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Investigao clnica, epidemiolgica, laboratorial e teraputica

A terapia fotodinmica com cido 5-aminolevulnico como modalidade de tratamento para neoplasias cutneas no-melanoma* Topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy as a treatment modality for nonmelanoma skin cancer*
Llia Bernardini Antunes de Felcio 1 Juliana Ferreira 2 Maria Vitria Badra Bentley Vanderlei Salvador Bagnato 4 Cludio Antonio Tedesco 5 Cacilda da Silva Souza 6
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Resumo: FUNDAMENTOS - A terapia fotodinmica baseia-se na associao de fonte de luz e fotossensibilizador para destruir seletivamente as clulas. OBJETIVO - Avaliar os efeitos imediatos e tardios, a resposta clnica e os resultados estticos da terapia fotodinmica com cido 5-aminolevulnico em neoplasias cutneas no-melanoma. MTODOS - Trinta e quatro leses, sendo 19 disceratoses de Bowen e 15 carcinomas basocelulares, foram submetidas aplicao tpica e oclusiva do cido 5-aminolevulnico a 20%, por seis horas, e posteriormente a sesso nica de laser de diodo (630nm). RESULTADOS - Foram registrados: sensao de queimao durante as sesses; eritema, edema e eroses, nas primeiras 72 horas; cicatrizao em mdia de quatro semanas; resultados estticos variveis de excelentes a bons. Aos trs meses, a resposta clnica foi de 91,2%, sendo reduzida, aos 18 meses, para 73,3%, de modo similar tanto para disceratose de Bowen (72,2%) quanto para carcinoma basocelular (75%). Foi evidenciada relao de tendncia linear entre a reduo da freqncia da resposta clnica e o aumento da dimenso das neoplasias cutneas no-melanoma (p<0,001). CONCLUSO - A terapia fotodinmica com cido 5-aminolevulnico tpico mostrou destacadas vantagens: minimamente invasiva no tratamento de leses mltiplas em sesso nica ou em stios de pobre cicatrizao com superioridade dos resultados estticos. O tipo/subtipo (clnico e histopatolgico), a dimenso e o adequado seguimento devem ser considerados para a sua indicao no tratamento de neoplasias cutneas no-melanoma. Palavras-chave: cido aminolevulnico; Espectrometria de fluorescncia; Fotoquimioterapia; Neoplasias cutneas Abstract: BACKGROUND - Photodynamic therapy is based on the association of a light source and photosensitizer in order to selectively destroy cells. OBJECTIVE - To evaluate the short and long-term effects, clinical response, and cosmetic outcome of the photodynamic therapy with 5aminolaevulinic acid for non-melanoma skin cancer. METHODS -TThirty-four non-melanoma skin cancer - 19 Bowens diseases and 15 basal cell carcinomas, were submitted to a single 6hour topical and occlusive application of 20% 5-aminolaevulinic acid, and were later exposed to 630 nm diode laser single session. RESULTS - Burning sensation during the session; erythema, edema and erosions in the first 72 hours; healing process after 4 weeks on average and excellent or good cosmetic results were observed. After 3 months, tumor-free rate was 91.2% whereas at 18 months, 73.3%, similarly in Bowens disease (72.2%) and basal cell carcinoma (75%). It was noticed a linear relation between the reduction in complete clinical response frequency and the increase in tumor dimension (p<0.001). CONCLUSION - The 5-aminolaevulinic acid photodynamic therapy showed significant advantages such as minimally invasive for the treatment of multiple lesions in only one session or lesions in poor healing sites with superior esthetical outcome. The clinical and histopathological type/sub-type, the dimension and an appropriate follow-up must be considered to indicate topical 5aminolaevulinic acid photodynamic therapy for non-melanoma skin cancer. Keywords: Aminolevulinic acid; Spectrometry, Fluorescence; Photochemotherapy; Skin neoplasms

Recebido em 15.06.2007. Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicao em 09.05.2008. * Trabalho realizado no Ambulatrio de Dermatologia Oncolgica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto (FMRP-USP) e Faculdade de Filosofia, Cincias e Letras de Ribeiro Preto (FFCL-USP) Ribeiro Preto (SP), Brasil. Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: None Suporte financeiro: / Financial funding: Fundao de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo Fapesp
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Ps-graduanda do Departamento de Clnica Mdica e mdica assistente da Diviso de Dermatologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo Ribeiro Preto (SP), Brasil. Ps-graduanda do Instituto de Fsica de So Carlos da Universidade de So Paulo So Carlos (SP), Brasil. Professora-associada da Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo Ribeiro Preto (SP), Brasil. Professor titular do Instituto de Fsica de So Carlos da Universidade de So Paulo So Carlos (SP), Brasil. Professor-associado da Faculdade de Filosofia, Cincias e Letras de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo Ribeiro Preto (SP), Brasil. Professora doutora da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo Ribeiro Preto (SP), Brasil.

2008 by Anais Brasileiros de Dermatologia

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INTRODUO A terapia fotodinmica (TFD) consiste em modalidade teraputica que envolve a ativao de substncias fotossensveis, fonte de luz e a gerao de espcies citotxicas de oxignio e de radicais livres para promover a destruio seletiva dos tecidos-alvo. A reao fotodinmica exemplifica os efeitos no trmicos decorrentes da interao entre luz visvel no ionizante de apropriado comprimento de onda e agente fotossensibilizador, tpico ou sistmico, com potencial teraputico para eliminar clulas tumorais. Na destruio do tumor, mediada por espcies citotxicas de oxignio e de radicais livres, esto envolvidos mecanismos diretos, apoptose e/ou necrose, e indiretos, resposta imune e inflamatria.1-3 Kennedy et al4 introduziram mtodo alternativo com o uso do cido 5-aminolevulnico (5-ALA) tpico, o que permitiu a restrio da fototoxicidade ao local de aplicao, diferentemente dos derivados porfirnicos sistmicos, que causam generalizada e transitria fotossensibilidade durante, no mnimo, quatro semanas. Como precursor metablico de porfirinas endgenas, na via de biossntese do heme, a absoro do 5-ALA induz a produo e o acmulo da propotorfirina IX (Pp IX), que substncia fluorescente e eficaz como fotossensibilizador.4,5 A literatura tem registrado elevadas taxas de resposta clnica com TFD-ALA, mas so variveis no tratamento de carcinomas basocelulares superficiais e contrastantes nos nodulares.6-9 A variabilidade dos ndices da resposta clnica, possivelmente, reside nas diferenas metodolgicas quanto a protocolos, formulaes, nmero de sesses, fontes e doses de luz, e tempo de seguimento. A despeito dessas dificuldades, discusses crticas luz das atuais evidncias so necessrias, de modo a situar benefcios, limitaes e parmetros para a escolha do mtodo como opo teraputica para neoplasias cutneas no-melanoma (NCNM) na prtica dermatolgica. Tendo em vista essas consideraes, no presente estudo, aberto e prospectivo, foram analisados: a emisso da fluorescncia da protoporfirina IX por espectrofluorimetria, os efeitos imediatos e tardios, os resultados cosmticos e a relao entre diferentes variveis e a resposta clnica TFD com cido 5-aminolevulnico (5-ALA) tpico como modalidade de tratamento dos diferentes tipos de NCNM. CASUSTICA E MTODOS Foram includos no estudo 20 pacientes com NCNM apresentando dificuldades, impossibilidade, alto risco ou recusa do procedimento cirrgico, orientados e concordantes com o protocolo do estudo aprovado pelo Comit de tica da instituio. Foram critrios de excluso: presena clnica e/ou histopatolgica
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da infiltrao tumoral em outros planos e tecidos; doena metasttica loco-regional e a distncia; doenas com fotossensibilizao; gestao e amamentao. O 5-ALA (Alasens, Moscou, Rssia) foi preparado na concentrao 20%, em emulso leo-gua no inica, a 0,5% de dimetilsulfxido (DMSO) e 3% de cido etilenodiamino tetra-actico (EDTA). Uma camada espessa da formulao foi aplicada ultrapassando os limites visveis do tumor e sob curativo oclusivo com camadas subseqentes de filme plstico, papel aluminizado e gaze foi mantida por seis horas. Trinta minutos antes da exposio fonte de luz, foi avaliada a produo de PpIX por meio de espectrofluorimetria com o Fluorolog-3 (Yvon-Jobert, Frana). As medidas da fluorescncia foram obtidas da rea do tumor e da pele normal distando cerca de 10 a 15cm do tumor. A quantificao da intensidade da fluorescncia da PpIX foi expressa em counts por segundo (cps) e em nmeros exponenciais. Com auxlio do programa de computador Igor Pro 3.1, foram registrados e calculados os valores das reas grficas correspondentes intensidade de fluorescncia da PpIX dos locais avaliados. Foi empregado o laser de diodo de 630nm (CeramOptec, Alemanha), em doses variando entre 100 e 300J/cm-2, e potncia entre 0,5 e 1,9W Foi pre. vista sesso nica de exposio ao laser de diodo, que abrangeu toda a rea da leso, includa a margem de segurana entre 0,5 e 1cm, delimitada e dividida em campos de um a 4cm de dimetro. A resposta clnica (RC) foi definida nos seguintes padres: resposta clnica completa (RCC): total desaparecimento e ausncia de qualquer evidncia clnica do tumor; resposta clnica parcial (RCP): qualquer sinal da presena de infiltrao, eritema, descamao, ppulas ou ndulos; resposta clnica ausente (RCA): como leso pouco alterada ou totalmente inalterada. O seguimento clnico foi realizado nos intervalos de 4-6, 7-12 e 13-18 meses. Quando da observao de RCA, RCP ou recorrncia, foram indicadas outras teraputicas, como a cirurgia e a criocirugia, e, em alguns casos, a repetio da sesso de TFD; a participao no estudo, no entanto, foi encerrada. O resultado esttico foi classificado como: excelente, quando da ausncia de qualquer sinal/cicatriz da leso ou do tratamento; bom, quando da percepo de discreta atrofia e/ou alterao da pigmentao; regular, quando da percepo de moderada fibrose, atrofia ou alterao da pigmentao; pssimo, quando da presena de intensa fibrose, atrofia ou alterao da pigmentao. Foi considerada a medida do maior dimetro da leso para adoo convencional de quatro intervalos de dimenses: tumores <1cm; entre 1,1 e 2cm; entre

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2,1 e 4cm; e > 4cm, para as leses primrias e recorrentes de NCNM, que foram registradas segundo locais de ocorrncia das leses, no segmento ceflico, no tronco ou nos membros (Tabela 1). Posteriormente, as variveis tipo, disceratose de Bowen (DB) ou carcinoma basocelular (CBC); dimenso; presena ou no de tratamento prvio da NCNM e subtipo clnico e histopatolgico do CBC foram relacionadas ao padro de RC por meio do teste do 2 para tendncias, adotando-se o nvel de significncia de 5% (p < 0,05). RESULTADOS Vinte pacientes, nove do sexo masculino (45%) e 11 do feminino (55%), com idade mnima de 40 anos e mxima de 78 anos, mdia de 62,5 + 10,7 anos, com 34 leses de NCNM, incluindo DB (19/34) e CBC (15/34), foram submetidos ao tratamento proposto com TFD-ALA. Doze pacientes (60%) apresentavam leses nicas, e oito (40%) eram portadores de leses mltiplas, mdia de 1,7 + 1 leso por paciente. A amostra de 15 leses de CBC consistiu dos seguintes padres clnicos: nodulares (53,3%; 8/15), superficiais (40%; 6/15) e superficial-esclerodermiforme (6,7%; 1/15) (Tabela 2). Dez leses de CBC (10/15; 66,6%) apresentaram padro nico na histopatologia, slido ou superficial multifocal; e cinco leses (5/15; 33,3%) apresentaram padro misto, sendo slido e multifocal superficial (quatro) ou superficial e esclerodermiforme (uma).

O registro da espectrofluormetria da PpIX da rea do tumor com 5-ALA, comparado pele normal sem 5-ALA, exemplificado no grfico 1. Os valores de intensidade de fluorescncia registrados nas reas tratadas com 5-ALA oscilaram entre 1,04 x 107 a 1,36 x 109, mdia de 3,49 x 108 + 3,12 x 108 counts.s-1.nm. No foram observadas diferenas No foram observadas diferenas entre os valores de intensidade de emisso fluorescncia entre os distintos tipos e subtipos de NCNM. No perodo mdio de seis horas de ocluso do curativo com 5-ALA no houve registro de irritao, ou reao de fotossensibilizao local ou sistmica. Durante a exposio fonte de luz, todos os pacientes relataram queixas de sensao de queimao, de intensidade leve a moderada, sendo que em trs pacientes foi necessria a anestesia intracutnea (15%; 3/20). No decorrer da exposio luz, visualizou-se, no local da aplicao, a formao de edema e eritema, progressivos e evidentes ao trmino da sesso. No perodo imediato, o uso dos analgsicos foi incomum. Nas primeiras 24 a 72 horas foram registrados eritema e edema, discretos a moderados, e, menos freqentemente, a formao de vesculas, eroses e exsudato, restritos s reas tratadas. Em uma semana, havia eritema, crostas e eroses, e, ao final da quarta, os stios de aplicao exibiam sinais de cicatrizao, reepitelizao e eritema tnue. No foram registradas queixas de dificuldades com os cuidados da ferida e infeco local secundria.

TABELA 1: Caractersticas das NCNM submetidas TFD-ALA tpico Caractersticas Tipo do tumor Carcinoma basocelular Doena de Bowen Status do tumor Primrio Recorrente Localizao Ceflica Membros Tronco Dimenso (cm) <1 1,1 - 2 2,1 - 4 >4 Total
NCNM: neoplasia cutnea no-melanoma; TFD: terapia fotodinmica; ALA: cido 5-aminolevulnico An Bras Dermatol. 2008;83(4):309-16.

Nmero de leses

15 19 28 6 18 12 4 16 10 5 3 34

44,1 55,9 82,4 17,6 52,9 35,3 11,8 47,1 29,4 14,7 8,8 100

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GRFICO 1: Curva da intensidade de emisso de fluorescncia da PpIX na disceratose de Bowen

FIGURA 1: Disceratose de Bowen na regio deltide direita (A) em paciente do sexo masculino, 54 anos; 30 dias aps a TFD-ALA 20% e laser diodo 630nm (B)

A hipocromia e a atrofia residuais eram discretas e involuram, total ou parcialmente, ao longo do seguimento. A formao ou acentuao de fibrose foi coincidente rea de cirurgia prvia (5/34; 14,7%), e a persistncia foi critrio para realizao de bipsia e diferenciao com infiltrao tumoral. Os resultados estticos decorrentes da TFD foram considerados de excelentes a bons (Figuras 1 e 2) para a totalidade dos casos, na avaliao da equipe e dos pacientes. Na amostra total das NCNM, aos trs meses de seguimento, a freqncia de reas tratadas sem evidncias clnicas da neoplasia foi de 91,2% (31/34), e, aos 18 meses, os valores foram reduzidos para 73,3% (22/30), com a excluso do seguimento interrompido de quatro leses (CBC, 3/15; DB, 1/19). Houve resposta clnica em todas as leses tratadas. As taxas de respostas clnicas, RCC e RCP e recor, rncias distribudas segundo tipo clnico podem ser observadas detalhadamente na tabela 2. Em comparao, o tratamento dos CBC e DB com TFD-ALA resultou em freqncias de reas tratadas livres da neoplasia de 93,3% (14/15) e 89,5 % (17/19) no terceiro ms, e de 75% (9/12) e 72,2% (13/18) no 18o ms, respectivamente. A RCP ocorreu em 6,7% (1/15) dos CBC, correspondente leso com componente esclerodermiforme, e em 10,5% (2/19) das DB. Ao final do perodo de seguimento de 18 meses, as freqncias de recorrncias foram semelhantes entre os CBC (16,7%; 2/12), as DB (16,7%; 3/18) e na amostra total 16,7% (5/30) (Tabela 2). Como observado na tabela 3, as taxas de RCC aos 18 meses de 93,3% (14/15) em leses NCNM inferiores a 1cm e a ausncia de RCC em superiores a 4cm evidenciaram tendncia linear decrescente da resposta clnica relacionada ao aumento da dimenso, pelo teste do 2 para tendncias (2 = 11,32; p<0,001).
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DISCUSSO A expressiva incidncia na populao mundial e a morbidade decorrente das NCNM justificam as investigaes voltadas para novas proposies teraputicas. Para escolha do tratamento racional considerar: tipo e subtipo clnico e histopatolgico, dimenso, nmero, localizao e condio de leso primria ou recorrente da NCNM; idade e estado geral de sade do paciente; perodo e circunstncias para a cicatrizao; e os resultados estticos do tratamento proposto. A exciso cirrgica a primeira linha de modalidade na teraputica oncolgica; entretanto, alternativas podem ser adotadas para o tratamento das NCNM.10 Distintos procedimentos teraputicos so seguidos por variveis taxas de resposta clnica e de recorrncia, diferentes graus de cicatriz e fibrose com defeitos teciduais, disfuno e at mutilao. Os avanos obtidos nas ltimas duas dcadas permitem considerar a TFD atraente alternativa de tratamento

FIGURA 2: Carcinoma basocelular nodular mal delimitado na parede nasal direita, inferior (*) e superior (*) (A) em paciente do sexo masculino, de 69 anos; 30 dias aps a TFD-ALA 20% e laser diodo 630nm (B)

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TABELA 2: Distribuio da resposta clnica das NCNM TFD-ALA tpico, segundo tipo clnico do tumor, no perodo de seguimento de trs e 18 meses
Tipo de tumor (N) 3 meses CBC CBCn CBCs CBCse DB Total (15) 8 6 1 19 34 93,3 100 100 89,5 91,2 (14/15) 8/8 6/6 17/19 31/34 Resposta clnica completa Recorrncia Resposta parcial

% (n-tumores/n-tumores tratados) 18 meses* 75 100 66,7 6,7 72,2 (9/12) 5/5 4/6 1/15 13/18 16,6 33,3 16,6 16,6 (2/12) 2/6 3/18 5/30 10,5 2/19 8,8 3/34 6,7 (1/15)

73,3 22/30

NCNM: neoplasia cutnea no-melanoma; TFD: terapia fotodinmica; ALA: cido 5-aminolevulnico; DB: disceratose de Bowen; CBCn: carcinoma basocelular nodular; CBCs: carcinoma basocelular superficial; CBCse: carcinoma basocelular superficial-esclerodermiforme; *Foram excludas as interrupes do seguimento (3CBC; 1DB).

para NCNM, e recentes publicaes tm providenciado consistentes evidncias acerca da eficcia da TFD tpica em DB e CBC superficiais.6-9,11-13 Em adio, os resultados clnicos parecem estabelecer relaes com algumas das caractersticas da NCNM, as quais podem ser auxiliares para a escolha cautelosa da TFD como mtodo de tratamento. O 5-ALA tpico rene propriedades teraputicas desejveis, que permitem restringir seus efeitos fototxicos ao local da aplicao.4-6,11 A deteco dos picos de emisso de fluorescncia da PpIX em 635nm indicativa da absoro e metabolismo do 5-ALA pela pele e concordante com a literatura.14,15 Na prtica clnica, em substituio a essa tcnica, uma opo acessvel da avaliao da emisso de fluorescncia da PpIX

tem sido o uso da lmpada de Wood, com fonte luz no espectro ultravioleta (340-400nm, pico em 365nm). Entretanto, na profundidade do tumor, pouca ou nenhuma fluorescncia pode ser detectada com aplicao do ALA tpico no CBC nodular,15,16 e ambos os mtodos falham ao analisar. A maior lipofilicidade do derivado ster do ALA, o metil-aminolevulinato (MAL), parece ter proporcionado aumento da capacidade de penetrao em tecidos comparado ao ALA tpico. Estudos clnicos tm indicado segurana e efetividade da droga para tratamento de alguns tipos de NCNM,7,13,17,18 e a adoo de parmetros mais uniformes, como o uso de fonte de luz e droga comerciais padronizadas, poder ser de grande auxlio na reprodutibilidade e implementao do mtodo.

TABELA 3: Distribuio da resposta clnica das NCNM TFD-ALA tpico aos 18 meses de seguimento, segundo tipo clnico, dimenso e status do tumor
Dimenso (cm) NCNM 93,3 (14/15) 85,7 (6/7) 40 (2/5) 0 (0/3) 79,2 (19/24) 50 (3/6) 73,3 (22/30) Resposta clnica completa % (n-tumores/n-tumores tratados)* CBCn 100 (5/5) 50 (1/2) CBCs 75 (3/4) 100 (5/5) 40 (2/5) 0 (0/2) 100 50 66,7 (2/2) (2/4) (4/6) DB 100 (6/6)

1 1,1 - 2 2,1 - 4 >4 Status Primrio Recorrente Total

100 100 100

(4/4) (1/1) (5/5)

72,2

(13/18)

72,2

(13/18)

NCNM: neoplasia cutnea no-melanoma; TFD: terapia fotodinmica; ALA: cido 5-aminolevulnico; DB: disceratose de Bowen; CBCn: carcinoma basocelular nodular; CBCs: carcinoma basocelular superficial; CBCe: carcinoma basocelular esclerodermiforme. * Foram excludas as interrupes do seguimento. An Bras Dermatol. 2008;83(4):309-16.

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A sensao de queimao durante a exposio fonte de luz, relatada por todos os pacientes deste estudo, tem sido mais o mais relevante e freqente efeito colateral do mtodo TFD-ALA. A dor de varivel intensidade, e relatada como sensao de queimao discreta ou moderada, mas, algumas vezes, como intensa sensao dolorosa durante a exposio luz.19 Em decorrncia disso, o emprego do anestsico tpico19,20 ou intradrmico11,21 tornou-se mais usual nas sesses de TFD-ALA, o que evita a interrupo ou suspenso da sesso. O perodo de seguimento de 18 meses do presente estudo permitiu observar queda na taxa de RC das NCNM tratadas com TFD-ALA, de 91,2% para 73,3%, e taxas semelhantes entre DB (72,2%) e CBC (75%). Entretanto, h concordncia na literatura de que a estratificao dos subtipos histopatolgicos de CBC evidencia diferenas na RC, indicando que so superiores, entre 79-100%, em CBC superficiais, e podem atingir valores inferiores a 50% em CBC nodulares submetidos ao tratamento TFD-ALA.6 Segundo a reviso de Peng et al., no total de 826 leses de CBC superficiais tratadas, as taxas mdias ponderadas de RCC, RCP e RCA foram de 87%, 5% e 8%, respectivamente, enquanto entre 208 leses nodulares de CBC, essas taxas correspondentes foram de 53%, 35% e 12%, respectivamente.6 Concordante com esses resultados, no Brasil Torezan observou resposta completa em 92,3% e 60% de CBC superficiais e nodulares, respectivamente, tratados com uma a trs sesses de TFD-ALA com luz no coerente, no seguimento de trs semanas a oito meses.22 No entanto, Bakos et al.23 obtiveram cura em apenas 33,3% de CBC superficiais tratados com o uso de luz halgena no coerente. No presente estudo, a escolha do protocolo de sesso nica contava com a expectativa do uso de doses superiores e equipamento laser de diodo, potencialmente favorveis ao sucesso teraputico, o que no correspondeu em melhoria dos resultados clnicos. O conhecimento prvio da RC inferior em CBC nodulares e a concordncia com indicao cautelosa da TFD-ALA para esse subtipo podem ter implicado a incluso e seleo restritas desse subtipo. Todos os CBC nodulares mediam at 1cm em seu maior dimetro, o que poderia justificar o encontro de taxa de RCC superior em CBC nodulares comparada dos CBC superficiais. Ainda que resposta clnica seja mais favorvel em CBC superficiais submetidos TFD-ALA, os autores consideram o seguimento adequado medida cautelosa para todas as NCNM tratadas, includo esse subtipo de CBC. A menor responsividade dos CBC nodulares TDF-ALA possivelmente decorre da espessura da leso que constitui barreira para a penetrao do 5-ALA e
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influi na distribuio no homognea do fotossensibilizador ou, ainda, na penetrao insuficiente do fotossensibilizador e luz combinados.6,11,24,25 Morton et al. estabeleceram relao da reduo da RC com o aumento da espessura da leso de CBC. Leses com mais de 2mm de espessura, medida entre a camada granulosa e a clula tumoral mais profunda na derme, apresentaram ausncia de RCC, e em CBC nodulares com espessura <1mm, a taxa de RCC foi de 100%.26 Embora a estimativa da espessura e/ou profundidade do tumor sejam parmetros valiosos, a mensurao do dimetro relevante e adicional para a proposta teraputica. Os resultados aqui apresentados so indicativos da possibilidade de sucesso no tratamento de CBC nodulares < 1cm de dimetro com emprego de sesso nica de TFD-ALA, como opo para pacientes com dificuldades, impossibilidade, alto risco ou recusa do procedimento cirrgico. A possibilidade de repetio das sesses pode elevar as taxas de resposta clnica e constitui a atual tendncia da maioria os protocolos e uma das vantagens acrescidas ao mtodo TFD.11 Entretanto, o procedimento cirrgico deve ser considerado para os tumores no responsivos s repetidas sesses.13 Ainda, o uso de promotores de absoro, tratamento fracionado ou curetagem prvia pode melhorar os resultados clnicos do tratamento tpico com ALA-TFD.6,11 A adio do DMSO e EDTA, como promotores de absoro cutnea, formulao promoveria maior absoro do ALA, pois essa associao no influiu no aumento das taxas de RC nos casos de CBC superficiais, mas elevou significantemente as taxas de RC das leses nodulares.6,11 Com o procedimento de curetagem prvia e aplicao tpica de dimetilsulfxido, Soler et al. atingiram taxa de cura de 95% nos 119 CBC nodulares tratados com TFD-ALA.27 Curetagem prvia trs semanas antes da TFD-ALA realizada por Thissen et al. resultou em 92% de resposta clnica e histolgica em 24 CBC nodulares tratados.28 A taxa de RCC em DB (72,2%) foi inferior quelas registradas na literatura, entre 89% e 100%. As falhas de tratamento e as recorrncias da DB podem ser resultantes da extenso em profundidade da DB, particularmente nos folculos (tpico aspecto histolgico), pela presena de focos no reconhecveis de invaso tumoral (recorrncia no marginal) ou ainda de margens no delimitadas (recorrncia marginal).29 Aos 18 meses de seguimento, o encontro de RCC (93,3%) em leses inferiores a 1cm e ausente naquelas superiores a 4cm (Tabela 3) sugere que, alm do tipo de NCNM e do subtipo clnico e histopatolgico de CBC, a dimenso possa ser parmetro auxiliar para a eleio da TFD-ALA para tratamento da NCNM na rotina dermatolgica. Contanto que haja

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seguimento estreito, em alguns casos a RCP com a TFD-ALA pode constituir ao adjuvante, visto que a reduo da leso facilita ou possibilita outros procedimentos teraputicos. Nesse contexto, a destruio seletiva proporcionada pela TFD-ALA, alm de permitir reaplicaes, no dificulta a posterior execuo da cirurgia ou de outro procedimento teraputico. Em adio, TFD tpica pode ainda oferecer vantagens sobre outras modalidades para tratamento de leses em stios de pobre cicatrizao.11,13,30 H unnime concordncia na literatura quanto superioridade dos resultados estticos da TFD tpica.6-9,11-13 Na maioria dos casos dos autores, as alteraes residuais mnimas foram muitas vezes imperceptveis avaliao clnica. A ocorrncia de fibrose esteve relacionada ao tratamento cirrgico prvio, o que dificultou a avaliao da resposta clnica e freqentemente exigiu a realizao de bipsia para investigao da persistncia/recorrncia do tumor. Os resultados estticos superiores possivelmente decorrem da elegncia e baixa invasibilidade proporcionada pelo mtodo TFD-ALA tpico, no qual os mecanismos da ao fotodinmica permitem seletividade de tecidosalvo e preservao de tecidos sadios.

CONCLUSES A TFD com emprego de tpico de 5-ALA contemplou expectativas como modalidade teraputica para NCNM, mostrando destacadas vantagens: minimamente invasiva e alternativa em pacientes com dificuldades, impossibilidade, alto risco ou recusa do procedimento cirrgico; possibilidade de tratamento ambulatorial, de leses mltiplas em sesso nica ou em stios de pobre cicatrizao, de reaplicaes ou do emprego posterior de outros procedimentos teraputicos, e notadamente a superioridade dos resultados estticos. Entretanto, os autores consideram algumas restries: o perodo de ocluso; a dor como sensao de queimao e a recorrncia crescente em perodo prolongado de observao com sesso nica de TFDALA, que poderia ser reduzida com a repetio das sesses, mas que ainda admite reforar a recomendao de seguimento adequado. Ainda que tcnicas acessveis no permitam a mensurao da emisso de fluorescncia na profundidade do tumor, o tipo/subtipo clnico e histolgico e a dimenso devem ser considerados na indicao da TFD-ALA como tratamento para as NCNM.

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Como citar este artigo / How to cite this article: Felcio LBA, Ferreira J, Bentley MVB, Bagnato VS, Tedesco AC, Souza CS. A terapia fotodinmica com cido 5-aminolevulnico como modalidade de tratamento para neoplasias cutneas no-melanoma. An Bras Dermatol. 2008;83(4):309-16.
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