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TEMA 10 Antimicrobianos

1. 2. 3. 4. 5. 6. Antibiticos, quimioterpicos y antimicrobianos Clasificacin Mecanismos de accin Resistencias a los antimicrobianos Pruebas de sensibilidad Agentes fsicos y qumicos

1. Antibiticos, quimioterpicos y antimicrobianos

A mediados del siglo XX se descubri que determinadas sustancias sintetizadas por microorganismos inhiban el crecimiento de otros microorganismos. Alexander Fleming refiri por vez primera la inhibicin de la multiplicacin de los estafilococos por el moho Penicillium, as surgi el primer antibitico.

Definicin
Un antibitico es un compuesto qumico capaz de inhibir el crecimiento (accin bacteriosttica) incluso de destruir determinadas especies microbianas (accin bactericida) de forma especfica, a bajas concentraciones (elevada potencia biolgica) y sin toxicidad (o muy baja) para el ser humano. Los antibiticos son producidos por microorganismos vivos y los quimioterpicos se obtienen por sntesis qumica (tambin hay antibiticos de origen semisinttico). Su baja toxicidad los diferencia de los antispticos (que solo son aplicables en la superficie de piel y mucosas) y de los desinfectantes (medio ambiente). Segn su espectro de accin1 se clasifican en antiprotozoarios, antivricos, antifngicos y antibacterianos. Cuando se asocian dos antimicrobianos, la respuesta puede ser: - Sinrgica. El efecto combinado es mayor que la suma de las acciones de cada uno (B-lactmicos+aminoglicsidos) - Aditiva. El efecto combinado es igual a la suma de las acciones de cada uno. - Antagnica. El efecto combinado es inferior a la suma de las acciones de cada uno (bacteriostticos+bactericidas) La asociacin puede estar recomendada para prevenir la aparicin de la resistencias, en infecciones polimicrobianas, para disminuir la dosis de un antimicrobiano txico, infecciones en pacientes con dficits en defensas o por la necesidad de una teraputica de urgencia. Las desventajas es que pueden producir mayores efectos adversos (y mayor coste).

Diseo racional de un antimicrobiano


Seleccin de una molcula Determinacin de la estructura qumica Modificacin de la molcula para aumentar la potencia Evaluacin de la actividad in vitro Evaluacin de la actividad in vivo y la toxicidad Evaluacin en ensayos clnicos y desarrollo

2. Clasificacin
Se pueden clasificar atendiendo a varios criterios: - Efecto antimicrobiano: Bacteriostticos y bactericidas. - Espectro de accin: Amplio, intermedio, corto.
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Rango de actividad de una sustancia contra los microorganismos.

- Mecanismo de accin: Impiden la sntesis de la pared celular Alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmtica Inhiben la sntesis proteica Bloquean la sntesis de cidos nucleicos Interfieren en vas metablicas Inhiben las B-lactamasas - Estructura qumica: B-lactmicos, aminoglicsidos, glicopptidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, etc.

Principales antimicrobianos
B-lactmicos Para la sntesis de la pared celular, cuyo principal componente el pptidoglucano, es necesaria la accin de unas enzimas que catalizan la formacin de las cadenas de N-acetilglucosamina y N-acetilmurmico y los puentes entre ellas. Estas enzimas se denominan protenas de unin a la penicilina (PBP2) debido a que se pueden unir a los antibiticos B-lactmicos. Cuando las bacterias en proliferacin se exponen a estos antibiticos, el frmaco se une a unas PBP especficas de la pared celular bacteriana e inhibe la formacin de puentes entre las cadenas de pptidoglucano. Por eso estos antibiticos suelen tener accin bactericida. Los ms importantes son las penicilinas (El compuesto bsico es un cido orgnico con un anillo |3-lactmico unido a un anillo tiazlico) y cefalosporinas (derivadas del cido 7aminocefalospornico).

O COOH Figura 10-1. Estructura bsica de los B-lactmicos

Glicopptidos El ms utilizado es la vancomicina, un glucopptido complejo que interfiere en la sntesis de peptidoglucano de la pared celular de las bacterias grampositivas en fase de proliferacin. Aminoglicsidos Se componen de aminoazcares unidos mediante enlaces glucosdicos a un anillo aminociclitol. Para ejercer su accin atraviesan la membrana externa bacteriana (en las bacterias gramnegativas), la pared celular y la membrana citoplsmica hasta llegar al citoplasma, donde inhiben la sntesis de protenas mediante su unin irreversible a protenas ribosmicas. Son esencialmente bactericidas. Tetraciclinas

Son esenciales en la accin de los B-lactmicos pues, cuando las PBP no estn presentes, se produce una resistencia a estos frmacos. Los diferentes B-lactmicos se pueden unir a uno o varios de estos receptores, que pueden ser diferentes para cada uno de ellos.

Las tetraciclinas son antibiticos bacteriostticos de amplio espectro que inhiben la sntesis proteica de la bacteria al unirse de forma reversible al ribosoma. Macrlidos El antibitico eritromicina, es el prototipo de esta familia de antibiticos. Los macrlidos son antibiticos bacteriostticos con un amplio espectro de accin. Casi todas las bacterias gramnegativas presentan resistencia a los macrlidos. Ejercen su accin por medio de la unin reversible a la subunidad ribosmica 50S, lo cual inhibe la elongacin polipeptdica. Cloranfenicol El cloranfenicol es un antibitico de amplio espectro semejante al de las tetraciclinas, aunque no se emplea de modo frecuente debido a que no slo interfiere en la sntesis proteica de las bacterias, sino que interrumpe tambin la sntesis de protenas en la mdula sea. Oxazolidonas Son una familia de antibiticos de espectro reducido; linezolida representa el miembro utilizado actualmente. Este frmaco inhibe el comienzo de la sntesis proteica al interferir con la formacin de un complejo de inicio formado por el ARNt, el ARNm y el ribosoma. Quinolonas y fluoroquinolonas Las quinolonas constituyen una de las clases de antimicrobianos ms utilizada. Se trata de antibiticos sintticos que inhiben las enzimas del DNA (de bacterias Gram+ y Gram-) necesarias para la replicacin, la recombinacin y la reparacin del DNA. Las fluoroquinolonas se obtuvieron a travs de la modificacin del ncleo de quinolona. Estos antibiticos poseen una excelente actividad frente a bacterias Gram+. Sulfamidas y trimetoprim Las sulfonamidas son antimetabolitos anlogos al PABA e impiden la sntesis de cido flico que requieren algunos microorganismos. Son activas frente a un amplio espectro de microorganismos grampositivos y gramnegativas. El trimetoprim representa otro antimetabolito que interfiere en el metabolismo del cido flico (anlogo de este) al inhibir la dihidrofolato reductasa, lo cual impide la conversin de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Este proceso impide la replicacin del DNA.

3. Mecanismos de accin

En general, los antibiticos que actan inhibiendo la sntesis de la pared y alterando la permeabilidad de la membrana son bactericidas y los inhibidores de la sntesis proteica son bacteriostticos, a excepcin de los aminoglicsidos.

Inhibicin de la sntesis de la pared celular

Con mucho, el mecanismo ms frecuente de actividad antibitica es la interferencia con la sntesis de la pared celular bacteriana (necesaria por la gran presin osmtica interna de las bacterias). Casi todos los antibiticos dotados de este mecanismo de accin se clasifican como B-lactmicos e inhibidores de la Blactamasa debido a que comparten una estructura comn de anillo B-lactmico. Los otros tipos son los glicopptidos y los fosfonopptidos. Este tipo de frmacos pueden actuar sobre los precursores citoplasmticos de la pared celular (la fosfomicina acta impidiendo la sntesis de N-acetilmurmico), inhibiendo la fabricacin de nuevas unidades de la pared celular (glicopptidos) o impidiendo los enlaces entre estas subunidades (B-lactmicos).

Accin sobre la membrana citoplasmtica


La membrana citoplasmtica es vital para todas las clulas ya que acta como barrera selectiva, controlando la composicin del medio interno celular. Las sustancias que alteran esta estructura modifican la permeabilidad, permiten la salida de iones y macromolculas y causan un efecto ltico. Los ms caractersticos son las polimixinas y polienos. Las polimixinas actan como detergentes catinicos (son polipptidos anfipticos), desorganizando la membrana. Las bacterias ms sensibles son las que tienen en su membrana un mayor contenido de fosfolpidos, como las gramnegativas. Los polienos son activos frente a hongos.

Inhibicin de la sntesis proteica


Los principales son los aminoglicsidos, tetraciclinas, macrlidos, rifampicina3 y cloramfenicol. Impiden el normal funcionamiento de la traduccin a travs de diferentes mecanismos (unindose a los ribosomas, bloquean el complejo de iniciacin., distorsionando la unin entre los codones y el ARN-t, etc).

Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos


El grupo ms representativo son las fluoroquinolonas y quinolonas (actan sobre enzimas del DNA) y la rifampicina (sobre la RNA polimerasa).

Interferencia en rutas metablicas


Los grupos representativos son las sulfamidas y el trimetoprim. No interfieren directamente la sntesis de . nucleicos pero s impiden la fabricacin de precursores necesarios (como las bases nitrogenadas).

Inhibicin de B-lactamasas

La rifampicina inhibe la sntesis de ARN, por lo que puede considerarse tambin un antibitico inhibidor de la sntesis de cidos nucleicos, adems de la sntesis proteica. Es bactericida.

Estos frmacos se utilizan para reducir las resistencias a B-lactmicos (inactivados por las enzimas B-lactamasas bacterianas), carecen de actividad antimicrobiana intrnseca.

4. Resistencias a los antibiticos


Clnicamente se considera que una cepa bacteriana es resistente a un antibitico o quimioterpico cuando necesita para inhibirse concentraciones de frmacos superiores a las alcanzables en el sitio de infeccin. Es un problema muy grave al que se enfrenta la microbiologa clnica por su frecuencia y repercusin. Desde el punto de vista bacteriolgico se refiere a la presencia de genes de resistencia y, desde una concepcin poblacional a la existencia de un nmero significativo de microorganismos resistentes.

Tipos de resistencia
Natural Es la que aparece en las bacterias de forma preestablecida y est causada por una ausencia de diana molecular. Adquirida Esta a su vez puede ser de dos tipos: - Cromosmica. Adquirida por mutacin, es poco frecuente y espontnea, se transmite por herencia y persiste en el tiempo. Puede aparecer en un solo eslabn (una mutacin) o en varios (mutaciones sucesivas). La resistencia es a un solo antibitico. No suele ser un problema clnico, salvo la seleccin de mutantes resistentes. - Extracromosmica. Est mediada por plsmidos R, transposones e integrones. Es una resistencia mltiple, a varios antibiticos. Es transferible por conjugacin o por transduccin. Aparece sin que el individuo haya estado en contacto con el antibitico y no necesita fenmeno de seleccin para manifestarse. Ambiental Debida a factores fsico-qumicos externos que impidan la accin del antibitico.

Mecanismos de resistencia
El mensaje gentico que codifica la resistencia determina a nivel bioqumico, molecular o estructural varios mecanismos responsables de que se manifieste. Los ms importantes son: - Impermeabilidad de la pared para impedir que penetre al interior de la clula. Puede deberse a desaparicin de porinas. - Modificacin de la diana molecular que determina la accin antimicrobiana (Modificacin de la estructura ribosomal, cambios en las PBPs, alteraciones en la RNA-polimerasa) - Produccin de enzimas que inactivan el antibitico. Puede ser por hidrlisis o por detoxicacin. - Efusin del antibitico fuera del interior celular. La resistencia a los B-lactmicos tiene una gran importancia clnica, esta se lleva a cabo a travs de tres mecanismos sinrgicos: impermeabilidad, modificacin de las PBPs e inactivacin enzimtica.

Principios bsicos en la utilizacin de antimicrobianos


- Indicacin de su empleo (tanto para teraputica como para profilaxis). - Eleccin adecuada del antimicrobiano. - Utilizacin de dosis por la va idnea durante tiempo suficiente para evitar resistencias. - Todo tratamiento no eficaz clnicamente en un plazo prudencial debe ser reconsiderado.

Para una buena eleccin del antimicrobiano ideal, es imprescindible conocer el tringulo de Davis, que explica las interrelaciones entre husped, microorganismo y antimicrobiano: 1. El microorganismo produce en el husped la enfermedad infecciosa 2. El husped responde frente al microorganismo (inmunidad) 3. El antimicrobiano acata al agente causal (sensibilidad) 4. El patgeno reacciona frente al antimicrobiano creando resistencias 5. El antimicrobiano puede alterar la fisiologa normal del husped, con su toxicidad y efectos secundarios. 6. El husped reacciona con el antibitico determinando su farmacocintica. Identificando el agente causal4, estableciendo su sensibilidad y teniendo en cuenta factores del husped (alergias, edad, anomalas genticas), estamos en disposicin de elegir el antimicrobiano adecuado. Despus se debe realizar una buena administracin (urgencia en la instauracin del tratamiento, dosificacin adecuada, establecimiento de intervalos correctos y va idnea).

5. Pruebas de sensibilidad

No siempre basta con el diagnstico clnico, hay muchas veces que es necesario recurrir al laboratorio.

Antibiograma
El primer objetivo del antibiograma es el de medir la sensibilidad de una cepa bacteriana que se sospecha es la responsable de una infeccin a uno o varios antibiticos (permite comparar los diferentes grados de sensibilidad). En efecto, la sensibilidad in vitro es uno de los requisitos previos para la eficacia in vivo de un tratamiento antibitico. El antibiograma sirve, en primer lugar, para orientar las decisiones teraputicas individuales. El segundo objetivo del antibiograma es el de seguir la evolucin de las resistencias bacterianas. Gracias a este seguimiento epidemiolgico es como puede adaptarse la antibioterapia emprica, revisarse regularmente los espectros clnicos de los antibiticos y adoptarse ciertas decisiones sanitarias, como el establecimiento de programas de prevencin en los hospitales. Se debe realizar un antibiograma siempre que una toma bacteriolgica de finalidad diagnstica haya permitido el aislamiento de una bacteria considerada responsable de la infeccin. Establecer esta responsabilidad exige una colaboracin entre el bacterilogo y el clnico.

Sensibilidad bacteriana a los antibiticos


La determinacin de la Concentracin Mnima Inhibidora (CMI) es la base de la medida de la sensibilidad de una bacteria a un determinado antibitico. La CMI se define como la menor concentracin de una gama de diluciones de antibitico que provoca una inhibicin de cualquier crecimiento bacteriano visible. Es el valor fundamental de referencia que permite establecer una escala de actividad del antibitico frente a diferentes especies bacterianas (sensible, resistente e intermedia5). La CMB es anloga, pero determina el nivel bactericida del antibitico. Ambas se determinan por el mtodo de dilucin en caldo.

6. Agentes fsicos y qumicos


La esterilizacin es una tcnica que consiste en la destruccin completa de todos los microorganismos. Los desinfectantes en la prctica son txicos e irritativos, por lo que para la piel y las mucosas se utilizan los antispticos, con el fin de impedir la existencia y proliferacin de microorganismos en estas zonas. Para estas tcnicas se utilizan diferentes mtodos fsicos y qumicos. Los efectos de los agentes qumicos y fsicos, bacteriostticos o bactericidas, dependen de la intensidad con la que se aplique el agente. Hay tres principales mecanismos por los que actan: - Accin sobre la membrana plasmtica o pared celular. Alteran el complejo parietal de la bacteria o inhiben su sntesis, otras se combinan con los lpidos de membrana y la desorganizan. - Accin sobre protenas y enzimas. Coagulacin y desnaturalizacin de las protenas, efecto txico sobre enzimas por oxidacin de sus radicales libres o formacin de compuestos con los radicales libres. - Alteracin del ncleo. Se combinan con las nucleoprotenas o interfieren en la replicacin del DNA.

Agentes fsicos
- Temperatura
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El xito teraputico es impredecible desde el laboratorio para las cepas con resistencia intermedia

Los sistemas enzimticos bacterianos tienen una temperatura ideal de funcionamiento. La accin del calor para la destruccin de bacterias depende de la sensibilidad de estas y de la temperatura. En general, las bacterias son difcilmente destruidas por el fro, solo impiden en cierta medida la multiplicacin bacteriana. - Humedad y desecacin Las bacterias necesitan un cierto grado de humedad. Si este medio es extremadamente hipotnico, por lo general la bacteria no estalla gracias a la pared bacteriana. Si es hipertnico y el agua sale de la bacteria al ambiente, entonces la supervivencia de esta estar bastante dificultada (salvo las osmfilas). - Radiaciones Con rayos infrarrojos, ionizantes, ultravioleta, etc. - Agentes mecnicos Como las ondas snicas, cepillado o filtracin.

Agentes qumicos
- Compuestos inorgnicos Suelen tener efectos sobre las bacterias por la disolucin de sus iones o efecto oxidante. Se pueden clasificar en cidos y lcalis, cuyo efecto est en relacin directa con su grado de disociacin (las bacterias suelen crecer en pH entre 4 y 9), sales minerales y oxidantes, como los halgenos (cloro y yodo), el agua oxigenada y el permanganato potsico. - Compuestos orgnicos Como los alcoholes (el alcohol etlico tiene poder deshidratante y efecto desnaturalizante sobre las protenas bacterianas), fenoles (desinfectantes), aldehdos (formol) y colorantes (bactericidas o bacteriostticos) y detergentes.