Infeccin por el VIH: tratamiento antirretrovrico de la infeccin por el VIH en adultos Introduccin El primer ensayo clnico con un medicamento

con actividad antirretrovrica (la zidovudina, un nuclesido anlogo de la timidina que inhibe la transcriptasa inversa [TI]) se complet en 19861. Se incluyeron pacientes con una infeccin por el VIH-1 en fase muy avanzada (criterios de sida o linfocitos CD4+ < 200/ml) y se demostr una reduccin significativa de la mortalidad frente a la rama placebo, lo que oblig a interrumpir el ensayo clnico cuando la duracin del seguimiento era de apenas 6 meses. Se haba probado un concepto aunque pronto se pondra en evidencia que se trataba de un efecto transitorio. A partir de aquel momento, se han precisado poco ms de 10 aos para que se llegaran a comercializar un total de 16 medicamentos con actividad frente al VIH-1. Inhiben a la proteasa o a la transcriptasa inversa del VIH-1 y reciben la denominacin de inhibidores de la proteasa (IP) o inhibidores de la TI anlogos o no anlogos de los nuclesidos segn su estructura qumica. Hay como mnimo otros 5-10 medicamentos de las anteriores familias que se encuentran en fases relativamente avanzadas de investigacin clnica (tabla 1). Adems, es muy probable que en un plazo relativamente corto de tiempo se logre inhibir la replicacin del VIH-1 mediante medicamentos dirigidos a otras dianas como pueden ser los complejos procesos de adherencia vrica y fusin con las clulas del hospedador o la integracin del ADN provrico en el ADN celular2. De hecho, el concepto de que se puede reducir la carga vrica en un paciente infectado mediante la administracin (parenteral) de un oligopptido que interfiera en el proceso de fusin est probado de forma fehaciente2 y el primer medicamento de esta nueva familia (la enfuvirtida, un inhibidor de la fusin) se ha comercializado recientemente. La comercializacin en 1996 de los IP, que coincidi con un cambio de estrategia que consisti en combinar siempre tres o ms medicamentos y con la posibilidad de monitorizar la respuesta teraputica mediante la medicin de la carga vrica plasmtica3, represent una verdadera revolucin en el tratamiento antirretrovrico que condujo a una reduccin muy importante de las complicaciones clnicas (infecciones oportunistas y neoplasias asociadas al sida) y a un aumento espectacular de la supervivencia4. El reverso de la moneda es que con los medicamentos actualmente disponibles y las estrategias teraputicas que estamos utilizando, la posibilidad de erradicar el VIH-1 parece descartada incluso tras ms de 10 aos de tratamiento aparentemente muy eficaz5. Por todo ello, hay que plantearse un tratamiento complejo, difcil de monitorizar, incmodo y relativamente txico prcticamente de por vida. En este contexto, cuestiones como la simplificacin de las pautas teraputicas, la adherencia, las interacciones medicamentosas y la tolerancia a largo plazo han pasado a ocupar un primer plano. El tratamiento de la infeccin por el VIH-1 requiere una colaboracin decidida y entusiasta por parte de los pacientes y el soporte de un equipo de personal sanitario interdisciplinario. Debe incluir a mdicos muy especializados, con capacidad para asimilar una gran cantidad de informacin que cambia rpidamente y con acceso a laboratorios con posibilidad para medir la carga vrica (con mtodos ultrasensibles y en compartimentos extraplasmticos en casos seleccionados), la cifra de linfocitos CD4+ (y otras subpoblaciones linfocitarias y parmetros inmunolgicos en casos seleccionados) y de determinar resistencias a los antirretrovricos y medir niveles plasmticos de medicamentos en subgrupos especiales6.

Principios y fundamentos El principio fundamental del tratamiento antirretrovrico en el ao 2004 puede enunciarse como suprimir al mximo la replicacin del VIH-1 con la finalidad de permitir que el sistema inmune, de forma espontnea, no slo no siga deteriorndose, sino que se recupere. Con ello, se consigue evitar la progresin clnica (reduccin en la incidencia de infecciones oportunistas y neoplasias asociadas al sida como los linfomas o el sarcoma de Kaposi) y aumentar la supervivencia4. Si se consigue suprimir al mximo la replicacin vrica (alcanzando cargas vricas en plasma por debajo de los lmites de deteccin utilizando tcnicas ultrasensibles [20-50 copias de ARN del VIH1/ml plasma]) y mantener el tratamiento con buena adherencia, esta situacin puede mantenerse ms de 5 aos (y posiblemente mucho ms) sin que se seleccionen resistencias (los virus aislados a partir de clulas con infeccin latente y los aislados en plasma si el paciente abandona el ratamiento persisten sensibles) y con escasa evolucin gentica del virus7. Ello indica la persistencia de slo un mnimo nivel de replicacin residual posiblemente en algn compartimento celular no alcanzado por los medicamentos8. Mediante esta aproximacin teraputica, el sistema inmunolgico se recupera a un ritmo ms o menos constante y casi independientemente del grado de deterioro que se hubiera alcanzado, aunque es posible que se alcance una meseta o al menos se enlentezca a partir de los tres aos de terapia antirretrovrica de alta eficacia (TAAE). Ello incluye la capacidad de respuesta frente a nuevos antgenos y frente a

antgenos con los que ya se haba estado en contacto pero que aparentemente se haba perdido. Cuando el tratamiento se inicia en pacientes con infeccin crnica por el VIH-1 (que es lo habitual) raramente se recupera la capacidad de respuesta de los linfocitos CD4+ frente a los antgenos especficos del VIH-19 (que se perdi rpidamente durante las primeras semanas de la infeccin) y parece que ello es crucial para regular de forma positiva la respuesta citotxica especfica de los linfocitos CD8+ que en definitiva es la que es capaz de controlar de forma eficiente la replicacin de los virus incluyendo el VIH-1. Por tanto, para poder mantener la infeccin por VIH-1 en situacin de latencia tras retirar el tratamiento antirretrovrico o para pensar en una potencial erradicacin del virus, habr que disear estrategias o disponer de nuevos medicamentos que vayan ms all de mantener simplemente un tratamiento antirretrovrico muy potente a lo largo del tiempo y asegurar el cumplimiento. En este apartado, que pertenece exclusivamente al campo de la investigacin, se pueden englobar la hidroxiurea, el cido micofenlico, las vacunas teraputicas, la interleucina 2 o las autovacunas mediante las interrupciones estructuradas del tratamiento. Los indudables beneficios para el paciente del principio fundamental nico y maximalista del tratamiento antirretrovrico (suprimir la replicacin vrica, lo antes posible y durante el mayor tiempo posible) deben balancearse con la repercusin sobre la calidad de vida y sobre todo con la toxicidad a medio y largo plazo. Razones para matizar o modificar las recomendaciones vigentes Algunas de las razones que justifican introducir modificaciones o matizaciones6 en las recomendaciones de diversas agencias nacionales o internacionales pueden verse en la tabla 2. Para tratar de resumirlo en pocas palabras, parece que la estrategia para el ao 2004 seguir siendo relativamente conservadora y no se limitar a la aplicacin a ciegas del principio Hit hard and early (golpear fuerte lo antes posible) pero asegurando que el tratamiento se inicie siempre antes de que la cifra de linfocitos CD4+ caiga por debajo de 200 clulas por mm3 y considerndolo entre 200 y 350 CD4+/mm3. La principal razn es habernos dado cuenta que la erradicacin no va a ser posible con los medicamentos y estrategias actuales5 y que la posibilidad de que el sistema inmunolgico sea capaz de contener al virus en un estado de latencia tras la retirada del tratamiento es por el momento una mera hiptesis que se est investigando. El reverso de la moneda es que la reconstitucin inmunolgica parece relativamente independiente de la situacin basal en que se inicie el tratamiento (simplemente tardaremos ms en alcanzarla), que en la prctica e incluso en los ensayos clnicos, el porcentaje de pacientes con carga vrica indetectable al cabo de 1-2 aos de tratamiento no supera el 60%-80% en el mejor de los casos y que la tolerancia y adherencia a medio y largo plazo son muy problemticas10. Por todo ello, parece ms sensato el principio de golpear en el momento oportuno, que puede ser distinto para cada paciente. Hay que procurar no correr el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas y golpear siempre fuerte desde el principio para minimizar el riesgo de seleccin de resistencias. Las resistencias dificultan ulteriores opciones teraputicas y constituyen una amenaza para la poblacin ya que pueden transmitirse a otras personas si no se adoptan las medidas de prevencin generalmente recomendadas.

Medicamentos disponibles y sus caractersticas Los medicamentos que se prev que estarn comercializados o asequibles a travs de medicacin extranjera o programas compasivos en Espaa en el ao 2004 pueden verse en la tabla 1. Para cada medicamento se describen sus caractersticas, espectro, mecanismos de resistencia, farmacocintica, as como su ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o heptica (tabla 7). A efectos prcticos, los medicamentos actualmente disponibles bloquean la replicacin del VIH-1 inhibiendo la TI o la proteasa vrica o impiden la fusin virus-clula. Los inhibidores de la TI desde un punto de vista qumico y estructural son anlogos de nuclesidos, de nucletidos o bien tienen una estructura diferente muy variable de un compuesto a otro (englobados estos ltimos con el nombre de inhibidores de la TI no nuclesidos). Los IP actualmente disponibles son todos ellos compuestos peptidomimticos anlogos o mimticos del substrato que es la poliprotena sintetizada por el VIH-1 al replicarse. El nico inhibidor de la fusin disponible es un polipptido. Inhibidores de la TI anlogos de los nuclesidos Respecto a los inhibidores de la TI anlogos de los nuclesidos (ITIAN), hay 8 disponibles (zidovudina [AZT], zalcitabina [ddC], didanosina [ddI], estavudina [d4T], lamivudina [3TC], emtricitabina [FTC], abacavir [ABC] y tenofovir [TDF]). Una combinacin de dos ITIAN (generalmente un anlogo de la timidina como AZT o d4T ms un no anlogo de la timidina [ddI o 3TC] suelen constituir la espina dorsal de muchas de las combinaciones triples6. El ABC es un anlogo de la guanosina, muy potente y con toda probabilidad poda utilizarse con ventaja sustituyendo a cualquiera de los mencionados anteriormente. Sin embargo, la mayora de datos se han generado en forma de una triple combinacin de anlogos de nuclesidos junto con AZT y 3TC. El TDF puede sustituir con algunas ventajas a la d4T. Hasta hace poco tiempo las combinaciones de dos anlogos de los nuclesidos para constituir la espina dorsal de una combinacin triple se solan efectuar escogiendo dos frmacos al azar. Actualmente el panorama se ha clarificado y aparte de las limitaciones conocidas (no usar ddC, no combinar d4T + AZT, ni d4T+ ddI sobre todo en mujeres embarazadas) se pueden hacer recomendaciones positivas. El 3TC combinado con AZT o TDF seran los preferidos y el 3TC combinado con ABC, ddI o d4T seran alternativas aceptables. El FTC y el 3TC se podrn utilizar de forma indistinta. La combinacin de AZT + ddI sera tambin aceptable mientras que la combinacin de TDF con ddI es difcil de manejar debido a las interacciones. La recomendacin de reducir la dosis de ddI podra

minimizar el exceso de toxicidad, pero no es seguro que conserve la potencia necesaria y se ha descrito que puede reducir la recuperacin de linfocitos CD4+. Finalmente, las combinaciones triples de anlogos de nuclesidos/nucletidos no deberan utilizarse como tratamiento exclusivo en pautas de induccin (por ejemplo tratamiento inicial)11. Las combinaciones de AZT + 3TC + ABC o de ddI + d4T + 3TC tienen una menor eficacia que otras alternativas teraputicas posiblemente por tener una menor potencia intrnseca, una mayor toxicidad o ambas a la vez y slo deben utilizarse en casos justificados y seleccionados. Las combinaciones que incluyen TDF + 3TC + ABC o ddI tienen una tasa de fracasos muy elevada de forma rpida y con seleccin de resistencias al 3TC, al TDF y a menudo a ambos. Inhibidores de la TI no anlogos de los nuclesidos (ITINN) No haba comparaciones directas entre ellos, en estudios aleatorizados. Con el efavirenz combinado con AZT + 3TC12 o con d4T + 3TC se han obtenido datos muy favorables al compararlo con lo que podramos denominar el estndar de oro (AZT + 3TC + indinavir) incluso en pacientes con carga vrica basal muy elevada. Los mejores datos con nevirapina se han obtenido al combinarla con AZT + ddI, con d4T + ddI13 o con AZT + 3TC, y en principio no hay razones para pensar que su eficacia sea inferior a la del efavirenz, aunque la mayora de pacientes incluidos en los estudios estaban en fases evolutivas ms precoces y/o tenan una carga vrica basal ms baja. Finalmente, la nica virtud de la delavirdina en comparacin con los dos anteriores es su capacidad de inhibir el sistema del citocromo P450 en lugar de estimularlo. Por lo dems, es un medicamento incmodo (12 comprimidos al da con la formulacin actual) y, adems, hay menos datos. El efavirenz y posiblemente tambin la nevirapina pueden administrarse una sola vez al da. En la prctica hay que considerar que tienen resistencia cruzada, ambos probablemente alcanzan niveles teraputicos en lquido cefalorraqudeo (LCR) y afortunadamente su perfil toxicolgico es suficientemente diferenciado. Durante el ltimo ao se han publicado dos estudios aleatorizados comparando directamente la nevirapina con efavirenz. En un estudio de simplificacin que incluy cerca de 500 pacientes con carga vrica indetectable, que reciban un rgimen con IP, no se encontraron diferencias entre el ABC, la nevirapina y el efavirenz cuando reemplazaban al IP. En otro estudio que incluy ms de 1.000 pacientes no hubo diferencias significativas entre el efavirenz y la nevirapina, una o dos veces al da, cuando se utilizaban como tratamiento inicial, combinados con d4T + 3TC, salvo una mayor elevacin de las transaminasas cuando se compar la nevirapina una vez al da, con el efavirenz.

Inhibidores de la proteasa Respecto a los IP, de los actualmente disponibles (saquinavir en gel duro y blando, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir y atazanavir) slo atazanavir, atazanavir/r, nelfinavir y lopinavir/r deben considerarse en la prctica como potenciales componentes de las combinaciones triples iniciales. La biodisponibilidad del saquinavir

(incluyendo la formulacin en gel blando) es relativamente baja y por tanto hay que combinarlo siempre con ritonavir, y en este caso se usa siempre el gel duro. El nelfinavir (cuya vida media es algo ms prolongada) puede administrarse tambin cada 8 horas o tambin cada 12 horas (hay un solo estudio) junto con la comida. La principal razn para combinar dos IP es obtener ventajas farmacocinticas. Existe una amplia experiencia con la combinacin ritonavir y saquinavir14 y hay suficientes datos farmacocinticos y adems datos clnicos preliminares que avalan la combinacin ritonavirindinavir utilizando entre 100-400 mg de ritonavir cada 12 horas y entre 800-400 mg de indinavir cada 12 horas administrado junto con la comida. Cuanto menor es la dosis de ritonavir mejor es la tolerancia. El lopinavir est ya comercializado como una asociacin a dosis fija con ritonavir. Una dosis baja de ritonavir es esencial para optimizar la farmacocintica de todos los IP (saquinavir, indinavir, atazanavir, amprenavir y fosamprenavir), con la excepcin del nelfinavir y del atazanavir cuando se utiliza como tratamiento inicial en regmen que no incluyan tenofovir.

Tratamiento antirretrovrico inicial Infeccin aguda El concepto de infeccin aguda, o infeccin primaria, suele reservarse para el perodo de tiempo que va entre la infeccin inicial o contagio y la seroconversin. La mayor parte de las veces se identifica por la presencia de sntomas clnicos (sndrome retrovrico agudo)15. El concepto de infeccin reciente abarca un perodo de tiempo muy amplio que va desde el contagio hasta pasados ms de 3-6 meses, cuando ya se ha estabilizado la carga vrica plasmtica (set-point) y su nivel predice la rapidez con que evolucionar el paciente16. La mayora de estudios se han realizado en pacientes con infeccin reciente (entre 0-6 meses a partir del contagio) y por tanto han incluido poblaciones no totalmente homogneas.

Las principales razones para tratar a un paciente con infeccin reciente son impedir el deterioro del sistema inmunolgico o restaurarlo rpidamente y de forma completa incluyendo la respuesta especfica frente a los antgenos del VIH17 y, en caso de que el tratamiento se suspenda, alcanzar una situacin de equilibrio virolgico en un nivel inferior al que se habra llegado de forma espontnea, con lo cual la evolucin del paciente sera potencialmente ms lenta. Sin embargo, la restauracin inmunolgica no es constante, quizs slo se logre si el tratamiento se inicia muy precozmente (durante las manifestaciones clnicas), y aun as no parece que vaya a ser suficiente para preservar el estado de latencia si se retira el tratamiento. Por el contrario, se condena al paciente a un tratamiento incmodo y txico de por vida con los consiguientes problemas de adherencia y posibilidad de seleccin de mutantes resistentes. La recomendacin sera incluir a todos los pacientes en ensayos clnicos y si ello no es posible iniciar un tratamiento triple (como mnimo) si vemos al paciente en una fase muy precoz. Si han pasado ya varias semanas desde el contagio, quizs lo ms razonable fuera esperar unas semanas o meses ms hasta que se establezca el nivel de equilibrio y entonces aplicar los criterios para el tratamiento inicial de la infeccin crnica o ya establecida. Dos estudios recientes han demostrado que a medio plazo no hay diferencia entre iniciar el tratamiento durante la infeccin aguda simultneamente con los sntomas clnicos o ms tarde dentro de los 6 primeros meses. El segundo estudio ha demostrado que el hecho de iniciar el tratamiento durante la infeccin aguda y tericamente impedir el deterioro inmunolgico no mejora los resultados de una vacuna teraputica (ALVAC Remune). Infeccin crnica o ya establecida Cundo iniciar el tratamiento? A partir de 1996 hemos asistido a un aumento espectacular de la supervivencia de los pacientes con sida junto con una dramtica reduccin de las infecciones oportunistas4 y neoplasias asociadas al sida, debido fundamentalmente a la aplicacin de tratamientos antirretrovricos muy potentes en los pacientes en estadios avanzados (linfocitos CD4+ < 350-200 clulas/ml). Iniciar el tratamiento en esta situacin est ms all de cualquier duda razonable y los beneficios superan con mucho los potenciales inconvenientes y problemas18. Por el contrario, en los pacientes en estadios ms precoces (linfocitos CD4 > 350-500 clulas/mm3) podemos aspirar a restaurar parte de la capacidad funcional del sistema inmunolgico (recuperacin de la cifra de linfocitos CD4+ nativos [CD4+ CD45RA] y de la respuesta a mitgenos y antgenos de recuerdo, pero prcticamente nunca de la respuesta a antgenos del VIH-1)9 y a retrasar la progresin de la enfermedad hacia estadios ms avanzados sobre todo en los pacientes con carga vrica alta (> 100.000 copias/ml plasma) en los que el riesgo es mayor. Estos beneficios, cuya traduccin clnica no siempre es tangible ni fcil de demostrar, deben balancearse con los inconvenientes y riesgos de un tratamiento durante muchos aos que hemos enumerado en el apartado anterior (tratamiento de la infeccin aguda). En particular, el riesgo de desarrollar un sndrome de lipodistrofia es elevado, puede que no sea reversible y es objeto de gran preocupacin. En resumen (tabla 8), la posibilidad de iniciar el tratamiento antirretrovrico debe ser considerada, y discutida con el paciente, en cualquier situacin. La fuerza de los argumentos es razonable buscarla en la presencia o ausencia de sintomatologa clnica asociada a la enfermedad por VIH, en la cifra de linfocitos CD4 y en la carga vrica (efectuar un mnimo de dos determinaciones separadas por un tiempo prudencial antes de tomar ninguna decisin debido a la variabilidad intraindividual y del propio mtodo). En un paciente con una infeccin establecida el inicio del tratamiento raramente es una urgencia (salvo que la primera manifestacin del sida sea una infeccin oportunista cuyo pronstico depende fundamentalmente de la mejora inmunolgica) y por tanto no es aconsejable iniciarlo en la primera visita, sin que el paciente haya tenido tiempo de asimilar la informacin recibida y tomar una decisin razonada y consecuente. El pronstico empeora cuando el tratamiento se inicia por debajo de 200 linfocitos CD4+,

cuando la carga vrica es > 100.000 copias/ml de plasma, cuando la respuesta virolgica no es buena a los 6 meses y cuando se seleccionan resistencias durante el primer ao.

Cmo iniciarlo? Dentro de lo que podramos denominar regmenes recomendables no hay datos que permitan establecer un orden claro de prioridades. Es necesario tener en cuenta la tolerancia, las interacciones, las ventajas e inconvenientes de cada rgimen y tambin las preferencias de los pacientes y su estilo de vida6 (tabla 9). En los pacientes en situacin muy avanzada (CD4 < 50- 100 clulas/mm3), con una carga vrica basal muy elevada o que precisen una rpida recuperacin inmunolgica, es posible que haya que considerar regmenes muy potentes con ms de tres medicamentos e incluso regmenes que incluyan medicamentos de las tres familias pero valorando siempre la potencial toxicidad, interacciones, aceptacin por parte del paciente y la falta de experiencia en ensayos clnicos controlados. La utilizacin de asociaciones de frmacos a dosis fijas, como es el caso del Combivir, del Trizivir o lopinavir/ r puede ser ventajosa para reducir el riesgo o retrasar la seleccin de resistencias o imprescindible para mejorar el perfil farmacocintico. Cmo monitorizar el tratamiento y la respuesta teraputica Adherencia Para que el tratamiento antirretrovrico sea eficaz, la adherencia ha de ser casi perfecta. Obviamente, esto es muy difcil de lograr sobre todo a medio y largo plazo, mxime en los pacientes sin manifestaciones clnicas relacionadas con la enfermedad. En general, el mdico tiende a sobrestimar la adherencia al tratamiento de sus pacientes y valora como factores potencialmente predictores de un buen o mal cumplimiento variables diferentes a las identificadas por los pacientes19: los pacientes de nuestro pas le conceden gran valor al temor a desarrollar efectos secundarios y menor al nmero total de comprimidos y al nmero de tomas al da. Las pautas consistentes en una sola toma diaria con no ms de 3-5 pastillas estn ganando popularidad y aceptacin y son tericamente posibles, al menos para el tratamiento inicial. Existe un acuerdo unnime para incorporar algn tipo de valoracin de la adherencia al tratamiento como parte del control mdico rutinario. Algunos sistemas muy sofisticados pueden ser tiles para subgrupos seleccionados o en el contexto de ensayos clnicos. Para la prctica rutinaria puede ser s uficiente una corta entrevista dirigida en cada visita mdica, requerir la colaboracin de las enfermeras y farmacuticos y utilizar medidas de soporte psicolgico cuando sea necesario. Respuesta inmunolgica y virolgica

La forma ms sencilla de monitorizar la respuesta al tratamiento antirretrovrico muy activo es midiendo la carga vrica plasmtica3. Durante las primeras 4 semanas debe producirse una cada mnima de 1-1,5 log10 y a los 3-6 meses debera ser indetectable (< 200-500 copias/ml plasma si se utilizaron pruebas convencionales y < 20-50 copias/ml si utilizamos pruebas ultrasensibles). La rapidez de la cada y el mnimo valor alcanzado predicen la duracin de la respuesta. En pacientes cuya carga vrica basal sea muy elevada (> 100.000 copias/ml de plasma) y sobre todo si utilizamos tcnicas capaces de detectar hasta 3- 5 copias/ml podemos tardar entre 6-12 meses en alcanzar valores indetectables. Por tanto, parece razonable medir la carga vrica al mes de iniciar el tratamiento y luego cada 2-4 meses. Si el rgimen es efectivo slo excepcionalmente la carga vrica ser > 20 copias/ml de plasma a los 4-6 meses. Si no se alcanzan los anteriores objetivos hay que pensar en problemas de adherencia, farmacocinticos o en la transmisin de una cepa resistente (resistencias primarias). Una vez se ha alcanzado un nivel indetectable no es infrecuente que reaparezcan rebrotes transitorios por diversos motivos, incluyendo infecciones intercurrentes, administracin de vacunas o debido a la variabilidad de los mtodos de determinacin. Por ello, se recomienda tener un mnimo de dos determinaciones antes de tomar la decisin de cambiar un tratamiento. Respecto a la cifra de linfocitos CD4+, suele producirse un incremento relativamente rpido (debido probablemente a fenmenos de redistribucin) y luego una respuesta ms lenta y sostenida a lo largo del tiempo que puede estabilizarse o enlentecerse a partir de los tres aos. La falta de respuesta en pacientes con una respuesta virolgica aparentemente buena es rara y entre otros fenmenos puede explicarse por la persistencia de un cierto grado de replicacin residual o por la toxicidad de la medicacin8. Medir la carga vrica asociada a clulas mononucleares o en compartimentos extraplasmticos o utilizar otros marcadores inmunolgicos o pruebas funcionales como la respuesta proliferativa o citotxica son tcnicas que no parece que por el momento deban ser incorporadas a la clnica rutinaria6. Monitorizacin de los niveles de frmacos Su papel en la clnica prctica no est bien establecido, pero parece que puede ser interesante para el caso de medicamentos como los IP, cuya actividad se correlaciona con los niveles plasmticos, cuya vida media es corta y cuya farmacocintica es bastante variable de unos individuos a otros. El indinavir, nelfinavir o amprenavir podran ser unos buenos ejemplos. Cuando se utilizan combinaciones de uno o dos IP con una dosis baja de ritonavir para potenciar su farmacocintica, la medicin de niveles plasmticos puede ser de gran ayuda para individualizar las dosis. Determinacin de resistencias En la prctica slo es posible incorporar en determinadas situaciones los mtodos genotpicos y a lo sumo estimar el fenotipo a partir de los datos del genotipo (fenotipo virtual). Antes de iniciar el tratamiento debera considerarse la determinacin de resistencias al menos en caso de primoinfeccin o infeccin reciente y en mujeres embarazadas. Posiblemente tambin en caso de infeccin crnica si se conoce que la incidencia de resistencia primaria en el rea geogrfica del paciente es elevada o que la fuente de contagio pudo ser un paciente que reciba tratamiento antirretrovrico. El problema en los pacientes con infeccin crnica es que con el tiempo las cepas resistentes pasan a ser minoritarias (< 10%-20%) y no se detectan, pero puedan reaparecer rpidamente al introducir la presin selectiva de los medicamentos20.

Cundo y cmo cambiar el tratamiento antirretrovrico Existen diversas situaciones en las que se puede plantear la necesidad de cambiar todo el tratamiento antirretrovrico o de introducir modificaciones en la pauta. El tipo de cambio aconsejable depende en gran medida de la razn que lo motiv. En cualquier situacin, la decisin de introducir cambios debe balancearse con la probabilidad de que la nueva pauta represente una mejor opcin para el paciente (tablas 10 y 11)6. Pacientes con buena respuesta virolgica Las razones para plantear un cambio de tratamiento en esta situacin es la toxicidad aguda o crnica relacionada con uno o ms medicamentos, tratar de prevenir la toxicidad o simplificar la pauta para que se adapte mejor al estilo de vida del paciente, lo que potencialmente mejorar la adherencia a largo plazo. En caso de toxicidad aguda suele ser relativamente fcil identificar el medicamento responsable y lo indicado es cambiarlo por otro parecido pero sin toxicidad cruzada. En caso de toxicidad crnica o acumulada, la situacin no siempre es tan clara. Lo ms frecuente son los pacientes con sndrome de lipodistrofia o alteraciones metablicas21 en los que se plantea reemplazar un IP por un ITINN. Hay datos en el sentido de que se mantiene la eficacia virolgica, revierten al menos en parte las alteraciones metablicas, pero no

est claro si es posible detener o revertir la clnica de lipodistrofia y, en todo caso, ste sera un proceso muy lento. Cuando las nicas razones para plantear un cambio son prevenir una eventual toxicidad futura (en general el desarrollo de lipodistrofia) o hacer que la pauta sea ms cmoda para el paciente, hay que ser prudente antes de modificar algo que est funcionando bien. La alternativa debe ser otra pauta de igual potencia con elevada barrera gentica al desarrollo de resistencias y sin potenciales interacciones que puedan comprometer su eficacia. Pacientes con fracaso teraputico El trmino fracaso teraputico engloba la incapacidad de suprimir la replicacin vrica, el que no se produzca el esperado incremento de linfocitos CD4+ o que haya una progresin clnica (nuevos eventos oportunistas asociados a la infeccin por el VIH-1). El que no se produzca el incremento esperado en la cifra de linfocitos CD4 puede deberse a mltiples factores aparte de la persistencia de replicacin vrica. Respecto a la progresin clnica sabemos que durante los primeros meses a partir del inicio del tratamiento antirretrovrico pueden reactivarse algunas infecciones oportunistas sin que ello indique falta de respuesta al tratamiento. Por tanto, la respuesta virolgica es la mejor manera de monitorizar la eficacia de un tratamiento. Por fracaso virolgico se entiende cualquier carga vrica plasmtica detectable (> 20-500 copias/ml plasma) en dos o ms determinaciones y tras haber descartado problemas intercurrentes como la variabilidad del mtodo (que es mayor si utilizamos tcnicas ultrasensibles), infecciones o la administracin de vacunas. Detectar un fracaso virolgico no quiere decir que, necesariamente y de forma automtica, haya que cambiar el tratamiento. Las causas ms frecuentes son los problemas de adherencia al tratamiento (que se deben tratar de detectar y corregir), problemas derivados de la variabilidad interindividual en la farmacocintica de los medicamentos o de las potenciales interacciones medicamentosas (que tambin son susceptibles de ser detectadas y corregidas). En los pacientes que reciben TAAE con buena adherencia y sin problemas aparentes de farmacocintica ni interacciones, la seleccin de resistencias es la causa ms frecuente de fracaso virolgico. Cuando el fracaso virolgico se detecta precozmente, es probable que no se hayan seleccionado resistencias a todos los miembros de la combinacin sino solamente a aquellos con menor barrera gentica22. Si mantenemos la misma pauta teraputica se irn acumulando resistencias22. Si disponemos de la posibilidad de determinar resistencias, tericamente sera posible cambiar slo los medicamentos implicados manteniendo los dems. Si no disponemos de la posibilidad de determinar resistencias, lo aconsejable es cambiar todos los medicamentos y buscar una pauta alternativa que al menos tericamente no tenga resistencias cruzadas. Con la asociacin de ritonavir (a dosis bajas 100-200 mg/12 h) ms lopinavir u otros IP, los niveles plasmticos pueden quedar por encima de la CIM90 de las cepas con resistencia baja o intermedia y sta es una opcin a tener en cuenta en las pautas de rescate. El concepto de intensificacin, consistente en aadir un medicamento adicional a los pacientes a los que les falta un poco para alcanzar la respuesta virolgica deseable, o de tratar de incrementar la concentracin plasmtica de un medicamento (en general un IP aadiendo ritonavir) para que sea eficaz frente a cepas con resistencia de bajo nivel, es difcil de poner en prctica. La reciente introduccin de enfuvirtida supondr contar con un medicamento para las pautas de rescate sin resistencia cruzada con los inhibidores de la transcriptasa o con los IP.

Pacientes con historia de mltiples tratamientos y fracasos En estos pacientes, a pesar de tener una carga vrica detectable o incluso muy elevada y de que el virus sea resistente a todos los miembros de la combinacin, el tratamiento sigue siendo, al menos, parcialmente eficaz. De hecho, si se retira, la carga vrica sube ms y la cifra de linfocitos CD4 suele caer. Por otro lado, incluso disponiendo de la posibilidad de determinar resistencias, no es fcil seleccionar una pauta alternativa cuya respuesta sea ni siquiera parcial desde el punto de vista de magnitud y duracin. Por tanto, si a pesar del fracaso virolgico la cifra de linfocitos CD4 est por encima de un umbral de seguridad (> 350 clulas/mm3) y se mantiene estable, quizs lo ms razonable es mantener el mismo tratamiento si la tolerancia es buena. Esta situacin en la prctica no es infrecuente, se la suele denominar respuesta discrepante, y puede mantenerse durante perodos de tiempo prolongados23. Si optamos por un cambio teraputico, debemos intentar determinar las resistencias y guiarnos por los resultados. Se han postulado tambin otras dos opciones. La primera es la que se ha denominado MEGATAAE, que consiste en una combinacin de mltiples frmacos sin tener demasiado en cuenta el perfil de resistencias. Se han obtenido respuestas parciales en aproximadamente un 50% de pacientes, pero la tolerancia suele ser mala. La segunda opcin es interrumpir totalmente el tratamiento durante 13 meses con la esperanza de que las cepas sensibles desplacen a las resistentes y se conviertan en la cuasiespecie mayoritaria. Con la retirada del tratamiento suele producirse un incremento de la carga vrica y una cada de la cifra de linfocitos CD4. Al reintroducirlo se ha descrito una buena respuesta en un porcentaje substancial de pacientes, al menos durante un perodo transitorio de tiempo pero que no suele ser diferente a simplemente optimizar el tratamiento sin interrupciones. Basndose en las anteriores consideraciones, una interrupcin permanente de la medicacin no parece justificada prcticamente nunca, salvo en aquellas situaciones en las que el deterioro clnico se considere irreversible o cuando se considere que los efectos secundarios sobrepasan ampliamente los potenciales beneficios. Determinacin de resistencias para orientar cambios teraputicos En varios estudios aleatorizados24 se ha demostrado que, en pacientes avanzados y en general con historia de uno o varios fracasos virolgicos previos y de haber recibido varios regmenes teraputicos, los cambios orientados por los datos de resistencia genotpica proporcionaban un beneficio superior estadsticamente significativo (aunque las diferencias fueron solamente moderadas y a corto plazo) y condicionado a la disponibilidad de nuevos frmacos sin resistencia cruzada. A la vista de estos

resultados, diversas agencias han recomendado la introduccin de las pruebas de resistencia genotpica en la clnica rutinaria, si bien quedan numerosos problemas tcnicos y de interpretacin pendientes de resolver. Se han obtenido datos similares utilizando pruebas de resistencias fenotpica real o virtual aunque los beneficios clnicos de utilizarlos no superan a los obtenidos usando solamente el genotipo.

Profilaxis postexposicin El riesgo global de contagio tras una exposicin accidental para el caso de personal sanitario es bajo (0,03%)25. Los factores que incrementan el riesgo son las lesiones profundas, la presencia de sangre visible en la aguja o instrumento causante de la lesin, que la aguja haya sido utilizada para una puncin arterial o venosa en la fuente de contagio y que la fuente del contagio padezca una enfermedad avanzada25. Actualmente, se sabe que tras un accidente, probablemente las primeras clulas en infectarse sean las clulas de Langerhans y a travs de ellas el virus se diseminara hacia los linfocitos T activados. Si sta es la secuencia de eventos, una profilaxis postexposicin puede ser eficaz incluso cuando se utilicen ITIAN que precisan metabolizarse antes de ser activos25. Se ha demostrado la eficacia de la profilaxis postexposicin en modelos animales25 y se ha comprobado que depende del inculo, de la rapidez con que se inicie y de su duracin (mnimo 10 das y aconsejable 4 semanas). En el ser humano, la eficacia de los antirretrovricos para reducir la tasa de transmisin materno-fetal, incluso cuando se administran exclusivamente durante el parto y perodo neonatal, constituye una buena demostracin de que la profilaxis postexposicin es factible. Finalmente, el estudio caso-control publicado por los Centers for Diseases Control (CDC) comparando 33 casos de infeccin tras exposicin accidental con 665 controles, demostr que la profilaxis con AZT era uno de los factores independientes capaz de

reducir el riesgo de transmisin. La recomendacin actual es valorar el riesgo del accidente25. Los accidentes de alto riesgo se definen como los que implican exposicin a un gran volumen de sangre (por ejemplo, lesin profunda con aguja hueca de orificio de gran tamao con sangre visible o con una aguja que se haya utilizado para una puncin arterial o venosa - cdigo de exposicin 3), o a sangre que contenga un alto ttulo de virus (primoinfeccin, enfermedad en estadios avanzados, carga vrica alta o recuento de CD4+ bajo - cdigo de estatus 2). Se recomienda AZT+3TC+ nelfinavir (rgimen expandido). Tambin debe ofrecerse profilaxis en situaciones de menor riesgo, en cuyo caso podra considerarse AZT + 3TC (rgimen bsico). Debe valorarse individualmente cada caso teniendo en cuenta la situacin y antecedentes de la fuente del potencial contagio. En particular, si se puede obtener una muestra de la fuente del contagio para determinar resistencias o si stas se conocen, se deberan introducir las modificaciones necesarias en la pauta recomendada. Al haberse descrito algn caso de insuficiencia heptica por nevirapina no sera recomendable utilizar este medicamento para profilaxis postexposicin. Un perodo de 4 semanas parece un tiempo razonable si el tratamiento se tolera bien. La profilaxis postexposicin debe iniciarse lo antes posible tras el accidente y siempre dentro de las primeras horas25. Tras este intervalo, su potencial eficacia es considerablemente inferior. La determinacin de resistencias no debera retrasar el inicio de la medicacin. El riesgo de infeccin (seroconversin) tras una exposicin sexual de riesgo o a una aguja contaminada, en el caso de los usuarios de drogas inyectables, posiblemente sea similar al de un accidente laboral con material contaminado. Apenas existe informacin sobre la eficacia, conveniencia, ventajas y desventajas de una profilaxis postexposicin no ocupacional. Puede considerarse en algunas situaciones especiales y siempre debe ir acompaada de una labor de educacin sanitaria para minimizar el riesgo de futuras exposiciones. Interrupciones del tratamiento antirretrovrico Se ha planteado interrumpir el tratamiento antirretrovrico en pacientes con buena respuesta virolgica cuando ste se haba iniciado ms o menos rpidamente tras la infeccin aguda o durante la fase crnica de la infeccin (que es lo habitual). En ambas situaciones26,27, un pequeo porcentaje de pacientes (algo ms elevado cuando el tratamiento se inici tras la infeccin aguda), tras uno o ms ciclos de interrupciones, es capaz de mantener una carga vrica relativamente controlada (< 5.000 copias/ml de plasma) durante varios meses. Adems, aunque tras la interrupcin la carga vrica rebrote hasta alcanzar niveles parecidos a los que tena antes de iniciar el tratamiento antirretrovrico, se puede considerar el mantener a los pacientes sin tratamiento mientras persistan clnicamente asintomticos y la cifra de linfocitos CD4+ no descienda por debajo de las recomendaciones actuales6. Los beneficios de las interrupciones no estn demostrados y el riesgo de seleccionar resistencias es considerable, sobre todo si las pautas contienen 3TC o un no nuclesido. Por el contrario, en los pacientes avanzados y con mala respuesta virolgica, interrumpir el tratamiento es perjudicial (descenso rpido de la cifra de linfocitos CD4+ y riesgo de desarrollar infecciones oportunistas) y slo parece justificado en caso de toxicidad importante o inaceptable para el paciente27.