Cap.

08 DISEO DE FARMACOS: QSAR

G. L. Patrick An Introduction to Medicinal Chemistry 4th Ed. . Oxford U. Press. Oxford (2009) Cap. 18 1

QSAR: RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD ESTRUCTURA1. 2. 3. 4. INTRODUCCIN HIDROFOBICIDAD DE LA MOLCULA HIDROFOBICIDAD DE LOS SUSTITUYENTES EFECTOS ELECTRONICOS 4.1. CONSTANTE DE HAMMETT 4.2. FACTORES ELECTRONICOS R & F 4.3. EFECTOS ELECTRNICOS EN SUSTITUYENTES ALIFTICOS 5. FACTORES ESTERICOS 6. ECUACIN DE HANSCH 7. PLOT DE CRAIG 8. ESQUEMA DE TOPLISS 9. BIOISSTEROS 10. APROXIMACIN DE FREE-WILSON 11. EJEMPLO 12. QSAR 3D 13. QSAR 3D. EJEMPLO
2

QSAR: RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD ESTRUCTURA-

Introduccin

OBJETIVO: Relacionar la actividad biolgica de una serie de productos con sus parmetros fsico-qumicos de manera cuantitativa, para producir un modelo matemtico REQUERIMIENTOS: Medidas cuantitativas para las propiedades biolgicas y fisico-qumicas.

PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS: Medidas cuantitativas para las propiedades biolgicas y fisico-qumicas. Hidrofobicidad de la molcula Hidrofobicidad de los sustituyentes Propiedades electrnicas de los sustituyentes Propiedades estricas de los sustituyentes
3

2. HIDROFOBICIDAD DE LA MOLCULA MOL

[Frmaco en n-octanol] octanol]

Coeficiente de reparto P =

[Frmaco en agua] agua]

P alto

Hidrofobicidad alta

P se utiliza en forma logartmica Log P logar

2. HIDROFOBICIDAD DE LA MOLCULA
La actividad de los frmacos suele estar relacionada con P ej. Absorcin de barbitricos por va gastrointestinal ej. Absorci barbit (modelo lineal para un rango limitado de log P)
Log K

O R' R''

R N N O

O H

2.006 1.214

. .. . .. .. .
3.00

Log K= 0.264 LogP + 1.214

(n= 32, r = 0.927, s= 0.137)
Log P

Absorcin aumenta cuando log P aumenta Absorci La absorcin es mayor para frmacos hidrofbicos absorci hidrof
5

2. HIDROFOBICIDAD DE LA MOLCULA MOL

Ej. Actividad de teres como anestsicos generales Ej. anest (curva parablica rango mas amplio de valores de log P) parab 1 2 0.22(logP logP+ Log C = - 0.22(logP) + 1.04 logP 2.16
Log (1/C)

[-022(logP)2 + 1.04 log P + 2.16]= 0 2 1 Log P0 = 2.36

Log Po Log P

0.22(logP logP+ Log C = - 0.22(logP) + 1.04 logP 2.16

Valor ptimo de log P para actividad anestsica = log Po anest

6

2. HIDROFOBICIDAD DE LA MOLCULA MOL

Los modelos QSAR, aplicables a productos de la misma clase estructural (ej. teres) ej. teres) Sin embargo, log Po es similar para anestsicos de clases estructurales anest diferentes (aprox. 2.3) aprox. Las estructuras con log P aprox. 2.3 penetran en el SNC fcilmente aprox. (ej. Los barbituratos mas potentes tienen un log P de aprox. 2.0) ej. aprox. Es posible alterar los valores de log P de los frmacos para alejarlos de 2.0, y evitar los efectos secundarios sobre SNC

3. HIDROFOBICIDAD DE LOS SUSTITUYENTES

Constante de hidrofobicidad ()

Es una medida de la hidrofobicidad de un sustituyente con relacin al relaci hidrgeno hidr Hay valores tabulados para sustituyentes alifticos y aromticos alif arom Se miden experimentalmente por comparacin con el log P de la comparaci estructura base

Ejemplo : x = Log PPh-X Log P Ph-H

Cl

NH2

Benceno (LogP = 2.13)

Clorobenceno (LogP = 2.84)

Benzamida (LogP = 0.64)

Cl = 0.71

CONH 2 = -1.49

Valores positivos implican sustituyentes mas hidrofbicos que H hidrof Valores negativos implican sustituyentes menos hidrofbicos que H hidrof
8

3. HIDROFOBICIDAD DE LOS SUSTITUYENTES

Constante de hidrofobicidad ()

El valor de es vlido solo para las estructuras bsicas Es posible calcular log P utilizando los valores

Ejemplo :

Cl

Log P(calculado) = log P(benzene) + Cl + CONH (calculado) (benzene) 2

O NH2
metaClorobenzamida Una ecuacin QSAR puede incluir P y como variables independientes. ecuaci independientes. P o log P- (PARAMETRO MOLECULAR) mide la importancia de la hidrofobicidad global de la molcula (relevante para la absorcin, unin a receptores, etc) mol absorci uni receptores, (PARAMETRO FRAGMENTARIO) identifica regiones especificas de la molcula mol 9 que pueden interaccionar con regiones hidrofbicas en el receptor hidrof

= 2.13 + 0.71 - 1.49 = 1.35 Log P (experimental) = 1.51

3. HIDROFOBICIDAD DE LOS SUSTITUYENTES

Constante de hidrofobicidad ()

El producto 1 produca visin brillante en los pacientes, produc visi brillante pacientes, lo que indica que penetra en el SNC tiene un valor de log P adecuadoadecuado-

CH3 O N R N N H

Log P (1) R = OCH3 O (2) R = S CH3 Sulmazole

Cardiotnico (Thomae, 1976)

2,59 1,17

La sustitucin del grupo metoxi por un grupo similar desde el sustituci punto de vista estrico y elctrnico, pero mucho mas est elctr nico, hidrfilo. El sulmazole no produce el efecto secundario citado hidr filo.

10

4. EFECTOS ELECTRNICOS ELECTR

Constante de Hammett ()

La constante es una medida del efecto electroatractor o electrodonador de los sustituyentes Puede medirse experimentalmente y tabularse (ej. para sustituyentes aromticos puede medirse por comparacin de las ej. arom comparaci constantes de disociacion de acidos benzoicos sustituidos con el cido benzoico) benzoico)

O OH X X

O O

O O X

X=H

KH = Constante de disociacin =

[PhCOO-] [PhCOOH]
11

4. EFECTOS ELECTRNICOS ELECTR

Constante de Hammett () X= grupo electroatractor (ej. NO2) ej.

O OH O N O
+

O O O N O
+

O + O N O
+

La carga se estabiliza por el sustituyente El equilibrio se desplaza a la derecha KX > KH

Valor positivo

= log

KX = logK - logKH X KH
12

4. EFECTOS ELECTRNICOS ELECTR

Constante de Hammett () X= grupo electrodonador (ej. OCH3) ej.

O OH H 3C O O CH3

O _ O H3C O +

O O

La carga se desestabiliza por el sustituyente El equilibrio se desplaza hacia la izquierda, KX < KH izquierda,

Valor negativo

= log

KX = logK - logK X H KH
13

4. EFECTOS ELECTRNICOS ELECTR

Constante de Hammett ()

R X

X X

Valor depende de los efectos inductivo y resonante Valor depende de la posicin del sustituyente meta or para posici Los valores orto no son vlidos debido a factores estricos est

14

4. EFECTOS ELECTRNICOS ELECTR

Constante de Hammett () EJEMPLOS:

meta-Sustitucion meta-

m (NO2) = 0.71
O + N O

p (NO2) = 0.78

Ef. electroatractor Ef. (slo inductivo) inductivo)

FAR

para-Sustitucion paraO + N O + + FAR FAR FAR FAR O + N O O + N O O + N O +

Ef. Electroatractor Ef. (ef. inductivo + ef. resonante) resonante)

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4. EFECTOS ELECTRNICOS ELECTR

Constante de Hammett () EJEMPLOS: m (OH) = 0.12 p (OH) = 0.37

meta-Sustitucion meta-

OH
Ef. electroatractor Ef. (solo ef. inductivo) ef. inductivo)

FAR
para-Sustitucion paraOH _ _ FAR FAR FAR FAR OH
+

OH

OH _

Ef. Electrodonador Ef. (ef. resonante mas ef. importante que el ef. inductivo) ef. inductivo)

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4. EFECTOS ELECTRNICOS ELECTR

Constante de Hammett () Modelo QSAR paramtrico: param trico:

CH3
Dietilfenilfosfatos (act. como insecticidas) insecticidas)

O P O O

CH3

log (1/C) = 2.282 - 0.348

(r2 = 0,952, s = 0,286)

Conclusion : sustituyentes electroatractores aumentan la actividad

17

4. EFECTOS ELECTRNICOS ELECTR

4.2 Parmetros electrnicos (R &F, Swain y Lupton)

PARAMETROS MOLECULARES pKa PARAMETROS FRAGMENTARIOS (Hammett, 1937) Componentes I y R del efecto electrnico separados, independientes de la posicin. (Swain & Lupton 1968) Componentes I y R para cada posicin. (Norrington, 1975) Fn = f(F) y Rn = r(R) fpara = rpara = 1,000 fmeta = 0,980; rmeta = 0,347 forto = 1,248; rorto = 0,863

F, R
Fn, Rn

18

4. EFECTOS ELECTRNICOS ELECTR

4.3 Parmetro electrnico de sustituyentes de entorno aliftico (I )

O X O CH3

Definido por I Efecto puramente inductivo Obtenido sobre cintica de hidrlisis de esteres derivados del cido cin hidr actico. actico. Velocidad de hidrlisis medida en condiciones cidas y basicas. hidr basicas.
HOX O O OH CH3 X H3C O X OH O O O OH H3C

X= electron donating

Rate

X= electron withdrawing Rate Catlisis bsica: Cat sica: Catlisis cida: Cat cida:

I = -v I = +v

Cintica afectada por factores estricos + electronicos Cin est Produce I despus de corregir el efecto estrico despu est Cintica afectada slo por efectos estericos (ver Es) Cin
19

5. EFECTOS ESTRICOS EST

Parmetro estrico de Taft (Es)

Medido por comparacin de las cinticas de hidrlisis de esteres derivados de comparaci cin hidr cido actico frente a acetato de metilo bajo catlisis cida. ac cat cida.
O X O CH3 X OH
+

HO OH CH3 X O CH3 X

O OH

C sp2 120

C sp3 109

Es = log kx - log ko
kx velocidad de hidrolisis del ester sustituido ko velocidad de hidrlisis del acetato de metilo hidr

Limitado a los sustituyentes que interaccionan estericamente con el estado de transicin tetradrico de la reaccin. transici tetra reacci
20

5. EFECTOS ESTRICOS EST

Refractividad molar (MR)

(n 2 - 1) MR = (n 2 - 2)

mol. wt. density

Factor corrector Define el para polarizacin volmen polarizaci vol (n=indice de (n=indice refraccin) refracci

21

5. EFECTOS ESTRICOS EST

Parmetros STERIMOL (Verloop, 1987)

O CH3
CONFORMACION MAS ESTABLE

B1 LA GENERACION STERIMOL 1977 TIENE L, B1, B2, B3 Y B4 B5

1,60

3,13

L 4,06 22

6. MODELO DE HANSCH PARAMTRICO PARAM

Un modelo QSAR que relaciona varias propiedades fisicofisicoqumicas con la qu actividad biolgica de una serie de productos. biol productos. Normalmente incluye parmetros hidrofbicos, electronicos y par hidrof bicos, estericos Habitualmente se empieza con ecuaciones simples y se refina a medida que se sintetizan nuevos derivados. derivados. Con frecuencia los trminos referidos a parmetros hidrofbicos par hidrof son parablicos parab (1/C) = -k1(log P)2+k2 log P+k3+k4Es+k5 Log

23

6. MODELO DE HANSCH PARAMTRICO PARAM

Ejemplo: Actividad bloqueante adrenrgica de -halo--ariletilaminas Ejemplo: adren halo-

R N

R'

Y
Log (1/C) = 1,22 - 1,59 + 7,89 (n= 22, r2= 0.841, s= 0.238) Conclusiones: Conclusiones: La actividad aumenta si es positivo (ej. sust. hidrofbicos) ej. sust. hidrof bicos) La actividad aumenta si es negativo (ej. sust. electrodonadores ej. sust.
24

6. MODELO DE HANSCH PARAMTRICO PARAM

Ejemplo: Actividad antimalrica de fenantreno aminocarbinoles Ejemplo: antimal

X OH R' N

R''

Log (1/C) = -0,015 (log P)2 + 0,14 log P + 0,27 X + 0,40Y + 0,65X + 0,88Y + 2,34
(n= 102, r= 0.913, s= 0.258) Conclusiones: Conclusiones: La actividad aumenta levemente con el aumento de log P (hidrofobicidad) (el hidrofobicidad) coeficiente es solo 0.14) La ecuacin parablica implica que debe haber un valor ptimo de log Po ecuaci parab La actividad aumenta para sustituyentes hidrfbicos (esp. anillo Y) hidr La actividad aumenta para sustituyentes electroatractores (esp. anillo Y) 25

6. MODELO DE HANSCH

Eleccin de los sustituyentes adecuados Elecci

Los sustituyentes deben ser escogidos de manera que satisfagan los criterios siguientes: siguientes:

Un rango de valores para cada propiedad fisico-qumica estudiada. fisico-qu estudiada. Los valores deben ser no correlacionados para propiedades diferentes (ej. ej. Deben ser ortogonales) ortogonales) Al menos se requieren 5 estructuras para cada parmetro estudiado par n-Bu n2.13 1.96 Valores correlacionados. correlacionados. Hay alguna diferencia debida a o a MR?

Sustituyentes H Me Et n-Pr n0.00 0.56 1.02 1.50 MR 0.10 0.56 1.03 1.55

Sustituyente H Me OMe 0.00 0.56 -0.02 MR 0.10 0.56 0.79

NHCONH2 -1.30 1.37

I CN 1.12 -0.57 1.39 0.63

No correlacion entre valores Valido para analizar efectos de o MR.

26

7. PLOT DE CRAIG
El plot de Craig muestra la distribucion de los efectos de 2 propiedades fisico-quimicas fisicodiferentes para varios sustituyentes + -

SO 2NH2

-2.0

. . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . .
+
1.0 .75

+ +

CF3SO 2

NO2

CH3SO2

CN

.50

SF5

CH3CO

CF3

CONH2

.25

OCF3

CO2H

Cl

Br

-1.6

-1.2

-.8

-.4

.4

.8

1.2

1.6

2.0

CH3CONH

-.25

Me

Et

OCH3

t-Butyl

OH

-.50

NH2

-.75

NMe 2

- -
-

-1.0

- +
27

7. PLOT DE CRAIG

Permite una identificacin fcil de sustituyentes adecuados para identificaci un anlisis QSAR an Que incluya las dos propiedades relevantes Escogiendo un sustituyente por cuadrante para asegurar la ortogonalidad Escogiendo sustituyentes con un rango de valores adecuado para cada propiedad

28

8. ARBOL DE TOPLISS

Ejemplo: Sustituyentes aromaticos Ejemplo:

Utilizado para decidir que sustituyentes utilizar, al optimizar productos uno a uno utilizar, (cuando la sntesis es compleja y lenta) lenta)
H 4-Cl

L
4-OMe

E
4-CH3

M
3,4-Cl2

M
4-But

M
3-CF3-4-Cl

3-Cl

3-Cl

4-CF3

3-CF3-4-NO2

L See Central Branch

4-NMe2 3-NMe2

E
3-CH3

M
2,4-Cl2 3-CF3 4-NO2 3,5-Cl2 3-NO2

2-Cl

E
4-NH2

M
3-Me-4-NMe2

4-NO2 4-F

29

8. Arbol de Topliss
Base racional
Reemplazar H por para-Cl (+ y +) para(+ +
Act. pequeo peque cambio Act.

+ y/o + favorable

favorable desfavorable

+ y/o + desfavorable

adicionar otro Cl para aumentar y

reemplazar por Me (+ and -) (+

reemplazar por OMe (- and -)

Los cambios adicionales posibles se sugieren sobre la base de variaciones sobre , y efectos estericos
30

8. Arbol de Topliss
Sustituyentes alifticos alif

CH3 i-Pr

L
H; CH2OCH3 ; CH2SO2CH3

E
Et

M
Cyclopentyl

M
END

M
Cyclohexyl CH2Ph CH2CH2Ph

CHCl2 ; CF3 ; CH2CF3 ; CH2SCH3 Ph ; CH2Ph

Cyclobutyl; cyclopropyl t-Bu

31

8. Arbol de Topliss
Ejemplo

O O S NH2 R

Orden de Sintesis 1 2 3 4 5

R H 4-Cl 3,4-Cl2 4-Br 4-NO2

Actividad biologica Alta Baja Igual Alta

Alta Potencia

32

8. Arbol de Topliss
Ejemplo, cidos antiinflamatorios Ejemplo,

Orden de sintesis 1

R H 4-Cl 4-OMe 3-Cl 3-CF3 3-Br 3-I 3,5-Cl2

Actividad biologica

Alta potencia

N N N N R

O OH

2 3 4 5 6 7 8

+ + + * * *

33

9. Bioissteros Biois

O Sustituyente CH3

NC

CN CH3

O S

CH3

OO S

OO S CH3

O N H CH3 CH3 N CH3

-0.55 0.40 -1.58 -1.63 -1.82 1.51 0.50 0.84 0.49 0.72 0.57 p 0.36 0.38 0.66 0.52 0.60 0.46 m 0.35 Es posible escoger sustituyentes con propiedades16.9 -qumicas fisico-qu fisico MR 11.2 21.5 13.7 13.5 19.2 similares Tambien es posible escoger bioisosteros basados en la propiedad mas importante. importante. (ej. COMe y SOMe son similares en p; SOMe y SO2Me son similares en ej. )

34

10. Modelos de Free-Wilson (de Novo)

Metodo

La actividad biolgica de la estructura base se mide y compara con la biol actividad de los analogos que tienen diferentes sustituyentes El metodo permite deducir una ecuacin que relaciona la actividad biolgica ecuaci biol con la presencia o ausencia de determinados sustituyentes

Actividad = k1X1 + k2X2 +.knXn + Z +.

Xn es una variable a la que toma valor 0 or 1 dependiendo de que el sustituyente (n) est presente est La contribucin de cada sustituyente (n) a la actividad viene determinada contribuci por el valor del coeficiente kn Z es una constante que representa la actividad de la estructura base del modelo
35

10. Modelos de Free-Wilson (de Novo)

Ventajas

Desventaja s

No necesita constantes fisico quimicas o tablas Util para estructuras con sustituyentes inhabituales Util para cuantificar efectos biolgicos de variaciones moleculares que biol no pueden cuantificarse o tabularse por el mtodo paramtrico param (Hansch) Hansch) Hay que preparar un gran numero de analogos A large number of analogues para representar a cada ssutituyente en cada posicin. posici Es dificil racionalizar porque sustituyentes determinados son buenos o malos para la actividad. actividad. Los efectos de los diferentes sustituyentes pueden no ser aditivos. aditivos. (ej. por interaccciones intramoleculares) ej. intramoleculares)

Ventajas

Es posible utilizar variables indicadoras como parte de un modelo paramtrico de Hansch vase el siguiente casoparam caso36

Anlisis QSAR de piranoenaminas (SK & F) An (antialergicos) antialergicos)

X O H3C O O O OH OH Y N H

37

11. Estudio de caso

H3C

X O OH OH N H O O O Y

Fase 1 Se sintetizaron 19 estructuras para estudiar los efectos de y sobre la actividad Fase 2 Se valoraron los productos y se obtuvo la ecuacion por regresin regresi mltiple. ltiple.

1 2 Log C = - 0.14 - 1.35( ) 0.72

y = valores sumatorios de y para todos los sustituyentes

Conclusiones: Conclusiones: La actividad disminuye cuando aumenta Sustituyentes hidrofbicos son perjudiciales para la actividad hidrof inusualinusual Cualquier valor de produce disminucin de la actividad disminuci
38

11. Estudio de caso

H3C

X O OH OH N H O O O Y

Anomalias no explicadas por el modelo a) 3-NHCOMe, 3-NHCOEt, 3-NHCOPr. 333La actividad debe disminuir con el aumento del grupo alquilo mas grande y mas hidrofbico- pero la actividad es similar para los tres sustituyentes. hidrof bicosustituyentes. b) OH, SH, NH2 y NHCOR en posicin 5: La actividad es mayor de lo posici esperado c) NHSO2R: La actividad es peor de lo esperado. esperado. d) 3,5-(CF3)2 and 3,5(NHMe)2: La actividad es mayor de lo esperado 3,5e) 4-Acyloxy: La actividad es 5 x mayor de lo esperado 439

11. Estudio de caso

Teorias
H3C

X O OH OH N H O O O Y

a) 3-NHCOMe, 3-NHCOEt, 3-NHCOPr. 333Posiblemente hay un factor esterico no identificado. El aumento de tamao identificado. tama de R puede ser bueno para la actividad pero est contrarrestado con el est efecto negativo producido por el aumento de hidrofobicidad. hidrofobicidad. b) OH, SH, NH2, and NHCOR at position 5 Posiblemente involucrados en enlaces de hidrgeno. hidr geno. c) NHSO2R Excepcin dentro de los enlaces de hidrgeno, probablemente debido a Excepci hidrgeno, efectos estericos o electrnicos no identificados. electr identificados. d) 3,5-(CF3)2 and 3,5-(NHMe)2 3,53,5Unicas estructuras disustituidas con un sustituyente en 5- electroatractor. 5- electroatractor. e) 4-Aciloxi 4Probablemente funciona como un profrmaco, facilitando el paso de profrmaco, membranas e hidrolizndose despus. hidroliz despu

40

11. Estudio de caso

Fase 3 Refinar el modelo QSAR para tomar en cuenta los nuevos resultados
H3C

X O OH OH N H O O O Y

Log (1/C)= -0.30 -1.35()2 + 2.0(F-5) + 0.39(345-HBD) 0.63(NHSO2) +0.78(M-V) + 0.72(4-OCOR) 0.75
Conclusiones (F-5) (basado solo (345-HBD) (345actividad Grupo electroatractor en posicin 5 aumenta la actividad posici en 2 ejemplos) ejemplos) Grupo donador de enlace H en posiciones 3, 4 o 5 mejora la Termino = 1 si hay un grupo HBD en una de estas posiciones Termino = 2 si hay grupos HBD en dos de estas posiciones Termino = 0 si no hay grupos HBD en estas posiciones Cada grupo HBD aumenta la actividad en 0.39 Trmino = 1 si el grupo NHSO2 est presente (disminuye est -0.63). Trmino = 0 si est ausente. est ausente. Volumen de cualquier sustituyente en meta. Los grandes meta. actividad. actividad. 41 Trmino = 1 si hay un grupo acyloxy presente (act. aumenta Trmino = 0 si no hay este grupo. grupo.

(NHSO2) actividad (M-V) aumentan 4-O-COR 0.72).

11. Estudio de caso

H3C

X O OH OH N H O O O Y

Fase 3 Refinar el modelo QSAR para tomar en cuenta los nuevos resultados

Log (1/C)= -0.30 -1.35()2 + 2.0(F-5) + 0.39(345HBD) 0.63(NHSO2) +0.78(M-V) + 0.72(4-OCOR) 0.75

Los trminos (345-HBD), (NHSO2), and 4-O-COR son ejemplos de variables (3454utilizadas en modelos de Free-Wilson e incluidas en un modelo de Hansch. FreeHansch.

42

11. Estudio de caso

H3C

X O OH OH N H O O O Y

Fase 4 Se sintetizaron 37 estructuras adicionales para ensayar parmetros estericos y par parmetros F-5, igual que los efectos de los grupos hidrfilos que participan en par hidr enlaces H Anomalias Dos grupos que forman enlaces H producen baja actividad si estan orto entre ellos Explicacin Explicaci Posiblemente grupos en posicin orto respectiva, pueden enlazarse entre ellos posici respectiva, mejor que con el receptor una interaccin molecular interacci

43

11. Estudio de caso

Fase 5 Refinar el modelo
H3C

X O OH OH N H O O O Y

Log (1/C) = -0.034()2 -0.33 -1.7()2 + 4.3(F-5) + 1.3(R-5) + 0.73(345-HBD) 0.86(HB-INTRA) - 0.69(NHSO2) + 0.72(4-OCOR) 0.59
a) El aumento de la hidrofilia de los sustituyentes ha permitido la identificacin de un valor ptimo de ( = -5). La ecuacin es ahora identificaci ecuaci parablica (-0.034 ()2) ) parab ( b) El valor optimo de es muy bajo e implica una zona de unin hidrfila. uni hidr fila. c) La contribucin de R-5 implica que los efectos de resonancia son contribuci importantes en la posicin 5 posici d) HB-INTRA es igual a 1 para grupos que forman enlaces H, en posicin HBposici relativa orto (act. baja -086). Es igual a 0 si los grupos que forman enlaces H no estn en poscin relativa orto est pos ci e) El parmetro estrico ya no es significativo y no est presente en el par est est modelo
44

11. Estudio de caso

Fase 6 Estrcutura ptima y y teoria de enlace

HX X

H N H N R N H

O O H O H O H O H O
HX X X X

45

11. Estudio de caso

NOTAS sobre la estructura ptima

Tiene los grupos inhabituales NHCOCH(OH)CH2OH en las posiciones 3 y 5 Es 1000 veces mas activo que el producto lider Los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 son altamente polares, polares, Son capaces de intervenir en enlaces de H,

Estn en posicin meta en el anillo y no orto Est posici respectivamente Tienen una contribucin favorable del parametro F-5 para el contribuci sustituyente en 5

La estructura tiene un valor ()2 despreciable

46

12. QSAR 3D

Las propiedades fisicas se miden sobre la molcula como un todo mol Las propiedades se calculan utilizando el software adecuado No se utilizan constantes o medidas experimentales Las propiedades se conocen como Campos Campos Campo estrico define el tamao y la forma de la molcula est tama mol Campo electrosttico - define regiones ricas/pobres en electrones electrost de la molcula mol Las propiedades hidrofbicas se modelan como relativamente poco importantes hidrof

Ventajas sobre QSAR

No depende de valores experimentales Excepto ACTIVIDAD BIOLGICABIOLGICAPuede aplicarse a molculas con sustituyentes inhabituales mol No restringido a molculas de la misma clase estructural mol Capacidad predictiva

47

12. QSAR 3D
Metodo

Analisis comparativo de campo molecular (Comparative molecular field analysis CoMFA) Tripos CoMFA) Construccin de cada molcula utilizando software de modelado Construcci mol molecular Identificacin de la conformacin activa de cada molecule Identificaci conformaci Identificacin del farmacforo Identificaci farmac
OH HO NHCH3

HO

Modelo 3D Conformation activa Farmacoforo

48

12. QSAR 3D
Metodo

Se coloca el farmacforo en una malla de puntos de red (grid points) farmac

. . . . .
Grid points

Cada punto de red define un punto en el espacio

49

12. QSAR 3D
Metodo

Colocacion de molecula para adaptarla al farmacforo farmac

. . . . .
Grid points

Cada punto de red define un punto en el espacio

50

12. QSAR 3D
Metodo

Un tomo probeta se va colocando sobre cada punto de red Atomo probeta = proton o carbocation hibridado sp3

. . .

. .

Probe atom

Se mide la interaccin estrica y electrnica del tomo probeta, interacci est electr probeta, en cada punto de red, con la molcula mol

51

12. QSAR 3D
Metodo

Cuanto mas cerca est el tomo probeta de la molcula, mas alta es la energa est molcula, energ estrica est Puede definirse la forma de la molcula por identificacin de los puntos grid de mol identificaci igual energa estrica (linea de contorno) energ est contorno) Interacciones electrostticas favorables con el tomo probeta (cargado electrost positivamente) positivamente) indican las regiones moleculares con carga negativa (o con alta densidad electrnica) electr nica) Interacciones electrostticas desfavorables con el tomo probeta (cargado positivamente) electrost positivamente) indican las regiones moleculares con carga positiva (o con baja densidad electrnica) electr nica) Es posible definir campos electrostticos por identificacin de los puntos grid electrost identificaci de igual energa (linea de contorno) energ contorno) Estos procedimientos pueden repetirse para cada molcula mol 52 A continuacin, se comparan los campos de cada molcula con su actividad continuaci mol biolgica biol

12. QSAR 3D
Metodo

. . . ..
activity Biological Se tabulan campos para cada producto en cada punto grid

Producto

1 2 3 4 5

Campos electrostaticos (E) Actividad Campos estricos biolgica (S) los puntos grid (001-998) en en los puntos grid (001-098) S001 S002 S003 S004 S005 etc E001 E002 E003 E004 E005 etc 5.1 6.8 5.3 6.4 6.1 Analisis de mnimos cuadrados parciales (PLS)

Ecuacin QSAR

Actividad = aS001 + bS002 +..mS998 + nE001 +.+yE998 + z

En vez de r2 se tiliza q2, valores<0,3 son significativos

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12. QSAR 3D
Metodo

Contornos favorables

Contornos desfavorables

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CONCEPTOS REVISADOS:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. QSAR. INTRODUCCION PARAMETROS FISICO-QUIMICOS MODELO DE HANSCH (PARAMETRICO) PLOT DE CRAIG ESQUEMA DE TOPLISS BIOISOSTEROS MODELO DE FREE-WILSON (DE NOVO) QSAR 3D

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2. HIDROFOBICIDAD DE LA MOLCULA MOL

Ej. Actividad de teres como anestsicos generales Ej. anest (curva parablica rango mas amplio de valores de log P) parab 1 2 0.22(logP logP+ Log C = - 0.22(logP) + 1.04 logP 2.16
Log (1/C)

[-022(logP)2 + 1.04 log P + 2.16]= 0 Log P0 = 2.36

Log Po Log P

Valor ptimo de log P para actividad anestsica = log Po anest

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