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Tema 4

SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCCLICA NO CONDENSADA

SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCCLICA NO CONDENSADA

1. Introduccin

2. Funcionalizacin de compuestos
heterocclicos armaticos

3. Sntesis de heterociclos
4. Sntesis de frmacos que contienen

anillos heterocclicos no condensados


2

1. INTRODUCCIN
Compuestos orgnicos cclicos - Carbocclicos: slo tomos de carbono en sus anillos

Heterocclicos: carbono

elementos

distintos

del

N H

N
3

Compuestos heterocclicos
Ampliamente difundidos en la Naturaleza Gran importancia farmacolgica y bioqumica Bases pricas y pirimidnicas: unidades estructurales del ADN y ARN HO Morfina Herona H O N CH3 Cocana
HO Morfina
4

ANILLOS DE CINCO MIEMBROS un

heterotomo

O Furano
N

S Tiofeno
N

N H Pirrol
N

N H Pirrolidina

dos

O Isoxazol

N H Pirazol

heterotomos
N

Isotiazol N N S Tiazol

O Oxazol

N H Imidazol
5

ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

Un heterotomo

N H

N H

N H

Piridina

Ion piridinio

2-piridona

piperidina

ANILLOS DE SEIS MIEMBROS Dos heterotomos


N N N N N N O N

Piridazina (1,2-diazina)

Pirimidina (1,3-diazina)

Pirazina (1,4-diazina)

M orfolina

Tres heterotomos
N N N N N N N N 1,3,5-triazina
7

1,2,3-trazina

1,2,4-trazina

SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCCLICA NO CONDENSADA

1. Introduccin

2. Funcionalizacin de compuestos
heterocclicos armaticos

3. Sntesis de heterociclos
4. Sntesis de frmacos que contienen

anillos heterocclicos no condensados


8

2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOS HETEROCCLICOS AROMTICOS 2.1. Introduccin 2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano 2.3. Reacciones de sustitucin aromtica en la

piridina
2.4. Oxidacin de las cadenas laterales de la

piridina
2.5. Acidez en alquilpiridinas
9

2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOS HETEROCCLICOS AROMTICOS:

Introduccin
Compuestos heterocclicos aromticos

insaturados N N N H conjugados H 4n + 2 electrones en el anillo (pueden incluir electrones no enlazantes del heterotomo) ms estables de lo que cabra esperar de un compuesto similar con los dobles enlaces localizados (energa de resonancia) 10

Reactividad: muy variada Sustitucin electrfila (SEar) tiofeno benceno piridina Sustitucin nuclefila (SNar) piridina: relativa facilidad

S Tiofeno Benceno

N Piridina
11

2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOS HETEROCCLICOS AROMTICOS 2.1. Introduccin 2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano 2.3. Reacciones de sustitucin aromtica en la

piridina
2.4. Oxidacin de las cadenas laterales de la

piridina
2.5. Acidez en alquilpiridinas
12

2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL, FURANO Y TIOFENO - sistemas deslocalizados y aromticos - deslocalizacin del par de electrones no enlazante formas de resonancia Resonancia en los heterociclos pentagonales

N H

N H

N H

N H

N H

cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobre el heterotomo y la carga negativa en los carbonos
Las estructuras resonantes justifican la reactividad
13

2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL, FURANO Y TIOFENO

1. Sustitucin electroflica aromtica (SEar) 2. cido-base 3. Metalacin


14

1. Reacciones de sustitucin electroflica aromtica


4 3 2

E X E

SEar

X X = O, NH, S

Reactividad ms reactivos que el benceno (similar al fenol)


15

Regioselectividad
El ataque electroflico est favorecido en C2 Justificacin: el intermedio de resonancia es ms estable con un ataque en 2 - Ataque en C2
E N H N H E H E H E -H N H H N H E

N H

- Ataque en C3
E E N H N H H N H E H -H N H
16

Reacciones de sustitucin electrfila ms importantes 1. Halogenacin


2. Sulfonacin 3. Nitracin 4. Acilacin de Friedel-Crafts 5. R de Mannich 6. R de Vilsmeier
17

1. Halogenacin
- Tiofeno
S
- Pirrol: muy reactivo

Br2 S Br

+ Br S Br

SO2Cl2 N H 0 C N H Cl

- Furano: prdida de aromaticidad adicin sustitucin


Br2 O Br

Br2
Br

Br Dieno conjugado

Br

Adicin 1,4

Adicin 1,4 18

2. Sulfonacin
Complejo trixido de azufre-piridina: Fuente de trixido de azufre sulfonacin en condiciones casi neutras
O S O O X O

N X X = NH, S, O

H S O O X SO3H

19

3. Nitracin
HNO3 X Ac2O X NO2

X = NH, S, O
HNO3/H2SO4 : destruye los heterociclos Agente nitrante ms suave: HNO3/Ac2O Obtencin del nitrato de acetilo
O NO2 OH + H3C O O O2N O CH3 O CH3 O2N O H

Agente nitrante
O + CH3 O O CH3

20

3. Nitracin
Mecanismo
X HNO3 Ac2O O O N O O X H NO2 -H X NO2

X = NH, S

Obtencin del 2-nitrofurano: necesita adems una base como la piridina


HNO3 O Ac2O AcO O O N O O O H NO2 AcO O NO2 H N O NO2

21

4. Acilacin de Friedel-Crafts
PhCOCl S AlCl3 S Ph O

22

5. Reaccin de Mannich
Condensacin del heterociclo, formaldehdo y una amina secundaria derivado aminometilado
CH2O/HNMe2 S HCl CH2O/HNMe2 O AcOH CH2O/HNEt2 N H AcOH N H O NMe2 S NMe2

NEt2
23

5. Reaccin de Mannich

Mecanismo 1) Formacin del ion metilenimonio


O H H H H H O H HNEt2 H HO H H H H N Et Et H H

H2O

H Et N Et

Et N Et

Et N Et
24

Ion metilenimonio

2) SEar

CH2O/HNEt2 X AcOH CH2NEt2 X

NEt2

ELECTRFILO

25

5. Formilacin de Vilsmeier
1. Me2NCHO/POCl3 X 2.H2O X H O

26

2.1. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL, FURANO Y TIOFENO

1. Sustitucin electroflica aromtica 2. cido-base 3. Metalacin


27

2. Reacciones cido-base
NaNH2 N H N Na MeI N CH3

28

3. Reacciones de metalacin
BuLi S S O BuLi N CH3 BuLi N H N CH3 Li Cl CH3 N CH3 O CH3

???

29

2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOS HETEROCCLICOS AROMTICOS


2.1. Reacciones de los heterociclos de cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano 2.2. Reacciones de la piridina: sustitucin aromtica 2.3. Oxidacin de las cadenas laterales de la piridina 2.4. Acidez en alquilpiridinas
30

PIRIDINA

4 5 6 3

N1

2.2. Reacciones de sustitucin aromtica

1. Sustitucin electroflica aromtica


2. Sustitucin nucleoflica aromtica
31

Piridina: Generalidades
N: hibridacin sp2 par de electrones no enlazante no participa en la conjugacin Electronegatividad: N C retira densidad electrnica del anillo (efecto inductivo y resonancia)

N Piridina Benceno
32

Par de electrones no enlazante no participa en la conjugacin Base dbil formacin de sales con los cidos Propiedades nuclefilas alquilacin formacin de H R X X complejos
N H N SO3 N R

N SO3

33

2.2. REACCIONES SUSTITUCIN AROMTICA EN LA PIRIDINA 1. Sustitucin electroflica aromtica

2. Sustitucin nucleoflica aromtica

Piridina: Resonancia

N
34

2.2. REACCIONES SUSTITUCIN AROMTICA EN LA PIRIDINA

1. Sustitucin electroflica aromtica


Muy difcil Ms lenta que en el benceno

+ N

HNO3

KNO3 330 C N 15%

NO2

35

Regioselectividad
NO2 N N NO2 N N O2N H NO2 N N N N
36

NO2 H NO2 H

NO2 H NO2 H

NO2 H NO2 H

N O2N H

N O2N H

Activacin frente a la SEar


Sustituyentes activantes: grupo particularmente efectivo Conversin en el N-xido de piridina
Br N HNO3 NH2 H2SO4 0 C
[O] N N O

NH2

Br N 80%

NO2 NH2

[O] = H2O2/OHMCPBA N-xido de piridina


37

N-xido de piridina: Regioselectividad en SEar

E H E N O E N O N O N O -H -H

N O

E H

N O

E
38

Eliminacin del tomo de oxgeno


E E - POCl3 N O
E

PCl3 o PPh3
N O PCl3
E

N PCl3
E Cl H P Cl O Cl
39

PCl5 o POCl3
N O PCl3 O N O O Cl P Cl Cl N O

Cl

Ejercicio

NO2

40

2.2. REACCIONES SUSTITUCIN AROMTICA EN LA PIRIDINA

2. Sustitucin nucleoflica aromtica


Fcil Ms fcil cuando el anillo de piridina posee grupos salientes
NH3 N Cl NH2NH2 N N
41

Cl

NH2

NHNH2

Regioselectividad
Ataque en C2 N X N X Ataque en C4 N X N X N N X
42

Ataque en C3

Reaccin de Chichibabin
Na NH2 N N Na NaH hidrlisis N NH Na
43

NH2 H

- NaH N NH2

Heterociclos aromticos

anillo de cinco miembros

anillo de seis miembros

anillo activado

anillo desactivado

anillo activado frente a

frente a

electrfilos

frente a nuclefilos

puede dar adicin FURANO

SEar
R

SN

R en 2 N N en 3 en 2 R
44

REACCIONES DE SUSTITUCIN EN HETEROCICLOS

Sustitucin electroflica aromtica

Heterociclo

Reactivo

Producto

X2
Y Y = S,NR

HNO3/ AcO2 RCOCl o RCOOCOR y BF3 o AlCl3


O N S O O

NO2

Y = O, S, NR Y = O, S, NR

Y
Y

COR
SO3H NEt2

Y = O, S, NR

CH2O/HNEt2 AcH 1. Me2CHO/POCl3 2. H2O HNO3, KNO3 330 C

Y = O, S, NR

CHO
NO2

bajo rendimiento NO2

N O

HNO3, H2SO4
N O

45

Sustitucin nucleoflica aromtica

Heterociclo

Reactivo

Producto

RNH2 calor
N X N NHR

1. Na+ NH22. H2O


N

Reaccin de Chichibabin

NH2

46

PIRIDINA
2.2. Reacciones de sustitucin aromtica 1. Sustitucin electroflica aromtica 2. Sustitucin nucleoflica aromtica 2.3. Oxidacin de las cadenas lateral 2.4. Acidez en alquilpiridinas

47

2.3. OXIDACIN DE LAS CADENAS LATERALES DE LA PIRIDINA - Piridina: Resistente a la oxidacin - Heterociclos pentagonales aromticos: fciles de oxidar

CH3 1. KMnO4 N 2. HCl

COOH

N
48

a. 4-piridincarboxlico

PIRIDINA
2.2. Reacciones de sustitucin aromtica 1. Sustitucin electroflica aromtica 2. Sustitucin nucleoflica aromtica 2.3. Oxidacin de las cadenas laterales 2.4. Acidez en alquilpiridinas
49

2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS

Acidez de 2-metilpiridinas y 4-metilpiridinas metilcetonas


NaNH2 N o BuLi N Na CH3 I N

50

2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS


Justificacin de la mayor acidez de las alquilpiridinas en posicin 2 y 4

51

1. Introduccin 2. Funcionalizacin de compuestos heterocclicos armaticos

3. Sntesis de heterociclos
4. Sntesis de frmacos que contienen anillos heterocclicos no condensados
52

3. SINTESIS DE HETEROCICLOS
3.1. Heterociclos de cinco miembros con un heterotomo 3.2. Heterociclos de cinco miembros con dos heterotomos 3.3. Heterociclos de seis miembros con un heterotomo 3.4. Heterociclos de seis miembros con dos heterotomos
53

3.1. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS CON UN HETEROTOMO

N H Pirrol

O Furano

S Tiofeno
54

Sntesis de Paal-Knorr
Estrategia general

Compuesto1,4-dicarbonlico enolizable
RNH2 o P2O5 o P2S5 R O O R - H2O R X R

55

OH

OH

P2O5 oH

O O P2S5 H2NR Pirroles Tiofeno

Furano

Ph O O

CH3

H3N HCl calor

Ph

N H

CH3

1-fenil-4-pentanodiona

Ph

CH3

56

Mecanismo para la obtencin del pirrol - Formacin de IMINA - Condensacin de la ENAMINA con el otro carbonilo
O O H H - H2O HO N H -H N H H H O NH2 Enamina
57

NH3

OH2 - H2O O -H NH2

HN Imina

Obtencin del O furano

H calor (-H2O) -H2O

OH

OH
H OH O H HO OH

Mecanismo
O O

- H2O O -H O OH H O H OH
58

3.2. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS CON DOS HETEROTOMOS

isoxazol

N H pirazol

1,2-Azoles

N O oxazol

N S tiazol
1,3-Azoles

59

1,2-Azoles
O

isoxazol

N H pirazol

Compuestos 1,3-dicarbonlicos Hidroxilamina (NH2OH) Hidrazina (NH2NH2)

O O

Isoxazoles Pirazoles
60

Retrosntesis

N X

N X 1,3-DICO NH2OH NH2NH2, NH2NHR

61

O O H2N NH2

- H2O O

- H2O N NH2 N OH H2N N N H Pirazol

- H2O O O HO NH2 O

- H2O N OH N OH HO O N

Isoxazol

Cetona asimtrica mezcla de regioismeros


R2 R1 O H2N NH2 O R1 N H R2 N + R2 N H R1 N

62

Reacciones regioselectivas
CO2Et O O CO2Et O O
ms electrfilo CO2Et O O ms nuclefilo - H2O ms reactivo CO2Et O N NHPh CO2Et N OH NHPh
63

CO2Et NH2NHPh N Ph N

CO2Et NH2OH O
ms reactivo CO2Et NH2NHPh N N Ph

-H2O

1,3-Azoles

N O oxazol

N S tiazol
b N

Anlisis retrosinttico

OXAZOLES NH

a X a b TIAZOLES N

NH O O Y O

HN S
64

NH2 Y O O

Y = halgenos

N R O R

Oxazol
NH2 + R O O X R

NH2 R OH

-aminocetona haluro de cido NH R O O R R HO NH R O R OH R O NH R O N R


65

NH R O O H R

Tiazol
N R S R

R R

O Cl + S

NH2 R

-Cl

R R

O HN S

H Cl R -HCl

-halocetona O NH S R

tioamida OH NH S R -H2O R S N R

R R

R R

66

3.3. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON UN HETEROTOMO

N Piridina
67

PIRIDINA
N

1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos 2. Sntesis de Hantzsch

68

1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos


3 4 5 1 2

N
3 4 5 1 2

N H
NH3 -H2O

HO

HO

O -H2O

Imina

NH [ox]

O H2N Enamina

N H Dihidropiridina

N Piridina
69

2. Sntesis de Hantzsch
H O EtO O O NH3 O EtO N Piridina
70

O H O OEt base EtO

O OEt HNO3

N H Dihidropiridina O O OH calor N -CO2 N

O OEt hidrlisis HO

2. Sntesis de Hantzsch: mecanismo


1. Formacin de la enamina 2. Formacin del carbonilo ,b-insaturado 3. Adicin de Michael 1. Formacin de la enamina
O EtO O H2N H Imina EtO NH O EtO NH2 Enamina O

2. Formacin del carbonilo ,b-insaturado


O EtO base O EtO O O H H O EtO O O H H OH H - H2O O EtO
71 O

3. Adicin de Michael
O EtO NH2 Enamina O EtO NH OH O b O EtO OEt NH O H OEt O

O carbonilo ,b-insaturado O OEt EtO O

O OEt NH2O

O EtO N

O OEt EtO

O OEt N H
72

3.4. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROTOMOS (DIAZINAS)


N N pirimidina

N Piridazina

73

PIRIMIDINAS (1,3-diazinas)
N Importancia 1 - Medicamentos - Bases nitrogenadas de los cidos nucleicos

N
2

N N N

Sntesis 1. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos con compuestos relacionados estructuralmente con la urea 2. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
74

SNTESIS

1. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos con compuestos relacionados estructuralmente con la urea


O O - 2 H2O X N

H2N H2N

N X N

N XH

O urea S tiourea NH guanidina

O O

O OH

H2N HN R

- 2 H2O N

N R
75

Amidina

SNTESIS
2. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos en los que un carbonilo o ambos son carboxilos

O OR O H2N NH2 X - H2 O - ROH

O NH N X

OH N N XH

O urea S tiourea NH guanidina

76

PIRIDAZINAS (1,2-diazinas)

SNTESIS 1 Condensacin de compuestos 1,4-dicarbonlicos con HIDRAZINA, seguido de oxidacin


3 2 1 4

N2

OH OH
3 4

N N

N
2 1

O O NH2 hidrazina H2N


77

Heterociclos pentagonales
Heterociclos con un heterotomo

Compuesto carbonlico

Reactivo

Producto

NH3
Compuesto 1,4-dicarbonlico
1 2 O 3 4 O

N H

Pirrol

HCl, calor
O

Furano
S

P2S5

Tiofeno

78

Heterociclos con dos heterotomos

1,2-azoles

Compuesto 1,3-dicarbonlico
1 2 3 O O

H2NNH2

N N H Pirazol

HONH2

N O Isoxazol

1,3-azoles
NH2 O

X O R

-aminocetona
X O

haluro de cido

Oxazol
NH2 S R
N

-halocetona

tioamida

Tiazol

79

Heterociclos hexagonales
Heterociclos con un heterotomo (PIRIDINA)

Compuesto carbonlico

Reactivo

Producto

Compuesto 1,5-dicarbonlico

1. NH3 2. ox
O O H R
EtO2C O O O CO2Et

N
R EtO2C N CO2Et

1. NH3 2. ox

80

Heterociclos con dos heterotomos 1,2-Diazinas y 1,3-diazinas

Compuesto 1,4-dicarbonlico
1 2 O 3 4 O

1. H2NNH2 2. ox

N N

Piridazina
NH2 H2N X

Pirimidina

Compuesto 1,3-dicarbonlico
1 2 3 O O

X = O, S, NH
N X

X = OH, SH, NH2

81

SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCCLICA NO CONDENSADA

1. Introduccin 2. Funcionalizacin de heterocclicos armaticos compuestos

3. Sntesis de heterociclos 4. Sntesis de frmacos que contienen anillos heterocclicos no condensados


82

4. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCCLICOS NO CONDENSADOS


1. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA FURANOS, PIRROLES, TIOFENOS O HETEROCICLOS RELACIONADOS 2. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA PIRIDINAS O HETEROCICLOS RELACIONADOS

3. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS
4. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA HETEROCICLOS HEXAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS
83

4. 1. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA FURANOS, PIRROLES, TIOFENOS O HETEROCICLOS RELACIONADOS

- Furano: Terazosina

- Pirrol:

Clopirac

- Tiofeno: Ioduro de tiemonio


NH2 H3CO H3CO N Terazosina N N N O O

CH2 COOH H3C N CH3

Clopirac Cl

Ph N C S CH3 OH Ioduro de tiemonio

84

Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo)


SOCl2 O COOH O C O Cl HN NH O NH2 H3CO H2 Ni Raney O C O NH N H3CO N N Cl C O N NH

NH2 H3CO H3CO N Terazosina N N N O O


85

Pirrol: clopirac (antiinflamatorio)


NH2 H3C O O Cl CH3 CH2N CH3 H3C CH3 CH3 CH2N CH3 CH3 N CH3 CH3 + - 2 H2O H3C N CH3

Cl I H3C

HCHO/NH(CH3)2 HCl Mannich

H3C

Cl Cl CH2 CN NaCN DMSO Cl H3C N CH3 KOH/EtOH HCl Clopirac Cl


86

CH2 COOH H3C N CH3

Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgsico)

O H3C S Cl4Sn Cl S C O CH3 HCHO/

HN

O S C O

O N

HCl Mannich

1.

MgBr 2. H2O S

Ph C OH

O N

ICH3 S

Ph C OH

O N CH3

Ioduro de tiemonio

87

4. 2. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA PIRIDINAS O HETEROCICLOS RELACIONADOS


Cl H C CH2CH2N(CH3)2 N Clorfenamina

- Piridina:

Clorfeniramina

- Dihidropiridina: Nifedipina
MeO2C

NO2

NO2 CO2Me N CH3 H Nifedipina

RO2C H3C

CO2R

Nimodipina
- Piperidina: Tioridazina

H3C

N CH3 H Nimodipina

S N Tioridazina CH2CH2 H3C N SCH3

88

Piridina: Clorfeniramina (antihistamnico H1)


Cl CH2CN + N Cl NaNH2 Cl CN CH N CN 1. H2SO4 C CH2CH2N(CH3)2 2. calor N

1. NaNH2 2. Cl CH2CH2N(CH3)2

Cl

Cl

H C CH2CH2N(CH3)2 N Clorfenamina
89

1,4-Dihidropiridinas: Nifedipina y Nimodipina (antagonistas del calcio) - Nifedipina: cabeza de serie Estrategia de sntesis: Sntesis de Hantzsch

NO2 MeO2C H3C O NH3 CHO O CO2Me CH3 MeO2C base H3C

NO2 CO2Me N CH3 H Nifedipina


90

Sntesis de Hantzsch: mecanismo


1. Formacin de la enamina 2. Formacin del carbonilo ,b-insaturado 3. Adicin de Michael 1. Formacin de la enamina
O EtO O H2N H Imina EtO NH O EtO NH2 Enamina O

2. Formacin del carbonilo ,b-insaturado


O EtO base O EtO O O H H O EtO O O H H OH H - H2O O EtO
91 O

3. Adicin de Michael
O EtO NH2 Enamina O EtO NH OH O b O EtO OEt NH O H OEt O

O carbonilo ,b-insaturado O OEt EtO O

O OEt NH2O

O EtO N

O OEt EtO

O OEt N H
92

- Nimodipina: Sntesis de Hantzsch modificada


O2N + CHO O CH3 CO2R O2N base CO2R C CH3 O carbonilo ,b-insaturado RO2C H3C C CH CO2R NH2 H3C C H C enamina RO2C H3C CO2R R = CH2CH2OCH3 R= CH(CH3)2
93

NO2

O + NH3

N CH3 H Nimodipina

Piperidina: Tioridazina (antipsictico)


O 1) BuLi N CH3 I N CH2 CH2OH CH3 S N Tioridazina CH2CH2 H3C N SCH3 H2/Pd N CH2 CH2OH CH3 S NaNH2 N SCH3 N H SCH3 N CH2Li H 2) H H N CH2 CH2OH CH3I

SOCl2 N CH2 CH2Cl CH3 S

94

4. 3. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS - Oxazol: - Pirazol:
H2N Sulfamoxol SO2 NH N

Sulfamoxol Sulfinpirazona
O
O

O SCH2CH2 Sulfinpirazona (Anturane) O

N N

Ph Ph

95

H2N

SO2 NH N Sulfamoxol

SULFAMIDA ANTIBACTERIANA

O O SCH2CH2 Sulfinpirazona (Anturane) O N N

Ph Ph

FRMACO URICOSRICO

96

Estrategia general
H2N Ac2O H3C O H N O O Cl H2N OEt EtO H N O NaOH H N ClSO3H H3C O H N SO2Cl

H2N R

H3C

SO2NHR

H2N

SO2NHR

97

- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana


H2N Ac2O H3C O O H2N C N H3C O O H3C O H N O
98

H N

ClSO3H H3C O CH3 CH3

H N

SO2Cl

H N

SO2

N HO NH C

H N

SO2

NH NH C O HO NH NH C O

H3C

SO2

- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana


H3C O H N HO NH NH C O - H2O

SO2

H3C O

H N

SO2 NH N

NaOH

H2N

SO2 NH N

99

- Sulfinpirazona: uricosrico
Br SCH2CH2Br CO2Et CO2Et EtONa

Br SH NaOH O SCH2CH2CH O C OEt

OEt

HN HN

Ph Ph

CO2Et CO2Et SCH2CH2

O N N O O

Ph Ph

- 2 EtOH

O H2O2 AcH O SCH2CH2 Sulfinpirazona (Anturane) O N N

Ph Bu Ph

N N

Ph Ph

O Fenilbutazona 100

4. 4. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA HETEROCICLOS HEXAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS
- Piridazina: - Pirimidinas: - Pirazina: - Piperazina: - Morfolina: -Triazina: Azintamida Barbituratos Pirazinamida Buspirona Fenmetrazina Almitrina
101

- Azintamida: colertico

H2N NH2 O O O O

HN NH O HO

N N OH

POCl3

N N Cl Cl

NaSH O

N N Cl SH

NaOH

N N Cl S

ClCH2 NEt2 Cl

N N S CH2

O NEt2

Azintamida

102

- Barbituratos: Estrategia sinttica general


Condensacin de b-disteres (malonato de dietilo) o productos relacionados (malonodinitrilo, cianacetato de etilo) con urea o compuestos relacionados
R O NH X barbituratos Y + H2N X X = O, S, NH NH2 Y = CO2Et, CN urea tiourea guanidina R Y EtONa RBr R Y H Y EtONa RBr H Y H Y

HN

Malonato de dietilo malonodinitrilo cianacetato de etilo

103

Otras estrategias
O

Introduccin de radicales secundarios

(H3C)2HC H2C=HC H2C

NH O NH

O Aprobarbital

Introduccin de fenilos
Et

O NH O NH

O Fenobarbital
104

- Barbituratos: Aprobarbital Radical alquilo secundario


O H EtO2C H CO2Et EtO2C H3C CO2Et CH3 EtONa EtO2C H H2 Ni EtO2C H3C O ClCH2CH=CH2 (H3C)2HC H2C=HC H2C O OEt OEt H CO2Et CH3 H2N CO2Et H3C CH3 EtO2C CO2Et CH3 H C HO CH3 CO2Et CH3 O O (H3C)2HC NH O NH O
105

- H2O

EtONa EtO2C H3C

H2N H2C=HC H2C - 2 EtOH

- Barbituratos: Fenobarbital Introduccin de arilos


CH2Cl KCN EtOH CH2CN H CH2CO2Et

OEt 1. EtONa 2. O OEt CH CO2Et O O Et O Fenobarbital


106

CO2Et

1. EtONa 2. EtBr

CO2Et Et CO2Et

o 1. EtONa 2. ClCO2Et

H2N H2N

NH O NH

- 2 EtOH

- Pirazinamida: tuberculosttico

H H

O + O N N

H2N H2N

- H2O

N N N N

KMnO4

N N N

COOH COOH

calor

CH3OH COOH HCl

NH3 COOCH3 CH3OH

N CONH2 Pirazinamida

107

- Buspirona: ansioltico
N N N NH ClCH2(CH2)2CN K2CO3 N N N N (CH2)3 CN O O H2 Ni Raney N N N N (CH2)3 CH2NH2 O

O N N N Buspirona O
108

N (CH2)4 N

- Fenmetrazina: agonista adrenrgico de accin indirecta


CH2 Ph COCH2CH3 Br2 O HN CH2CH2OH C CH Br CH3 OH H H2 C CH N Pd/C CH2CH2OH H CH 3

O CH2Ph C CH N CH2CH2OH CH3 Ph H2SO4 H3C N H Fenmetrazina O

109

- Fenmetrazina: mecanismo de la ciclacin


OH H H2SO4 C CH N CH2CH2OH H CH 3 OH2

H C CH N CH2CH2OH H CH 3 Ph H3C
6

H O N H

- H2O

C CH N CH2CH2OH H CH H 1 3

-H

Ph H3C

O N H
110

- Almitrina: analptico
F H Cl F Cl N Cl N Cl CH N N N Cl F F NHCH2CH=CH2 N CH N N N Almitrina F NHCH2CH=CH2
111

F K2CO3 + HN NH F H N NH

F N N N Cl NH2CH2CH=CH2