Anda di halaman 1dari 8

TUGAS KIMIA KLINIK

Disusun oleh: Rakhma Ramadhina Bajari 260110080137

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN 2011

1. Proses Terjadinya Aterogenesis Dan Peranan LDL Teroskidasi, VCAM (Vascular-Cell-Adhesion Molecule) Dan MCP-1 (Monosit Chemotactic Protein-1) Aterosklerosis, penyakit peradangan kronis pada dinding arteri, adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas dari CVD (Cardiovascular Disease) di banyak penduduk dunia. Penyakit ini melibatkan pembentukan plak di dinding arteri yang sempit bagian arteri, membatasi aliran darah dan meningkatkan risiko oklusi aliran darah dengan infark miokard. Sekarang ada konsensus bahwa Aterosklerosis merupakan keadaan stres oksidatif tinggi ditandai dengan lemak dan oksidasi protein dalam dinding pembuluh darah. Hipotesis modifikasi oksidatif LDL memprediksi (Low-density lipoproteins) oksidasi sebagai suatu peristiwa awal Aterosklerosis, dan LDL teroksidasi sebagai salah satu kontributor penting dari atherogenesis . Lipoprotein adalah air-larut lipid partikel berbentuk bola transportasi yang nonpolar. Pada manusia, LDL Kolesterol adalah transporter utama dan terdiri dari inti hidrofobik yang mengandung molekul kolesterol ester, Triacylglycerols, dan monolayer permukaan kutub lipid (terutama Fosfolipid) dan apoB

(apolipoprotein-B) . LDL sering disebut sebagai "Kolesterol buruk" karena perannya dalam mempromosikan Aterosklerosis. Oksidasi LDL di dinding arteri adalah salah satu mekanisme fisiologis yang relevan utama untuk patogenesis Aterosklerosis . LDL dalam plasma berasal dari vLDL (very-Low Density Lipoprotein) yang diproduksi oleh hati. vLDL dikonversi menjadi LDL oleh aksi LPL (Lipoprotein Lipase), sebuah enzim yang menghidrolisis trigliserida dalam vLDL, menghapus mereka dari partikel vLDL dan melepaskan asam lemak bebas. Penghapusan trigliserida dari vLDL oleh LPL daun proporsi yang lebih besar dari Kolesterol, meningkatkan kepadatan partikel dan berubah ke LDL. Salah satu langkah pertama dalam pengembangan Aterosklerosis adalah bagian LDL keluar dari lumen arteri ke dalam dinding arteri. Plasma LDL diangkut melintasi endotelium utuh dan menjadi terjebak dalam ECM (Extracellular Matrix) dari ruang subendothelial mana ia mengalami modifikasi oksidatif LDL untuk menghasilkan yang sangat teroksidasi dan agregat, disebut sebagai OxLDL (LDL teroksidasi). OxLDLs diyakini bentuk yang paling aterogenik LDL. Mediator

seluler dan berbagai biokimia: ROS (Reactive Oxygen Species), yang SMase enzim (Sphingomyelinase), sPLA2 (secretory Phospholipase-2), lipase lain, dan MPO (myeloperoxidase), telah diusulkan untuk memulai dan mengatur oksidasi LDL dan agregasi. Berbagai komponen dalam OxLDL termasuk hydroperoxides Lipid, Oxysterols,Lysophosphatidylcholine, dan Aldehida.

Bagan 1 Proses Aterogenesis

OxLDL adalah inducer kuat molekul inflamasi. Ini merangsang sinyal inflamasi oleh sel endotel, melepaskan protein chemotactic seperti MCP1 (monosit chemotactic Protein-1) dan faktor pertumbuhan seperti mCSF (Monocyte Colony Stimulating Factor), yang membantu dalam perekrutan Monosit ke dinding arteri . OxLDLs juga mempromosikan diferensiasi Makrofag Monosit menjadi pengambi LDL teroksidasi dalam proses yang mengubah mereka menjadi sel busa (foam cell), sel ciri dari Aterosklerosis. Selain itu, OxLDL juga memiliki efek lain, seperti menghambat produksi NO (Nitric Oxide), mediator penting dari vasodilatasi dan ekspresi molekul adhesi leukosit endotel. Partikel oxLDL diakui oleh Scavenger Reseptor Makrofag: SR-A (Scavenger Receptor-A), CD36 (CD36 Antigen) dan CD68 (Makrofag Antigen CD68). Para Makrofag mengambil OxLDLs, menjadi membesar dan penuh lemak. Sel-sel ini terakumulasi dalam jaringan dan diubah menjadi Foam cell yang berlemak, sekarat dan membentuk bagian dari Plak aterogenik (Plak aterosklerotik) dalam lesi beruntun lemak . Makrofag diaktifkan mengekspresikan berbagai sitokin (seperti TNF-Alpha (Tumor Necrosis Factor-Alpha), IL-1Beta (Interleukin1Beta), MIP1Alpha (Macrophage Inflammatory Protein-1Alpha), dll), yang merangsang sel-sel endotel untuk mengekspresikan protein adhesi (seperti VCAM1 (Vascular-Cell-Adhesion Molecule-1), ICAM1 (Intracellular-Adhesion Molecule-1) dll). Hal ini memudahkan proses pengikatan Monosit darah tambahan ke endotelium dan rekrutmen mereka ke dalam intima. Sitokin dilepaskan dari Makrofag dan foam cell juga merangsang SMCs untuk bermigrasi ke dalam intima, kemudian berkembang biak dan mengeluarkan Kolagen, elastin dan proteoglikan untuk membentuk matriks fibrosa. Hal ini menyebabkan pembentukan plak dengan topi fibrosa . Plak aterosklerotik yang matang terdiri dari topi fibrosa (fibrous cap) - yang terdiri dari sejumlah variabel SMCs, Makrofag berbusa, Limfosit, EkstraselulerMatrix dan berbagai mediator inflamasi, dengan inti nekrotik kaya lipid yang sebagian berasal berasal dari foam cell . Para Plak dewasa (mature plaque) menonjol ke dalam lumen arteri, dan menyebabkan obstruksi aliran darah arteri. Meskipun lesi maju dapat menghambat aliran darah, infark miokard dan stroke akibat oklusi akut disebabkan oleh pembentukan trombus, yang berperan dalam

erosi atau pecahnya plak (rupture). Di antara berbagai faktor yang dapat menyebabkan pecahnya Plak dan mempromosikan Trombosis adalah infeksi, yang mungkin memiliki efek sistemik seperti induksi Protein Fase Akut dan efek lokal seperti peningkatan ekspresi TF (Tissue Factor) dan penurunan ekspresi PA (plasminogen Activator). Sejumlah pemicu fisiologis: tenaga fisik, stres mekanik akibat peningkatan kontraktilitas jantung, Pulse Rate, Tekanan Darah dan mungkin, Vasokonstriksi dapat menyebabkan pecahnya Plak. Pecahnya plak atau Rupture menyebabkan aktivasi, adhesi, dan agregasi Trombosit dan aktivasi Clotting Cascade, mengakibatkan pembentukan trombus oklusif (Clot).

Pembentukan trombus dalam lumen arteri koroner dapat menyebabkan penyumbatan parsial aliran darah, atau, dapat mengakibatkan Myocardial Infarction. 2. Peranan Homosistein Dalam Aterogenesis Homosistein (Homocystein) adalah asam amino tiol, tetapi hanya sebagian kecil (<2%) plasma tHcy beredar dalam bentuk tiol. Sisanya adalah campuran dari derivatif disulfida, termasuk homocystine, homosistein-sistein disulfida

campuran, dan protein yang terikat disulfides. Hyperhomocysteinemia biasanya didefinisikan sebagai elevasi plasma tHcy> 15 umol / L dan dapat disebabkan oleh cacat genetik, insufisiensi ginjal , obat-obatan tertentu, atau kekurangan gizi folat, vitamin B6, atau vitamin B12. Tingkat tHcy plasma dalam kisaran tinggi ke normal (10 sampai 15 umol / L) dapat meningkatkan resiko penyakit kardiovaskular. Banyak bukti menyatakan hyperhomocysteinemia menyebabkan kelainan fungsional dari pembuluh darah. Penurunan endotelium-dependent vasomotor responses telah diamati selama percobaan hyperhomocysteinemia pada beberapa jenis hewan, termasuk primata bukan manusia, tikus dan mencit . Abnormal endotelium-dependent vasorelaxation juga terjadi pada subyek manusia dengan hyperhomocysteinemia hyperhomocysteinemia akut. mungkin Pengamatan tidak ini menunjukkan perkembangan

menyebabkan

aterosklerosis per se, tetapi mungkin mengubah fungsi vaskuler dengan cara yang meningkatkan risiko komplikasi aterosklerosis. Ide ini didukung oleh penelitian

prospektif

pasien

Norwegia

dengan

penyakit

arteri

koroner,

dimana

hyperhomocysteinemia ditemukan menjadi prediktor yang kuat dari kematian, tetapi tidak berkorelasi dengan tingkat arteri koroner atherosclerosis. Setidaknya ada 3 mekanisme yang diperkirakan tentang bagaimana hyperhomocyteinemia memepengruhi aterosklerosis. Pertama, hyperhomocysteinemia dapat

mengaktifkan respon inflamasi yang mengarah pada perekrutan monosit ke dinding arteri. Kedua, hyperhomocysteinemia dapat meningkatkan modifikasi oksidatif LDL, sehingga meningkatkan penyerapan LDL-kolesterol oleh macrophages. Ketiga, hyperhomocysteinemia mungkin mendisregulasi

metabolisme kolesterol dan trigliserida dalam sel pembuluh darah melalui aktivasi dari sterol regulatory element-binding protein dari faktor transkripsi. 3. Peranan Lp(a) Dalam Aterogenesis Etiopathogenesis hipertensi arteri dan penyakit koroner melibatkan interaksi berbagai faktor eksogen yang menentukan perjalanan klinis dan respon terapi pada individu genetik. Peran dari berbagai faktor risiko kardiovaskuler telah direvaluasi selama beberapa tahun terakhir, namun beberapa masalah yang belum terselesaikan dan kesenjangan masih tetap. Salah satu faktor yang masih kurang dikaji adalah lipoprotein (a) [Lp (a)] yang termasuk subclass dari lipoprotein LDL. Komponen penting adalah apolipoprotein (a) yang secara struktural mirip dengan plasminogen. Karakteristik ini dapat diikuti melalui evolusi dan mungkin penting bagi fisiologis, tetapi juga peran patofisiologis. Sebenarnya, melalui kompetisi dengan plasminogen, Lp (a) mengganggu proses fibrinolisis dan dapat berkontribusi pada penyembuhan jaringan dan restorasi, tetapi juga mendukung dan mempercepat proses atherothrombosis. Lp (a) konsentrasi yang stabil dan genetik ditentukan dalam individu dan indikasi bahwa orang-orang dengan kadar tinggi secara permanen dihadapkan pada peningkatan risiko didukung oleh data pada insiden dua kali lipat dari infark miokard pada ibu dari anak-anak dengan Lp tertinggi (a) konsentrasi. Selain bersaing dengan plasminogen melalui

apolipoprotein (a), Lp (a) meningkatkan aktivitas inhibitor plasminogen aktivatoraku dan mengurangi aktivitas faktor pertumbuhan transformasi-beta. Hal ini mengakibatkan baik dalam ketiadaan fibrinolisis dan promosi migrasi dan proliferasi sel otot media yang halus, yang penting dalam timbulnya proses

aterosklerosis. Lp (a) mengikat elastin melalui apolipoprotein B, mengakibatkan oksidasi dan masuk ke dalam makrofag dan memfasilitasi peralihan mereka memasuki apa yang disebut sel busa, juga merupakan tanda penting dari aterosklerosis dini. Meskipun proses patofisiologis yang banyak oleh Lp (a) memberikan kontribusi untuk aterosklerosis juga telah dikonfirmasi oleh percobaan hewan serta dengan adanya bukti histologis, signifikansi klinis peningkatan Lp (a) konsentrasi masih dipertanyakan. Namun, hasil studi prospektif dan metaanalyses diterbitkan beberapa bulan yang lalu dan mengidentifikasi tegas Lp (a) sebagai faktor yang meningkatkan risiko kardiovaskular terutama pada pasien yang faktor risiko lain juga hadir. 4. Peranan Endotelin Dalam Aterogenesis Endotelin immunoreactivity meningkat pada orang-orang yang mengalami hypercholesterolemia dan aterosklerosis awal. Diasmping peran ET yang dapat menyebabkan perubahan irama vasomotor pada aterosklerosis, et juga mempunyai banyak mekanisme yang berhubungab dengan aterogenesis termasuk interaksi dengan monosit dan makrofag, sel otot polos, fibroblas dan platelet. Melalui resptor ETB , ET berepran sebagai kemoatraktan untuk sirkulasi monosit, mengaktivasi makrofag dan meningkatkan sekresi makrofag pada tumor necrosis factor, prostaglandin E2, dan interleukin-6 and -8, serta meningkatkan produksi anion superoksida. Makrofaga yang teraktivasi akan menyebabkan aterogenesis dengan cara meningkatkan produksi sitokin dan meningkatkan oksidasi LDL, yang merupakan penyebab utama dalam aterogenesis.

ET juga memodifikasi sel otot polos. Sel otot polos mempunyai baik reseptor ETA dan ETB, dimana ketika teraktivasi, dapat menyebabkan vasokontriksi. Di sisi lain, ET juag merupakan mitogen potensial dri sel otot halus baik secara in vivo dan in vitro, yang dimediasi melalui reseptor ETA. ET juga meningkatkan migarsi dari sel otot polos, hipertropi sel otot polos, dan produksi kolagen serta fibroblast growth factor-2. ET juga dapat menstimulasi aterogenesis dengan cara meningkatkan sistem renin-angiotensin dan meningkatkan respon otot polos terhadap angitensin II (AngII). Pada fibroblas, ET memodulasi kemotaksis, proliferasi dan biosintesis matriks. Selanjutnya, ET menurunkan aktivits kolagenase, dan meningktakan deposisi matriks. Pengaruh ET pada fibroblas merupakan faktor signifiklan pada aterosklerosis akhir. Platelet mengandung baik reseptor ETA dan ETB dimana ET dapat memodulasi fungsi platelet. ET dapat meningkatakan potensi agregasi primer dan menghambat agregasi sekunder. Tetapi beberapa studi menyatakan, ET eksogen tidak mengganggu agregasi platelet secara signifikan. ET mengaktivasi protein kinase C, meningkatkan pH sitosol dan kalsium, dan meningkatkan penempelan platelet melalui peningkatam P-selectin. 5. Peranan Hs-CRP Dalam Aterogenesis C-reactive protein merupakan reaktan pada fase akut yang merupakan respon sensitif non-spesifik penanda inflamasi sistemik. CRP digunakan sebagai tanda sistemik adanya infeksi dan luka pada jaringan. Dalam hal ini, CRP juga berperana secara langsung pada pembengkakan yang terjadi pada pembuluh darah yang menyebabkan aterosklerosis. Dalam 24-48 jam setelah adanya stimulus infeksi atau noninfeksi, kadar CRP akan meningkan 3000 kali dari jumlah normal pada orang sehat yaitu kurang dari 10 mg/L. Pemeriksaan CRP secara konvensional mampu mengukur jumlah CRP yang banyak tetepi tidak dapat mengukur kadar CRP pada orang sehat, yang kemungkinan berada pada level 0,2 mg/L. Sehingga untuk pengukuran tersebut digunaka hs-CRP (high sensitivity Creactive protein). Hs-CRP pada laki-laki sehat berkisar antara 0,3-8,6 mg/L dan pada wanita sehat tanpa terapi pengganti hormon adalah sekitar 0,2-9,1 mg/L.