Referncias bibliogrficas:

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Secretaria Municipal da Sade - Centro de Informao sobre Medicamentos

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JUNHO 2009

O uso de antidepressivos na Ateno Bsica

A depresso est para se tornar a segunda principal causa de incapacidade em todo o mundo, pois afeta de 5% a 10% da populao, e a terceira razo mais comum para consulta na ateno primria sade. Melhorar o tratamento da depresso na ateno bsica indispensvel nos programas de sade mental.1 Os antidepressivos constituem uma das mais importantes manifestaes de emprego excessivo de frmacos na sociedade moderna. Em 2006, 5 dos 35 produtos farmacuticos de maior venda nos Estados Unidos foram antidepressivos, e cada um deles teve de 1,08-2,25 bilhes de dlares de venda nesse ano. Cerca de 30% do custo da depresso nos EUA (80 bilhes de dlares por ano) vo para o gasto de 2 produtos. Mais de mil ensaios controlados ao acaso foram realizados com antidepressivos. Benefcios estatisticamente significantes tm sido repetidamente demonstrados e a literatura mdica est inundada com centenas de ensaios positivos (ambos, no pr-registro e ps-registro). Entretanto, duas recentes metanlises contestam este quadro. A primeira metanlise usou dados que foram submetidos Food and Drug Administration (FDA) para registro de 12 antidepressivos. Embora somente metade desses ensaios tinha formalmente efetividade significante, foram divulgados artigos alegando-se resultados significantes em quase toda parte. Ensaios negativos no s deixaram de ser editados ou foram distorcidos por resultados positivos. A mdia de benefcios desses frmacos com base nos dados da FDA eram de pequena magnitude, embora a literatura sugira maiores benefcios. Uma segunda metanlise utilizando tambm os dados submetidos FDA analisou a relao entre o efeito do tratamento e a gravidade inicial da depresso. As diferenas frmaco?placebo cresceram com o aumento da gravidade inicial e a diferena tornou-se muito grande para ser clinicamente importante somente em nfima minoria de populaes de pacientes com depresso maior grave. Neste tipo de depresso, antidepressivos no foram mais efetivos, simplesmente o placebo perdeu a efetividade. Estes dados sugerem que os antidepressivos podem ser menos efetivos do que sugere sua ampla mercadologia. Benefcios a curto prazo so pequenos e a relao entre benefcios e 2 riscos a longo prazo foi pouco estudada.

Cim Informa edio tcnico-cientfica do Centro de Informao sobre Medicamentos - rea Tcnica de Assistncia Farmacutica - Coordenao da Ateno Bsica. Assistncia Farmacutica: Dirce Cruz Marques, Sandra Aparecida Jeremias, Daisy de Castro Ferraz, Laura S. Y. Nakano, Jos Ruben de Alcntara Bonfim. Elaborao deste nmero: Laura S. Y. Nakano e Jos Ruben de Alcntara Bonfim. Diagramao: Ricardo Antonio Liberato. CIM Informa/ rea Tcnica de Assistncia Farmacutica/ Coordenao da Ateno Bsica. R. Gal. Jardim, 36. 5 andar, V. Buarque. CEP 01223-010 So Paulo-SP. Tel. 3397-2208; e-mail: cim@prefeitura.sp.gov.br.

Tratamento da depresso de acordo com as diretrizes clnicas do National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)3,4,5,6 da Inglaterra.
Para muitas pessoas com depresso leve ou moderada, intervenes no farmacolgicas breves realizadas pela equipe de ateno bsica so efetivas, mas a farmacoterapia e/ou a terapia psicolgica extensiva pode ser necessria para aqueles que no respondem ou tm depresso mais grave. Terapias no farmacolgicas so recomendadas inicialmente para pessoas com depresso leve, enquanto os antidepressivos so preferidos para o tratamento inicial da depresso moderada.

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Tabela 1. Modelo de cuidados por etapas para o tratamento da depresso

Etapa/ foco do cuidado 1. Identificao 2. Depresso leve Responsvel pelo cuidado Mdico generalista, enfermeira Equipe de cuidados primrios, agente de sade de cuidados primrios de sade mental Intervenes a considerar Avaliao Observao expectante, autoajuda orientada, teraputica de comportamento cognitivo por computador, atividade fsica, intervenes psicolgicas breves Tratamento farmacolgico, intervenes psicolgicas, apoio social Tratamento farmacolgico, intervenes psicolgicas complexas, tratamentos combinados Tratamento farmacolgico, tratamentos combinados, teraputica eletroconvulsiva

Fitoterapia
Uma recente reviso Cochrane encontrou que alguns extratos especficos da erva-de-so-joo (Hypericum perforatum) podem ser efetivos para o tratamento da depresso leve a moderada, embora os dados no tenham sido convincentes. As diretrizes do NICE no aconselham o uso do extrato da erva-de-so-joo por causa das incertezas sobre doses adequadas, variedade na natureza das preparaes e interaes farmacolgicas em potncia srias (por exemplo, contraceptivos orais, 3 anticoagulantes e anticonvulsivantes). Estudos atuais no confirmam a eficcia do extrato da erva-deso-joo no tratamento da depresso maior.9

3. Depresso moderada ou grave

Equipe de cuidados primrios, agente de sade de cuidados primrios de sade mental

Idosos3
A prevalncia de depresso em idosos ( anos) na ateno primria semelhante quela de 65 adultos (35-64 anos). Condies mdicas de comorbidade so comuns em idosos e podem ter um efeito negativo significante na depresso e vice versa. H poucos estudos especficos de tratamentos para depresso em idosos. Portanto, tratamento com antidepressivos ou intervenes no-farmacolgicas deve ser guiado por estudos em adultos. Contudo, antidepressivos podem ser efetivos em doses baixas em idosos comparados com adultos, mas idosos levam mais tempo para responder. Toda a srie de terapias psicolgicas deve ser considerada para idosos com depresso. Se um antidepressivo for requerido, os ISRS so geralmente os frmacos de primeira escolha, particularmente naqueles casos de elevado risco de DCV. ADTs podem ser incmodos para alguns pacientes idosos em razo de efeitos adversos antimuscarnicos.

4. Resistncia ao tratamento, Especialistas em sade mental recorrncia, depresso incluindo equipes que fazem psictica e atpica, e aqueles intervenes em crises pacientes com risco significante 5. Risco de vida, autorrejeio grave Cuidado no hospital, equipes que fazem intervenes em crises

Terapias no farmacolgicas
Algumas pessoas com depresso leve podem preferir no querer uma interveno, e outras podem melhorar em qualquer situao sem elas. Para estas pessoas, aconselhamento geral e observao expectante devem ser considerados. A observao expectante envolve uma consulta adicional, normalmente em at duas semanas. Se o paciente no comparecer consulta de seguimento, um integrante da equipe de sade mental dever contact-lo. Pacientes de todas as idades com depresso leve devem ser orientados sobre os benefcios do programa estruturado e supervisionado de atividades fsicas (tipicamente at trs sesses por semana de 4560 minutos de durao por 10-12 semanas). Aconselhamento sobre a higiene do sono e o controle da ansiedade tambm podem ajudlos. Se uma interveno for necessria, considerar a autoajuda orientada usando livros ou manual de autoajuda que tm por base a terapia de comportamento cognitiva e destinada especificamente para esta finalidade, e que tipicamente se realiza em 6-9 semanas incluindo acompanhamento. Terapia psicolgica de longo prazo (tipicamente 16-20 sesses durante 6-9 meses) deve ser considerada para pacientes que no tiveram uma resposta adequada a uma variedade de outras intervenes (por exemplo, antidepressivos, terapia de comportamento cognitiva breve). tambm apropriada para os que se apresentam de incio com depresso grave quando for combinada com antidepressivos; os que falharam ao tomar ou no querem antidepressivos; e aqueles com depresso recorrente que tm recada apesar de tratamento com antidepressivos. Para pacientes individualmente, a teraputica de comportamento cognitiva deve ser a escolhida. Outras teraputicas podem ser utilizadas como a terapia interpessoal (TIP) e a com foco no casal.

Recomendaes de antidepressivos para idosos3

Dar tratamentos antidepressivos em dose adequada idade por um mnimo de seis semanas antes de o tratamento ser considerado inefetivo. Se houver uma resposta parcial durante esse perodo, o tratamento deve ser continuado por mais seis semanas. Ao prescrever antidepressivos (em particular ADT) para idosos com depresso, preciso acompanhar cuidadosamente os efeitos adversos. Os profissionais do cuidado sade devem estar cientes do aumento da frequncia de interaes farmacolgicas quando se prescreve um antidepressivo a um idoso que est tomando outros frmacos. Depresso em pacientes com demncia deve ser tratada do mesmo modo que a depresso em outros idosos. Estar ciente de que a depresso responde a antidepressivos mesmo na existncia da demncia.

Escolha de antidepressivos
No h prova de qualquer diferena clinicamente importante na eficcia dos antidepressivos na ateno bsica. Entretanto, os perfis de efeitos adversos tm variedade considervel entre os frmacos de uma mesma classe e nas classes de frmacos e isso influi na escolha do antidepressivo. Os inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) so preferidos em relao aos antidepressivos tricclicos (ADT) como tratamento de primeira escolha em pacientes com depresso uma vez que menos provvel que sejam suspensos em razo de efeitos adversos. A fluoxetina genrica ou citalopram genrico so escolhas razoveis. Na Relao Municipal de Medicamentos Essenciais REMUME recomenda-se a fluoxetina 20 mg cpsula. 02

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Hiponatremia
Hiponatremia est associada com todos os tipos de antidepressivos, e deve ser considerada em qualquer pessoa que os tomam e que apresentem sonolncia, confuso, nusea, cibras ou convulses. Particularmente, mais preocupante em pacientes idosos que esto recebendo ISRS e diurticos.

Substituio de antidepressivos
ISRS so recomendados como antidepressivos de primeira linha. Se no houver resposta, ou o ISRS no for tolerado, uma srie de outras opes de tratamento deve ser considerada. Se for decidido oferecer uma opo de tratamento, ento:
? Outro frmaco nico deve ser usado, por exemplo, um ISRS diferente ou mirtazapina. Opes incluem moclobemida, reboxetina ou um ADT (exceto dosulepina). ? Estar ciente da necessidade do aumento de dose gradual e de forma modesta, interaes entre antidepressivos, e o risco de sndrome serotoninrgica* quando combinaes de antidepressivos serotoninrgicos forem prescritas. ? troca para mirtazapina, estar ciente que pode haver sedao e ganho de peso. Se houver ? Se a mudana for para moclobemida, estar ciente da necessidade de prvia eliminao pelo organismo de antidepressivos prescritos. ? Se a substituio for para reboxetina, estar ciente da relativa falta de dados sobre os seus efeitos adversos, e acompanhar com cuidado. ? Se a mudana for para um ADT, considerar sua baixa tolerabilidade comparada com outros

Em frmacos que no causam dependncia, o termo reao de descontinuao preferente ao termo sndrome de abstinncia. Sintomas de descontinuao ocorrem com diversos frmacos, como ltio, agonistas dopaminrgicos, neurolpticos, corticosterides, anticonvulsivantes, betabloqueadores, nitratos, diurticos, anti-hipertensivos de ao central e descongestionantes nasais 7 simpatomimticos. A retirada planejada de antidepressivo deve ser instituda em algum momento para a maioria dos pacientes, e necessita ser executada cuidadosamente.

antidepressivos igualmente efetivos, e o aumento do risco de cardiotoxicidade e toxicidade em doses excessivas. *A sndrome serotoninrgica caracteriza-se por confuso, delrio, tremores, sudorese, alteraes na presso arterial e mioclonias.

Evitando os sintomas de abstinncia/descontinuao por antidepressivos

? pacientes sobre a possibilidade de sintomas de abstinncia/descontinuao na interrupo Informar os

Retirada de antidepressivos e sintomas de abstinncia/descontinuao

Sintomas de descontinuao so quadros que se seguem retirada ou reduo de dose de um tratamento farmacolgico, so autolimitados, com reverso pela reintroduo do frmaco e no podem ser explicados por recorrncia do transtorno para o qual o frmaco tinha sido prescrito. No indicam dependncia ao frmaco, pois esta inclui tolerncia, comportamento de primazia do uso, controle difcil quanto ao consumo do frmaco, apesar de seus efeitos nocivos, e sndrome de abstinncia 7 quando interrompido o seu consumo. Antidepressivos no esto associados com 3 tolerncia e ansiedade exagerada (craving) , como ocorre com substncias que causam dependncia como opiides ou lcool. Entretanto, alguns pacientes apresentam 04 sintomas de abstinncia/descontinuao quando param de tomar antidepressivos ou reduzem a dose. Estes sintomas podem se alterar em forma e intensidade e ocorrer em qualquer combinao (ver Tabela 2). Podem ser sintomas novos ou sintomas difceis de distinguir dos sintomas da doena subjacente. Podem ser confundidos com uma recada da doena ou a emergncia de um novo quadro clnico, e levam a investigaes desnecessrias ou reintroduo do antidepressivo. Paroxetina e venlafaxina, em particular, parecem estar associados com grande frequncia de sintomas de abstinncia/descontinuao do que outros ISRS.3

de antidepressivos, doses perdidas ou reduo de doses. Estes sintomas so geralmente leves e autolimitados mas ocasionalmente podem ser graves, particularmente se o frmaco suspenso de modo abrupto. ? os pacientes a tomarem os seus frmacos conforme a prescrio mdica, particularmente Aconselhar frmacos com meia-vida curta (como a paroxetina). ? doses gradualmente, durante o perodo de 4 semanas; algumas pessoas podem requerer Reduzir as perodos mais longos. Fluoxetina usualmente pode ser retirada em perodo mais curto, devido a sua meia-vida mais longa. ? Para sintomas de abstinncia/descontinuao leves, tranquilizar o paciente e acompanhar os sintomas. ? Para sintomas graves, considerar a reintroduo do antidepressivo inicial na dose efetiva (ou outro antidepressivo com meia-vida longa da mesma classe) e reduzir gradualmente durante o acompanhamento dos sintomas. ? pacientes a procurarem aconselhamento de seus mdicos se eles apresentarem sintomas Orientar os de abstinncia/descontinuao significantes. A sndrome de descontinuao dos antidepressivos no rara, principalmente naqueles que possuem meia-vida curta, como a paroxetina. Como os clnicos tm receitado, cada vez com mais frequncia, os antidepressivos, faz-se necessrio o conhecimento desta sndrome, sua diferena da abstinncia e possvel recada de um quadro depressivo. Para prevenir a sndrome de descontinuao, deve-se considerar a diminuio gradativa do frmaco e orientar o paciente e seus familiares quanto a 7 no retirada abrupta do antidepressivo. 05

Interaes farmacolgicas
As interaes clnicas em potncia significantes incluem a tendncia de a fluvoxamina aumentar as concentraes circulantes dos benzodiazepnicos metabolizados por oxidao, da clozapina, da teofilina e da varfarina. A sertralina e a fluoxetina podem aumentar os teores plasmticos de benzodiazepnicos, da clozapina e da varfarina. A paroxetina aumenta as concentraes da clozapina, da teofilina e da varfarina. A fluoxetina tambm aumenta os efeitos dos antidepressivos tricclicos e de alguns antiarrtmicos da classe IC com ndices teraputicos estreitos (inclusive encainida, flecainida e propafenona). A nefazodona aumenta as aes dos benzodiazepnicos, com exceo de lorazepam e oxazepam.8 Inibidores seletivos de serotonina so potentes inibidores de isoenzimas do citocromo P-450, interferindo no metabolismo oxidativo de vrios frmacos, como antidepressivos tricclicos, benzodiazepnicos, fenitona e carbamazepina. A capacidade de inibio depende do composto e da isoenzima. Por exemplo, para o citocromo P-450 2D6 : paroxetina> norfluoxetina (metablito de meiavida longa da fluoxetina) > fluoxetina > sertralina > fluvoxamina.9

Efeitos adversos dos antidepressivos

Muitos efeitos adversos so transitrios e usualmente diminuem nas primeiras semanas de tratamento, mas em alguns casos podem ser graves e persistentes, o que pode resultar em no adeso ou descontinuidade. Os ISRS so geralmente melhor tolerados que os ADT na ateno bsica. Todos ADT causam, em vrios graus, efeitos adversos antimuscarnicos (boca seca, viso borrada, obstipao, reteno urinria, sudorese), sedao e hipotenso postural. Os antidepressivos atpicos (por exemplo, trazodona, bupropiona) tm menor atividade antimuscarnica que os ADT. Alguns ADT e atpicos (por exemplo, amitriptilina, mianserina, trazodona) so mais sedativos que outros (por exemplo, imipramina, nortriptilina). ISRS esto menos associados com efeitos antimuscarnicos, hipotenso postural ou sedao que os ADT. Entretanto tm outros efeitos adversos que podem ser importantes. Os mais comuns so nusea, diarria e cefalia. A mirtazapina tem poucos efeitos antimuscarnicos, mas pode causar ganho de peso e sedao. Efeitos adversos da reboxetina incluem insnia, sudorese, boca seca e constipao. Moclobemida tem baixa potncia para produzir efeitos adversos antimuscarnicos, ganho de peso e hipotenso postural sintomtica. A venlafaxina tem ampla faixa de efeitos adversos smiles queles dos ADT e ISRS.

Tabela 3. Interaes farmacolgicas clinicamente significantes com antidepressivos Frmaco lcool e outros depressores do sistema nervoso central Anticolinrgicos Barbituratos e outros anticonvulsivantes, fumo Possvel interao

Efeitos cardacos e doena cardiovascular (DCV)

A depresso fator de risco significante e independente para doena coronariana. Os frmacos que tm efeitos adversos no corao, tais como os ADT e a venlafaxina, devem ser evitados quando possvel em pacientes com risco de DCV. Efeitos adversos cardacos so menos preocupantes com ISRS, mianserina, trazodona, reboxetina, mirtazapina e moclobemida. Antes de prescrever os ADTs para quem tem risco de DCV significante, deve-se realizar eletrocardiograma (ECG) e verificar a presso arterial. Em doses elevadas (p.ex. >200 mg/ dia), a venlafaxina pode produzir hipertenso em algumas pessoas, e cardiotoxicidade est descrita em doses teraputicas. O Commitee on Safety of Medicines da Inglaterra considera que a venlafaxina no deve ser usada em pacientes com doena cardaca (p.ex. insuficincia cardaca, doena coronariana, ECG anormais incluindo QT prolongada pr-existente), ou com desequilbrio eletroltico ou ainda se forem hipertensos. A sertralina o tratamento de escolha quando se inicia tratamento antidepressivo em um paciente com enfarte do miocrdio recente ou episdios de angina. Esta recomendao baseada primariamente no estudo SADHART, ensaio clnico controlado ao acaso que demonstrou melhora na depresso por 24 semanas sem qualquer efeito adverso na funo cardaca.

efeito potencializado por antidepressivos

efeito aditivo com antidepressivos tricclicos aumento do metabolismo heptico de antidepressivos tricclicos bloqueio do efeito anti-hipertensivo central da clonidina aumento da frao livre srica dos antidepressivos tricclicos por competio com stios na albumina inibio de metabolismo heptico, aumentando a concentrao de diversos frmacos (antidepressivos tricclicos, anticonvulsivantes e benzodiazepnicos) sndrome rara constituda por hiperpirexia, convulses e coma; sndrome serotonrgica (agitao, tremor, sudorese, etc.) com o uso concomitante de bloqueadores de recaptao de serotonina ou triptofano inibio do metabolismo de antidepressivos tricclicos aumento de efeito por bloqueio de recaptao bloqueio de efeitos antidepressivos tricclicos

Clonidina

Fenitona, fenilbutazona, aspirina, aminopirina, escopolamina, fenotiazinas

Fluoxetina e outros inibidores seletivos da recaptao da serotonina

Sangramento gastrintestinal
Estudos observacionais sugerem que ISRS aumentam o risco de aparecimento de sangramento gastrintestinal (GI). Pacientes tratados com antidepressivos com maior afinidade para o transportador da serotonina (fluoxetina, sertralina, clomipramina e paroxetina) parecem ser de maior risco. Comparados queles que no receberam tratamento, o aumento do risco absoluto relativamente pequeno, o que resulta cerca de trs casos adicionais de sangramento GI alto que requerem internao por 1000 pacientesano de tratamento. O aumento do risco semelhante ao dos anti-inflamatrios no esterides (AINEs). O risco, parece aumentar se um ISRS administrado concomitantemente com cido acetilsaliclico ou AINEs (estimao dos riscos, em relao a no-usurios, tem variedade de 3 vezes a 16 vezes). Pessoas com histria de distrbios GI, ou idosos com 80 anos ou mais, tambm tm elevado risco. Os ISRS devem ser usados com cautela nestas situaes.

Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)

Neurolpticos, contraceptivos orais e metilfenidato Noradrenalina Tiramina e guanetidina

Disfuno sexual
Disfuno sexual efeito adverso de antidepressivos frequentemente no percebido em homens e mulheres, e pode resultar em insatisfao, no adeso e recada. Existem muitas reclamaes de que frmacos serotoninrgicos esto associados com grande frequncia de disfuno sexual do que outros antidepressivos. Entretanto, provas de ensaios clnicos no so suficientemente robustas para confirmar isto. Quando se prescreve qualquer antidepressivo importante estar consciente de efeitos adversos sexuais, aconselhar e acompanhar os pacientes. Tratamentos devem ser adaptados s circunstncias e necessidades individuais dos pacientes. Mas so poucas as pesquisas de boa qualidade sobre o controle dos efeitos adversos sexuais de antidepressivos para que se possa orientar o tratamento.

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