FIZIOPATOLOGIA OCULUI Cuprins 1. 2. 3. 4. 5. Definiie Clasificare etiopatogenetic Mecanisme fiziopatologice generale n oc Mecanisme de compensare n oc Disfuncii organice i sistemice n oc.

DEFINIIE ocul este o insuficien cardio-circulatorie acut sever, n care perfuzia tisular este sczut sau inadecvat, rezultnd hipoxia tisular generalizat sau imposibilitatea celular de utilizare a oxigenului. Disfuncia celular rezultat este iniial reversibil, apoi, dac este prelungit, devine ireversibil. ocul progreseaz la disfuncie/ insuficien multiorganic (MODS Multiple Organ Dysfunction Syndrome)/ MSOF multiple system organ failure (MOF). ocul este calea evolutiv comun a unei multitudini de condiii patologice, care conduc la insuficien cardiocirculatorie, MODS i moarte. Tehnologia de investigaie clinic i cercetare actual, care a permis evaluarea perfuziei tisulare, demonstreaz c fiziopatologia ocului este relaionat cu disfuncia perfuziei tisulare disfuncie celular. Prezena hipotensiunii arteriale nu este obligatorie n definiia ocului, deoarece n primele faze evolutive, mecanismele compensatorii simpaticoadrenale menin tensiunea arterial. n momentul n care aceste mecanisme se epuizeaz, pierderea volemic sau vasodilataia sunt excesive iar apariia hipotensiunii arteriale este o regul. CLASIFICARE ETIOPATOGENETICA n funcie de etiologie i patogenez se definesc patru categorii majore de oc: hipovolemic, cardiogen, obstructiv extracardiac i distributiv. HIPOVOLEMIC - volumului sanguin circulant efectiv - rentoarcerii venoase - umplerii ventriculare - DC - RVP Tabel 1. Clasificarea ocului hemoragic traum hemoragie gastrointestinal hemoragie retroperitoneal nonhemoragic pierdere perspiraie extern vrstur diaree poliurie redistribuie tisular n spaiul III patologic venodilataie arsur traum anafilaxie pancreatit acut ocluzie intestinal sepsis anafilaxie intoxicaii 1

CARDIOGEN - DC (acut i masiv) - RVP

miopatic

mecanic aritmic

scderea presarcinii ventriculare - tulburri de presarcin sau (afecteaz umplerea postsarcin ventricular) - DC (acut i masiv) - RVP OBSTRUCTIV EXTRACARDIAC

creterea postsarcinii ventriculare (afecteaz contracia ventricular) DISTRIBUTIV (VASOGENIC) - tulburri de distribuie a fluxului sanguin la nivelul circulaiei periferice (DC = N sau , RVP = ) septic anafilactic neurogen endocrin toxic

infarct miocardic (de ventricul stng sau drept) > 40% din masa miocardului ventriculului stng contuzie miocardic miocardit cardiomiopatie depresie miocardic septic farmacologic (antraciclin, blocante ale canalelor de calciu, etc.) valvulopatii (stenoze i insuficiene) defect de sept ventricular bradicardie sinusal, blocuri AV tahicardie (supraventricular sau venticular) obstrucie compresiune extern de prin tumori ven cav colmatare prin tumori creterea pneumotorace sub presiunii tensiune intratoracice ventilaie mecanic scderea pericardit complianei constrictiv cardiace tamponad cardiac ventricul trombembolism drept pulmonar masiv hipertensiune pulmonar acut ventricul disecie de aort stng virusuri, bacterii, fungi, rickettsii alergeni HST tip I disfuncie acut a SN vegetativ cu vasodilataie persistent prin leziuni severe cerebrale sau medulare criza addisonian tireotoxicoz intoxicaie cu CO, cianuri, nitroprusiat, etc

Atenie! n prima faz evolutiv, postagresiune, formele de oc sunt bine individualizate, dar ulterior, pe msur ce disfunciile progreseaz, mecanismele se intric, n fiziopatologia unei forme primare de oc intervenind elemente caracteristice altora! Spre exemplu, n evoluia ocului septic, mecanismului distributiv primar, i se sumeaz hipovolemia (prin pierdere de lichid n interstiiu) i disfuncia de pomp cardiac (prin eliberare de factori depresivi miocardici). n ocul hipovolemic, hipoperfuzia miocardic conduce la disfuncie cardiac.

MECANISME FIZIOPATOLOGICE GENERALE N OC Dat fiind variabilitatea etiologic, aa cum s-a artat n tabelul 1, i mecanismele patogenetice implicate n fiziopatologia ocului difer mult n funcie de subtipul de oc. Exist un set comun de mecanisme fiziopatologice, adaptativ-compensatorii sau alterative, activate indiferent de forma de oc. Aceste mecanisme fiziopatologice difer calitativ i cantitativ ntre formele de oc, de asemenea difer momentul temporar n care se declaneaz. Modificrile circulatorii n oc

Toate formele de oc au ca i punct final comun disfuncia celular indus de hipoxie, mediatori inflamatori i stres oxidativ, care, n final vor duce la insuficiene organice i deces. Mecanismele care determin disfuncia celular sunt: a. Ischemia celular este determinat de scderea presiunii de perfuzie (vezi ischemia celular curs 1) b. Fenomene inflamator/imune n cursul ocului se elibereaz mediatori inflamatori (triggeri: infeciile sau distruciile celulare) cum sunt TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6, INF-alfa, endotelina-1, Lt, TxA2, PG, C3a i C5a, NO. c. Stresul oxidativ amplificat prin fenomenul de reperfuzie. Aceste fenomene sunt corelate i se aplific reciproc.

Ischemie

ATP

xantin dehidrogenaz

hipoxantin

xantin oxidaz

O2
ROS/ peroxizi lipidici leziuni endoteliale acumulare de neutrofile leziune tisular

Reperfuzie

Fig... Fenomenele de ischemie/reperfuzie din oc Modificri ale microcirculaiei n oc Teritoriul microcirculator este inta tuturor dezechilibrelor hemodinamice, inflamatorii i hemostatice din oc; aceste modificri se repercut direct asupra celulelor, ca rezultat al alterrii perfuziei. Leziunile extinse microcirculatorii i consecinele celulare/ metabolice rezultate conduc la ireversibilitatea ocului. Alterarea perfuziei tisulare poate apare prin: a. Modificri de calibru i permeabilitate ale microcirculaiei In ocurile distributive, sectorul microcirculator este alterat primar. n celelalte tipuri de oc, modificrile sunt secundare. n ocul hipovolemic, activarea simpaticului, induce vasoconstricia arteriolelor cu diametru mediu. Se produce vasodilataia concomitent a arteriolelor mici prin mecanismul autoreglator metabolic. In aceste condiii, fluxul sanguin capilar scade i devine heterogen spaial i n timp, fenomen care se amplific pe msur ce ocul progreseaz spre stadiul ireversibil. Heterogenitatea marcat a fluxului sanguin capilar, chiar n acelai organ, afecteaz extracia tisular de oxigen. Reducerea fluxului sanguin capilar, asociat cu modificarea expresiei moleculelor de adeziune celular pe suprafaa endoteliului i activarea neutrofilelor n cadrul rspunsului sistemic inflamator, conduc la aderarea neutrofilelor la endoteliu, limitnd trecerea eritrocitelor. n dinamic, edemul celulelor endoteliale limiteaz i mai mult fluxul de eritrocite i leucocite. Activarea trombocitelor i a coagulrii conduce la formarea de microtrombi, blocnd fluxul sanguin capilar i agravarea ischemiei tisulare. Lezarea barierei endoteliale conduce la pierderea de proteine n interstiiu. Un rol central n patogeneza leziunii endoteliale revine aciunii radicalilor liberi de oxigen, oxidului nitric i peroxinitritului. Ali mediatori sunt: histamina, bradikinina, PAF, leucotriene, TNF-alfa. Creterea cantitii de proteine extravazate amplific edemul interstiial i agraveaz hipovolemia. Deschiderea unturilor arteriovenoase Un alt factor care conduce la alterarea perfuziei tisulare este deschiderea unturilor arteriovenoase, reducnd suplimentar fluxul sanguin prin reeaua capilar. 4

Modificri reelei microcirculatorii pot fi studiate prin tehnici de spectroscopie de polarizare ortogonal la nivelul mucoasei sublinguale.

Fig.... Aspectul microcirculaiei n mucoasa sublingual la omul normal (stnga) i n ocul septic (dreapta). Se remarc reducerea semnificativ a capilarelor i diametrul foarte mic al celor restante, cu creterea distanei capilare celule n ocurile hipovolemic i cardiogen, ischemia tisular, prin scderea aportului de oxigen (hipoxie) i substrat nutritiv pentru celule, constituie prima etap n generarea insuficienelor de organe. In ocul septic, injuriei ischemice i se sumeaz de la nceput agresiunea exercitat prin mediatorii inflamatori, aciune mai tardiv i de intensitate mai mic n alte forme de oc. Radicalii liberi de oxigen, NO i TNF-alfa exercit aciuni celulare directe. Reluarea fluxului sanguin n zonele ischemice (spontan sau postresuscitare hemodinamic), exercit injuria de reperfuzie, dependent de exercitarea stresului oxidativ asupra esuturilor lezate anterior prin ischemie.
MECANISME DE COMPENSARE N OC

Sunt iniiate pentru meninerea adecvat a perfuziei tisulare prin: 1. Meninerea perfuziei tisulare (inclusiv a presiunii venoase) care depinde de volumul i presiunea intravascular 2. Maximizarea performanei cardiace 3. Redistribuirea VSCE (volumului sanguin circulant efectiv) pentru perfuzia adecvat a organelor vitale 4. Optimizarea extraciei oxigenului din Hb. Att timp ct mecanismele de compensare nu sunt depite semnele clinice ale ocului snt absente sau minime.
MENINEREA PERFUZIEI TISULARE Volum

Redistribuia fluidelor spre spaiul intravascular prin: - din interstiiu (efect Starling) prin scderea presiunii hidrostatice intracapilare - din spaiul intracelular (efect osmotic) creterea presiunii coloidosmotice intravasculare prin creterea moleculelor de glucoz rezultate din glicogenoliz. 5

Scderea pierderilor lichidiene pe cale renal prin: - scderea fluxului plasmatic renal i a FG (prin redistribuirea VSCE) - creterea secreiei de aldosteron (vasoconstricie) - creterea secreiei de ADH Presiune Scderea volumului patului venos prin: - simpaticotonie - creterea aldosteronului - creterea ADH-ului (efect vasoconstrictor moderat) MAXIMIZAREA PERFORMANEI CARDIACE prin:

Creterea forei de contracie - prin stimulare simpatic Creterea debitului cardiac prin creterea rentoarcerii venoase

REDISTRIBUIREA VSCE prin:

Reglarea extrinsec a tonusului arterial sistemic (prin vasoconstricie) Reglarea intrinsec prin predominana fenomenelor de autoreglare ale circulaiei cerebrale i cardiace

OPTIMIZAREA EXTRACIEI OXIGENULUI DIN Hb (scderea afinitii Hb pentru oxigen) prin:

Creterea 2,3 DPG Acidoza tisular (rezultat n urma ischemiei celulare) Scderea pO2 tisular

Progresiunea dezechilibrelor fiziopatologice, conduce la evoluia clinic stadial a ocului: stadiul reversibil (compensat i progresiv/ decompensat) i refractar/ ireversibil. Momentele de virare ntre aceste etape sunt dificil/ imposibil de stabilit clinic. Cauzele ireversibilitii modificrilor fiziopatologice induse de oc pot fi: 1- ischemia cerebral sever care duce la inhibiia centrilor vasomotori i cardiorespiratori din formaiunea reticulat bulbo-pontin. Rezult scderea dramatic a TA i activitilor cardiace i respiratorii. 2- scderea sever a TA care determin ischemie cardiac sever ; acesata din urm poteneaz scderea TA. Se instaleaz astfel un cerc vicios cu feed-back pozitiv. 3- relaxarea sfincterelor precapilare n timp ce venulele rmn n vasoconstricie. Se produce stagnarea sngelui n patul capilar. Consecutiv apare extravazarea lichidului n spaiul interstiial i obstrucia trombotic a capilarelor.
DISFUNCII ORGANICE I SISTEMICE N OC Cerebrale Circulaia cerebral este meninut prin fenomenul de autoreglare care depinde de tensiunea arterial medie. Perfuzia cerebral este adecvat dac TAM este 70 mmHg unde TAM = 1/3 (TAS-TAD) + TAD. Sub aceste valori ale TAM autoreglarea circulaiei cerebrale nu mai funcioneaz aprnd ischemia zonal a esutului cerebral (la periferia zonelor

perfuzate de marile artere cerebrale watershed infarct). Consecutiv ischemiei se produce creterea permeabilitii barierei hemato-encefalice edem cerebral alterarea strii de conien care variaz de la confuzie pn la pierderea strii de contien (n funcie de gradul deficitului de perfuzie).

Fig.. oc. Ischemii n zonele cele mai slab perfuzate n condiiile abolirii mecanismelor de autoreglare a circulaiei.
Cardiace Frecvena cardiac este crescut compensator (excepie ocul hemoragic n care apare bradicardie paradoxal prin stimulare vagal). Stimularea simpatic excesiv poate duce la tahicardii supraventriculare i la apariia de focare ectopice ventriculare. Cnd autoreglarea circulaiei cardiace (care are o component de reglare miogen vasomotric - dependent de presiunea de perfuzie i o component reglatoare metabolic dependent de adenozin care crete n condiii de hipoperfuzie i are efect vasodilatator) nu mai funcioneaz apar fenomene de ischemie miocardic care pot merge pn la necroz. Regiunea subendocardic este cea mai sensibil la ischemie pentru c este, fiziologic, regiunea cea mai slab perfuzat. Fenomenele ischemice se pot nsoi de tulburri de conducere. Ischemia esutului cardiac se instaleaz mai rapid la persoanele la care presiunea de perfuzie a fost anterior prin afeciuni cum sunt cardiopatia ischemic. Tulburrile de ritm, de conducere i ischemice duc, n final, la IC acut. Respiratorii Hipoxia cu acumularea excesiv a CO2 (hipercapnia) duce la stimularea centrilor respiratori din trunchiul cerebral care determin creterea compensatorie a frecvenei respiratorii. Tahipneea va duce la hipocapnie (prin eliminarea excesiv a CO2) rezultnd alcaloza respiratorie. Prin scderea presiunii de perfuzie pulmonare (datorit scderii DC) crete raportul V/Q (ventilaie/perfuzie). Plmnul este inta comun a leziunilor mediate de procesele inflamator-imune n toate tipurile de oc. Ischemia tisular (chiar la distan de plamn) duce la acumularea de neutrofile n capilarele pulmonare. Procesul inflamator mediat de neutrofilele activate determin eliberarea abundent de mediatori ai inflamaiei i radicali liberi care duc la creterea permeabilitii vasculare i acumularea de lichid n interstiiul pulmonar i alveole. Inflamaia determin distrugerea pneumocitelor de tip II avnd ca rezultat deficitul produciei de surfactat i colapsul alveolelor pulmonare (atelectazie). Aceste fenomene caracterizeaz instalarea ARDS (acute respiratory distress syndrome/sindromul de detres respiratorie acut). ARDS se asociaz cu prin hipoxemie refractar, scderea complianei pulmonare i edem pulmonar (non-cardiogen). Rata de deces a ocului complicat cu ARDS este foarte mare (60-90%).

Renale Oliguria (diureza < 400 ml/zi) este simptomul cardinal al ocului. Apare datorit redistribuirii VSCE pentru meninerea perfuziei organelor vitale (creier, cord). Circulaia renal este sacrificat aprnd reducerea FPR (fluxului plasmatic renal) cu reducerea consecutiv a RFG (ratei de filtrare glomerulare). Consecutiv apar: - necroza tubular acut - obtrucia tubilor prin elemente celulare agregate sau detritusuri celulare - leziuni ale epiteliului tubilor renali cu tulburri profunde ale fenomenelor de reabsorbie i secreie. Toate aceste fenomene vor duce, n final, la instalarea insuficienei renale acute cu creteri marcate ale ureei i creatininei serice. Gastrointestinale Manifestrile gatrointestinale sunt consecina hipoperfuziei, fenomenelor inflamatorii i constau n posibila apariie de: - ileus paralitic - gastrit eroziv, pancreatit - hemoragii ale mucoase colonului

simpaticotoniei,

Hepatice Hipoperfuzia hepatic duce la ischemia esutului hepatic care poate merge pn la necroz cu creteri uoare ale enzimelor de hepatocitoliz (transaminaze, LDH) la aproximativ 1-3 zile de la leziunile hepatice. Dac leziunile ischemice sunt extinse apare ficatul ,,de oc cu creteri masive ale enzimelor de hepatocitoliz. Consecina este apariia insuficienei hepatice cu scderea sintezei albuminelor i a factorilor de coagulare. Scderea albuminemiei determin scderea presiunii coloid-osmotice care va determina pierderea lichidului din spaiul intravascular n spaiul interstiial i scderea VSCE. Sinteza inadecvat a factorilor de coagulare va favoriza apariia tulburrilor hemostazei, inclusiv a CID.

Hematologice favorizarea apariiei CID prin tromboplatina eliberat de la nivelul organelor lezate i prin activarea activatorilor fibrinolizei ; CID CID-ul apare mai frecvent asociat cu ocul septic. hipoxia stimuleaz eliberarea de eritropoietin i eritropoieza. trombocitopenia prin diluie se asociaz cu ocul hipovolemic la care s-a fcut corectarea terapeutic a volumului intravascular.

Metabolice Metabolismul glucidic. In fazele iniiale ale ocului hiperactivarea simpatoadrenal duce la creterea eliberrii de ACTH, glucocorticoizi i glucagon i la scderea eliberrii de insulin. Se produce consecutiv hiperglicemie. La creterea glicemiei contribuie i accentuarea gluconeogenezei i a glicogenolizei. In fazele finale prin incapacitatea ficatului de a mai asigura gluconeogeneza i prin depleia rezervelor de glicogen se ajunge la hipoglicemie. Metabolismul lipidic. AGL scad prin hipoperfuzia esutului adipos. Se reduce i activitatea lipoprotein lipazei (LPL) rezultnd hipertrigliceridemie. Metabolismul proteic. Catecolaminele, glucocorticoizii i glucagonul cresc catabolismul proteinelor (proteoliz) accentund creterea ureei i creatininei serice.

Echilibrul acido-bazic Pe msur ce hipoxia tisular progreseaz, acumularea consecutiv de acid lacid determin apariia acidozei metabolice. Acidoza metabolic agraveaz tulburrile hidroelecrtolitice induse de diafuncia renal, contribuie la amplificarea tulburrilor de ritm i de conducere cardiace amplificnd reducerea debitului cardiac i agravnd hipoperfuzia tisular. Aprarea imun Aprarea imun nespecific este compromis n oc prin alterarea barierelor de aprare fiziologice ale mucoaselor (inclusiv gastric i intestinal). Pe de alt parte sistemele de aprare celulare i moleculare sunt depite de leziunile tisulare extinse, produse prin diferite mecanisme (postraumatic, hipoxic, injurie de reperfuzie, inflamaie etc). Reacia inflamatorie sistemic n oc Infeciile severe, hemoragia sever, hipoxia i hipoperfuzia tisular prelungit, leziunile tisulare severe i extinse (traum, arsur, chirurgie), induc inflamaia local, activarea leucocitar, descrcarea de citokine i mediatori inflamatori cu aciune sistemic. n ocul septic, mecanismul inflamator este iniiatorul instabilitii hemodinamice i a disfunciei sistemelor funcionale. n celelalte tipuri de oc, acest mecanism acioneaz mai tardiv. Intensitatea rspunsului inflamator sistemic este mult mai mare n ocul traumatic dect n cel hipovolemic, deoarece n traum, pierderea hemoragic este asociat de leziuni tisulare extinse care declaneaz inflamaia. Reacia inflamatorie sistemic (SIRS - Systemic Inflammatory Response Syndrome) este n prim etap un mecanism de aprare nespecific. Intensificarea excesiv este patologic, conducnd la instabilitate hemodinamic, modificri microvasculare, disfuncie mitocondrial i leziuni tisulare, modificri fiziopatologice care genereaz MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome). Organismul tinde s contracareze SIRS printr-un rspuns contrareglator antiinflamator CARS (Compensatory Antiinflamatory Response Syndrome). Evoluia procesului inflamator este dictat de raportul SIRS/ CARS, dependent de raportul mediatori proinflamatori/ mediatori antiinflamatori . Exist posibilitatea de evoluie alternant SIRS/ CARS, rezultnd MARS (Mixed Antagonistic Response Syndrome). Pentru un individ, evoluia profilului inflamator depinde de: virulena patogenului i dimensiunea populaiei patogene (n ocul septic), statusul nutriional, comorbiditile asociate, vrsta i factorii genetici (n alte forme de oc).

Fig. Relaia SIRS/ CARS i consecinele fiziopatologice

Sindromul disfunciei organice multiple Sindromul disfunciei organice multiple (MODS Multiple Organ Dysfunction Syndrome) se instaleaz cnd disfuncia organic atinge 2 sau mai multe organe sau sisteme.

Poate complica orice form de oc. Apare la > 10 % din pacienii cu politraumatisme severe i este prima cauz de deces a celor care supravieuiesc > 24 h traumatismului. Cnd MODS apare ca urmare a disfunciilor organice consecutive unei factor etiologic primar (ex: traumatism ) este vorba de MODS primar. Cnd MODS este asociat cu SIRS i apare la interval de cteva zile sau sptmni de la aciunea agentului etiologic primar este vorba de MODS secundar. ocul septic este cauza cea mai frecvent de MODS secundar. ocul se caracterizeaz prin fenomenul de condiionare/amplificare a mecanismelor fiziopatologice implicat,e crendu-se un ,,cerc vicios favorabil pentru instalarea MODS. Una din teoriile care stau la baza explicaiei apariiei MOD este teoria translocaiei bacterienem conform creia n toate formele de oc se produce pierderea barierei intestinale care favorizeaz translocaia bacterian, sepsisul i, n final, instalarea MODS. OC HIPOXIA INTESTINALA

LEZIUNI DE ISCHEMIE/REPERFUZIE LA NIVELUL INTESTINULUI

PIERDEREA BARIEREI INTESTINALE

TRANSLOCAIE BACTERIAN

RASPUNS INFLAMATOR LOCAL

MEDIATORI INFLAMATORI TRANFERAI IN CIRCULAIA MEZENTERICA SEPSIS

MODS

Fig..Teoria translocaiei bacteriene pentru apariia MODS n oc (dup Deitch EA). Mortalitatea prin MODS este de aproximativ 51% cnd sunt atinse 2 organe/sisteme i este de 100% cnd sunt atinse 5 organe/sisteme. In MODS mecanismele adaptative sunt depite i sunt necesare terapii energice pentru creterea anselor de supravieuire.

10

11