Electrofisiologa celular cardaca

Dr. Fernando D. Sarav

El corazn puede ser considerado una bomba electromecnica en la cual, en cada ciclo, la actividad elctrica propagada inicia la contraccin, lo cual es seguido de un perodo refractario de inexcitabilidad elctrica y relajacin mecnica. Al igual que las clulas musculares esquelticas, las clulas musculares cardacas conducen potenciales de accin. No obstante, existen cuatro diferencias importantes. 1. La fibra esqueltica solamente se activa cuando recibe el estmulo sinptico de la motoneurona que la inerva, mientras que el corazn se activa automticamente. La inervacin autnoma (simptica y parasimptica) modifica la actividad automtica pero no la origina. 2. El potencial de accin del msculo esqueltico se inicia y concluye en la fibra que fue excitada. Cada fibra muscular est elctricamente aislada de las dems. Por el contrario, en el miocardio las clulas estn elctricamente acopladas, de manera que la activacin se propaga de unas a otras, constituyendo lo que se llama un sincitio funcional. 3. En el msculo esqueltico, la fuerza de la contraccin se regula en parte por la frecuencia de activacin de cada fibra. Cuando la frecuencia es alta, la contraccin es intensa y sostenida: Es el fenmeno de tetanizacin. En el msculo cardaco normal, por el contrario, las contracciones son discretas. Nunca se suman, porque no puede tetanizarse. 4. Adems de la frecuencia, en el msculo esqueltico la fuerza se regula segn el nmero de unidades motoras activadas. Esto no ocurre en el corazn, ya que en cada contraccin se activan todas las fibras. En este sentido, la contraccin cardaca es todo o nada. La fuerza de contraccin debe regularse (esencialmente para todas las fibras) por otros mecanismos diferentes del reclutamiento. En cada ciclo de contraccin y relajacin cardacas, los fenmenos elctricos propagados preceden a los fenmenos mecnicos. La actividad elctrica del corazn inicia la contraccin mediante un proceso denominado acoplamiento excitocontrctil. Por esta razn, la activacin elctrica del corazn debe seguir una secuencia precisa, capaz de desencadenar una actividad mecnica coordinada y eficiente.

RESEA ANATMICA DEL CORAZN

El corazn o miocardio es un rgano muscular hueco cuya funcin es bombear la sangre o, expresado de otro modo, proporcionar energa mecnica a la sangre para que circule. El corazn es un rgano torcico que se encuentra sobre el diafragma, en la parte inferior del mediastino. En el adulto tiene una masa promedio de 300 g y un tamao comparable al de un puo. Aproximadamente un tercio del corazn queda a la derecha del plano central anteroposterior, y los otros dos tercios hacia la izquierda. El corazn consta de cuatro cmaras llamadas aurculas y ventrculos. La auricula derecha recibe sangre venosa de las venas cavas superior e inferior y la conduce al ventrculo derecho. Este ltimo expulsa la sangre hacia la arteria pulmonar. La sangre procedente de la circulacin pulmonar drena por cuatro venas pulmonares a la aurcula izquierda. La sangre es transferida de la aurcula izquierda al ventrculo izquierdo, que bombea la sangre por la aorta hacia a la circulacin sistmica (Fig. 1). Desde el punto de vista

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hemodinmico, las cavidades derechas estn en serie con las izquierdas, y separadas de ellas por un tabique (septum) auricular y un septum ventricular. Las paredes de las aurculas son ms delgadas que las de los ventrculos, y la pared del ventrculo derecho es (luego del nacimiento) ms delgada que la del ventrculo izquierdo. Las diferencias en espesor se relacionan con los regmenes de presiones propios de cada cmara. El flujo en un solo sentido el indicado recin es asegurado por la existencia de vlvulas, que estn ancladas en un anillo fibroso situado entre las aurculas y los ventrculos (Fig. 2). Las vlvulas son estructuras pasivas, cuya apertura y cierre obedece exclusivamente a la diferencia de presin entre las cmaras que separan. Las vlvulas auriculoventriculares son la tricspide con tres hojas o valvas que est interpuesta entre la aurcula y el ventrculo derechos, y la vlvula mitral (dos valvas) entre la aurcula y el ventrculo izquierdos. Estas vlvulas estn unidas por bandas de tejido conectivo llamadas cuerdas tendinosas a los msculos papilares del interior de los ventrculos. El conjunto de cuerdas tendinosas y msculos papilares se denomina aparato subvalvular y su funcin es impedir que las hojas de la vlvula se prolapsen cuando el ventrculo se contrae.Las vlvulas semilunares o sigmoideas tienen tres valvas cada una. Separan el ventrculo derecho de la arteria pulmonar y el ventrculo izquierdo de la arteria aorta. El corazn es irrigado por las arterias coronarias y recibe inervacin simptica y parasimptica, que se tratan en CIRCULACIN CORONARIA. El interior del corazn est tapizado por un endotelio especializado llamado endocardio, que se contina con el endotelio de los grandes vasos. El corazn est contenido en un saco fibroseroso llamado pericardio, que posee una lmina fibrosa y dos lminas serosas llamadas pericardio parietal (externa) y visceral, adherida al miocardio. El pericardio est firmemente adherido al diafragma por debajo, y por encima se contina con la adventicia de los grandes vasos que ingresan al corazn y salen de l. El pericardio limita el desplazamiento cardaco durante la sstole y evita la dilatacin de las cavidades cardacas frente a un aumento excesivo y abrupto de la presin de llenado. El corazn recibe inervacin autnoma (eferente) de fibras postganglionares que forman el llamado plexo cardaco. Las fibras simpticas se distribuyen por todo el corazn, con mayor densidad en los nodos y los ventrculos. La estimulacin simptica aumenta la frecuencia cardaca, la excitabilidad, la velocidad de propagacin de los impulsos y la fuerza de contraccin del corazn, al tiempo que acorta la duracin del potencial de accin y de la contraccin ventricular (dicho acortamiento es necesario cuando aumenta la frecuencia y por tanto se reduce la duracin del ciclo de sstole y distole). La inervacin parasimptica, proporcionada por los nervios vagos (par X) es ms limitada. Es muy escasa en los ventrculos, ms abundante en las aurculas y particularmente densa en el tejido nodal. El vago derecho inerva predominantemente el nodo sinoauricular, y el izquierdo el nodo aurculoventricular, aunque existe cierta superposicin. La estimulacin vagal reduce la frecuencia cardaca, la velocidad de conduccin (en especial en el nodo aurculoventricular) y la excitabilidad, pero tiene escaso efecto directo sobre la contractilidad ventricular. Por los nervios simpticos y parasimpticos viajan tambin abundantes fibras aferentes de mecano- y quimiorreceptores que median diversos reflejos autonmicos, adems de aferentes nociceptivos que causan dolor cardaco en caso de isquemia.

CARDIOMIOCITOS
El corazn est compuesto principalmente por fibras musculares estriadas llamadas cardiomiocitos. Los cardiomiocitos humanos son clulas generalmente mononucleadas alargadas, con frecuencia bifurcadas, con un dimetro promedio de 10 m y una longitud de 100 m, que se unen extremo con extremo mediante discos intercalares (Fig. 3).

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En estos discos existen tres estructuras especializadas: fasciae adhaerens o zonula adhaerens, macula adhaerens (desmosomas) y uniones comunicantes o nexos. Las fasciae adherens son los sitios a los cuales se fijan los filamentos de actina que forman el aparato contrctil. Los desmosomas son estructuras que mantienen adheridas los cardiomiocitos durante la contraccin muscular y permiten sumar la fuerza y el acortamiento de numerosos cardiomiocitos dispuestos en serie. Los nexos son poros de baja resistencia elctrica que unen el citoplasma de clulas adyacentes y permiten la propagacin de los impulsos elctricos (potenciales de accin) que inician la contraccin cardaca. Las estriaciones de los cardiomiocitos se deben a la disposicin regular de los filamentos contrctiles, que determina un patrn de bandas y lneas que se describe con mayor detalle en MECNICA DE LAS CLULAS CARDACAS. La unidad contrctil o sarcmera se extiende entre dos lneas Z. La membrana plasmtica del msculo o sarcolema es elctricamente excitable. El sarcolema posee pequeas invaginaciones (dimetro medio 80 nm) llamadas cavolas. Su membrana tiene alta concentracin de colesterol y esfingolpidos y poseen protenas especficas llamadas caveolinas (en el msculo caveolina 3). En las cavolas se localizan preferencialmente diversas receptores (por ejemplo, adrenrgicos 2) y molculas importantes en el transporte transmembrana como la Na,KATPasa, el intercambiador Na+/Ca2+, canales de Na+, K+ y Ca2+. Por esta razn se considera que las cavolas pueden tener un papel destacado en la regulacin de la funcin de los cardiomiocitos. A nivel de las lneas Z, los miocitos ventriculares presentan invaginaciones ciegas llamadas tbulos T que estn en estrecha proximidad con las cisternas del retculo endoplsmico (sarcoplsmico). Los tbulos T tienen un dimetro de 200 a 300 nm y se disponen de manera principalmente radial en torno de las lneas Z, a una distancia de 1.2 m entre s. En conjunto, la estructura formada por un tbulo T y una cisterna del retculo endoplsmico se llama dada y tiene un papel importante en el acoplamiento entre la excitacin elctrica y la activacin del aparato contrctil. Las clulas nodales, los miocitos auriculares y las fibras de Purkinje carecen de tbulos T.

AUTOMATISMO Y ACTIVACIN ELCTRICA DEL MIOCARDIO

El corazn se contrae aproximadamente 120 000 veces por da, y en ese intervalo cada ventrculo bombea 7 200 litros de sangre (1 440 veces la volemia). El latido cardaco persiste tras la desnervacin del miocardio, lo que demuestra que el corazn posee automatismo la propiedad de generar por s mismo su actividad elctrica con una secuencia fija. Esta secuencia asegura que en cada ciclo las aurculas se contraigan antes que los ventrculos (Fig. 4). La activacin elctrica del corazn es iniciada normalmente en clulas especializadas del ndulo sinoauricular (NSA), ubicado en el subepicardio de la aurcula derecha, prximo a la desembocadura de las venas cavas. El NSA consta de clulas pequeas y fusiformes que prcticamente carecen de filamentos contrctiles pero que expresan neutrotrofina (algunos han postulado que tienen origen nervioso). El NSA posee pequeas clulas fusiformes o aracniformes, rodeadas de gran cantidad de matriz conectiva. Las clulas de su centro son las que generan normalmente el ritmo cardaco, aunque las clulas circundantes pueden generar potenciales de accin espontneamente si las clulas centrales fallan. Desde el NSA la onda de activacin se propaga lentamente (3 a 5 cm/s) a las aurculas. Se ha descrito unas vas especializadas de conduccin preferencial en las aurculas, pero su papel no es claro, pues la onda de despolarizacin se puede propagar normalmente por los cardiomiocitos auriculares ordinarios a una velocidad de 30 a 40 cm/s.

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Desde las aurculas el impulso pasa al ndulo aurculoventricular (NAV) que se encuentra en el subendocardio de la aurcula derecha, en una regin delimitada por el borde de la vlvula tricspide, el seno coronario y el tabique interauricular. Posee tres regiones: una de transicin aurculonodal (AN), una nodal (N) o compacta, y otra de transicin entre sta y el haz de His (AH). La conduccin en el NAV es lenta (10 cm/s), lo cual resulta en una demora entre la contraccin auricular y la contraccin ventricular. Esto permite que las aurculas se contraigan y enven un volumen adicional de sangre a los ventrculos antes de que estos empiecen a contraerse y se cierren las vlvulas auriculoventriculares. Del NAV el impulso se propaga al sistema de conduccin ventricular, formado por el haz de His y sus ramas derecha e izquierda; esta ltima posee una rama anterior y otra posterior. El haz de His y sus ramas estn constituidos por fibras de Purkinje, con escasa o nula actividad contrctil y especializada en la conduccin con velocidad relativamente alta (2 a 3 m/s). El sistema de conduccin ventricular permite la activacin casi sincrnica de las fibras musculares de los ventrculos, desde el apex hacia la base. Jerarqua de marcapasos. El NSA marca el ritmo del corazn porque es el que normalmente genera impulsos propagados con mayor frecuencia espontnea (60 a 90/min en reposo y hasta 200/min en el ejercicio). No obstante, si el NSA dejara de funcionar, el comando podra ser tomado por el NAV, que puede generar espontneamente impulsos con una frecuencia de 40 a 60 latidos/min. Si ninguno de los nodos puede generar impulsos, o si existe un bloqueo completo de la conduccin entre aurculas y ventrculos, el sistema de conduccin ventricular puede mantener la actividad rtmica con una frecuencia de 20 a 40 latidos/min. Obviamente, las frecuencias muy bajas pueden tener repercusin hemodinmica (hipotensin arterial y sncope). En condiciones anormales, otras clulas que no pertenecen a los nodos ni al sistema de conduccin pueden iniciar impulsos con alta frecuencia, originando taquicardias supravetriculares o ventriculares, segn la localizacin del foco ectpico.

Potenciales de accin cardacos

A diferencia del MSCULO LISO VASCULAR, en el corazn no hay acoplamiento de tipo farmacomecnico, sino exclusivamente electromecnico. En consecuencia las propiedades elctricas pasivas y activas de la membrana de las clulas cardacas y las conexiones entre clulas determinan el origen y la propagacin de las seales que posibilitan la funcin mecnica de bombeo.

EL POTENCIAL DE REPOSO
Las bases inicas del potencial de reposo de las clulas cardacas son similares a las ya estudiadas a propsito de las fibras nerviosas, por lo cual conviene repasar TRANSPORTE TRANSMEMBRANA Y POTENCIAL DE REPOSO y MODELO ELCTRICO DE LA MEMBRANA Y FENMENOS ELECTROTNICOS. Brevemente, el potencial de reposo es de tipo difusional, debido a la distribucin asimtrica de los iones a travs de la membrana, que es mantenida en el tiempo por la Na., K-ATPasa. El potencial de reposo es prximo al potencial de equilibrio electroqumico del K+ ya que en esa condicin la conductancia para este in es muy superior a la conductancia al Na+.

POTENCIALES DE ACCIN
Segn la velocidad de despolarizacin, los potenciales de accin miocrdicos pueden clasificarse como rpidos y lentos. Son rpidos los potenciales de accin de las fibras auriculares, las fibras ventriculares y del sistema de conduccin ventricular formado por las fibras de Purkinje. Las fibras de respuesta rpida poseen un potencial de reposo prximo a 90 mV (. En los potenciales de accin de los cardiomiocitos ventrculares, que se toman como modelo, se distinguen cinco fases numeradas de 0 a 4 (Fig. 5): Fase 0 de despolarizacin rpida inicial, que invierte la polaridad de la membrana.

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Fase 1 de repolarizacin parcial rpida. Fase 2 de meseta, durante la cual el potencial transmembrana permanece despolarizado cerca de 0 mV. Fase 3 de repolarizacin completa. Fase 4 permanencia en el valor de reposo hasta el siguiente ciclo. El potencial de accin ventricular tiene una duracin mucho mayor que el del nervio o el msculo esqueltico, tpicamente entre 300 y 400 ms. Los cardiomiocitos auriculares generan potenciales de accin ms semejantes a los ventriculares, con la diferencia de que carecen de una meseta definida. Las fibras de Purkinje tienen potenciales de accin similares a los ventriculares, aunque con mayor velocidad de propagacin. La respuesta caracterstica de las fibras de los ndulos sinusal y aurculo-ventricular parte de un potencial menos negativo (50 a 60 mV) y su potencial de accin posee menor amplitud. Consta de una fase 0 de despolarizacin lenta y una fase 3 de repolarizacin, y carece de fase 1 y fase 2 netas. Adicionalmente, la fase 4 no es estable, sino que durante

ella se produce una despolarizacin paulatina y progresiva antes del siguiente potencial de accin (Fig. 6). Esto les proporciona automatismo, es decir la capacidad de generar potenciales de accin en ausencia de estmulos externos. Las velocidades de despolarizacin de los miocitos se correlacionan con sus respectivas velocidades de conduccin. Estas ltimas se indican en la Tabla 1.

Tabla 1: Propiedades elctricas de las clulas cardacas; se incluyen las de la fibra muscular esqueltica para comparacin (Sperelakis N, Handb Physiol 2 (1): 190, 1987). Variable
Pot. de reposo (mV) Potencial de accin Amplitud (mV) Inv. polaridad (mV) Duracin (ms) Tasa mx. despol.(V/s) Veloc. Propagac.(m/s) Dimetro (m)

Ventricular
- 80 a - 90 110 a 120 30 200 a 300 100 a 200 0.3 a 0.4 10 a 16

Auricular
- 80 a - 90 110 a 120 30 100 a 200 100 a 200 0.3 a 0.4 10 a 15

NSA
-50 a - 60 60 a 70 0 a 10 100 a 300 1 a 10 < 0.05 5 a 10

NAV
-60 a -70 70 a 80 5 a 15 100 a 300 5 a 15 0.1 5 a 10

Purkinje
-90 a -95 120 30 300 a 500 500 a 700 2a3 100

Esqueltica
-90 120 a 130 30 a 40 2a4 500 a 700 3a5 40 a 100

6 PERODOS REFRACTARIOS

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Al igual que ocurre en el nervio y el msculo esqueltico, la excitacin y el desarrollo de un potencial de accin miocrdico se acompaa de un perodo refractario, durante el cual la fibra se vuelve elctricamente inexcitable (Fig. 7). El perodo refractario absoluto corresponde al tiempo durante el cual casi todos los canales de Na+ estn inactivados y no es posible obtener ninguna respuesta. Debido a la duracin del potencial de accin ventricular, dicho perodo dura cientos de ms. El perodo refractario absoluto es seguido de un perodo refractario relativo, cuando la fibra se ha repolarizado lo suficiente para que una fraccin importante de los canales de Na+ se hayan recuperado de la inactivacin. Se denomina perodo refractario efectivo al intervalo durante el cual no es posible obtener una respuesta propagada. Su duracin es apenas mayor que la del perodo refractario absoluto, al punto que a veces absoluto y efectivo se emplean como sinnimos, aunque estrictamente no son lo mismo. En condiciones anormales (Por ej., isquemia, trastornos electrolticos, sobrecarga de Ca2+ intracelular) hacia el final del potencial de accin puede aparecer un perodo de supernormalidad durante el cual pueden producirse postdespolarizaciones, que son en realidad potenciales de accin anmalos que pueden iniciar arritmias. La gran duracin del perodo refractario del msculo cardaco explica por qu no es posible producir una contraccin tetnica. En el msculo esqueltico el potencial de accin y el perodo refractario son breves, mientras que una contraccin simple dura varios cientos de ms (Fig. 7, recuadro). Por tanto, pueden producirse muchos potenciales de accin en ese tiempo, y sus efectos mecnicos pueden sumarse. En el ventrculo el perodo refractario dura prcticamente lo mismo que la contraccin, lo que impide la sumacin efectos mecnicos (Fig. 7).

BASES INICAS DE LOS POTENCIALES DE ACCIN

La siguiente descripcin se aplica primariamente al potencial de accin tpico ventricular (Fig. 8). Posteriormente se explicarn las diferencias con otros potenciales de accin, como los nodales y auriculares. La fase 0 de despolarizacin obedece a un aumento rpido de la conductancia al Na+ que permite el ingreso de este in a favor de su gradiente electroqumico. Esto lleva el potencial transmembrana hasta valores positivos, lo que representa una inversin de la polaridad normal. Sin embargo, la inversin es breve y es seguido por la repolarizacin parcial correspondiente a la fase 1, por dos razones. Primero, el aumento de conductancia al Na+ es transitorio y desaparece espontneamente por causas que luego se vern. Segundo, hay un aumento transitorio de la conductancia al K+ que permite su salida a favor de su gradiente electroqumico y tiende a repolarizar la membrana. Ntese que la magnitud de esta breve corriente de Na+ es mucho mayor que la de las corrientes de Ca2+ y K+ (ver las escalas en las ordenadas de la Fig. 8). A pesar de la disminucin de GNa y el aumento de GK el potencial transmembrana no vuelve al valor de reposo por un aumento lento pero sostenido de la conductancia al Ca2+ (GCa), in cuyo potencial de equilibrio es de aproximadamente + 110 mV. El ingreso de Ca2+ equilibra aproximadamente, desde el punto de vista elctrico, la salida simultnea de K+. Como resultado, el potencial transmembrana se mantiene prximo a 0 mV durante cientos de ms (fase 2 meseta). La fase 3 de repolarizacin final obedece, como las fases 1 y 2, a dos fenmenos concomitantes. Por una parte hay una declinacin de GCa y con ella de la corriente de entrada de Ca2+. Adems, GK aumenta adicionalmente en forma transitoria, lo cual acelera la repolarizacin.

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Un hecho destacable es que, salvo en las clulas nodales, el mecanismo de la despolarizacin es normalmente simple y uniforme. En las aurculas, fibras de Purkinje y msculo ventricular, consiste en la activacin de canales de Na+ sensibles al potencial transmembrana. Por el contrario, en la repolarizacin participan de manera variable canales de Ca2+ y varias clases de canales de K+ (descritos luego) que producen respectivamente corrientes de entrada y de salida. La participacin de diversos canales y mltiples corrientes posibilita un control muy preciso de la duracin del potencial de accin, que permite que se adapte a la frecuencia cardaca. Lamentablemente, esta complejidad de la repolarizacin torna a esta fase del potencial de accin particularmente vulnerable a trastornos electrolticos, defectos en la funcin de uno o ms canales y muchos frmacos.

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CANALES INICOS CARDACOS

La mayora de los canales inicos poseen una clara selectividad por una determinada especie inica como Na+, K+ Ca2+. Por esta razn se clasifican como canales de sodio, de potasio o de calcio, etc. Una excepcin importante en el corazn son los canales HCN, responsables de la generacin de la corriente de marcapaso (ver ms abajo), que tienen selectividad similar por iones Na+ y K+. La apertura y el cierre de los canales son procesos probabilsticos. Para un potencial transmembrana dado, un canal tiene determinada probabilidad de apertura (Po). La Po es el tiempo que un canal permanece abierto por unidad de tiempo. Un valor de cero significa que est siempre cerrado, y un valor de 1 que est siempre abierto. Para un in x el producto del nmero de canales Nx por la Po de cada canal y la corriente ix corresponde a la corriente total o macroscpica generada por dicho in:

I x = N x .Pox .i x
Algunos canales, particularmente de K+ muestran diferente conductancia para el pasaje de iones en un sentido que en el sentido opuesto. Estos canales se denominan rectificadores por analoga con elementos elctricos, como los diodos, que dejan pasar corriente ms fcilmente en un sentido que en el sentido opuesto. Se dice que un canal rectifica hacia fuera cuando su conductancia es mayor para una corriente de salida, y hacia dentro No todos los canales poseen mecanismos de apertura y cierre. En particular, los canales de K+ responsables de mantener el potencial de reposo carecen de dichas funciones. Por el contrario, otros canales de K+, as como los canales de Na+ y Ca2+ del nervio y msculo (cardaco, esqueltico y liso) presentan fenmenos de activacin e inactivacin que determinan diferentes estados funcionales. En general, tanto la activacin como la inactivacin se deben a cambios en la estructura tridimensional del canal debido a cambios en el potencial transmembrana, a la unin qumica del canal con molculas reguladoras, o a ambas cosas. La mayora de los canales de inters en el miocardio son operados por potencial: Las variaciones en el potencial transmembrana provocan las transiciones entre los diferentes estados funcionales del canal. Desde el punto de vista probabilstico antes mencionado, la despolarizacin causa generalmente un aumento de la Po del canal (seguido de una disminucin de Po o no, segn el tipo de canal). El grado de despolarizacin necesario para aumentar Po vara para cada clase de canal operado por potencial.

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Otros canales son regulados por ligandos, y su conductancia inica se modifica cuando el canal establece un enlace qumico con, por ejemplo, Ca2+ o ATP. Adems, los mediadores qumicos pueden modificar el comportamiento de canales regulados primariamente por potencial. Los canales inicos que se describirn ms abajo se denominan (con excepcin de los canales HCN) con el nombre del in al cual son selectivos y un sufijo que indica si son controlados primariamente por potencial (por ejemplo, Nav) o por ligando (por ejemplo, KATP). A pesar de su enorme variedad, los canales inicos poseen estructuras que pueden agruparse en cuatro clases: canales con cuatro dominios de seis subunidades cada uno, canales tetramricos con seis dominios y un poro, canales tetramricos con un solo poro y canales tetramricos con doble poro. Los canales de Na+ y Ca2+ operados por potencial pertenecen a la primera clase, mientras que existen canales de K+ de las cuatro clases. El funcionamiento normal de los canales inicos cardacos requiere su interaccin con protenas del citoesqueleto, protenas integrales de membrana e incluso con el colgeno extracelular. Los canales inicos no se encuentran flotando en la bicapa lipdica de la membrana, sino anclados por medio de complejas interacciones moleculares. Otras molculas de transporte, como la Na,K-ATPasa y el intercambiador 3 Na+/Ca2+ tambin se vinculan con el citoesqueleto y la matriz extracelular.

CANALES DE SODIO
Los canales de Na+ operados por cambios en el potencial transmembrana se denominan convencionalmente Nav. En el corazn son muy importantes en la fase 0 del potencial de accin en las aurculas, las fibras de Purkinje y los ventrculos. Las propiedades de estos canales se describieron a propsito de los axones, de modo que solamente se resumirn aqu (ver EXCITABILIDAD Y PROPAGACIN). Los Nav estn formados por un heterodmero con dos subunidades llamadas y . La subunidad es la que forma el poro, posee los sensores de potencial y las compuertas de activacin en inactivacin. Segn 9 subtipos de unidades se los clasifica en Nav1.1 a Nav1.9. En el corazn se expresa principalmente el subtipo Nav1.5, resistente al bloqueo con tetrodotoxina, en los discos intercalares, donde contribuye a la propagacin intercelular del potencial de accin. Por su parte, las subunidades Nav1.1, Nav1.3 y Nav1.6 (sensibles a la tetrodotoxina) se expresan preferencialmente en las lneas Z y los tbulos T y participan en el acoplamiento excitocontrctil. La estructura de todas las subunidades es similar. Los extremos amino- y carboxiterminales son intracelulares. Entre ellos existen cuatro dominios transmembrana (I a IV) cada uno de los cuales posee seis segmentos (S1 a S6) que son hlices alfa que atraviesan la membrana y estn conectadas por asas intra y extracelulares (vase EXCITABILIDAD Y PROPAGACIN). Excepto las clulas marcapaso que inician sus propios potenciales de accin, la despolarizacin de los cardiomiocitos ocurre normalmente debido al flujo de corriente que proviene de otras clulas ya activadas. La despolarizacin inicia el proceso de activacin y el de inactivacin rpida (Fig. 9). El desplazamiento hacia fuera de los segmentos S4 durante la activacin produce una breve corriente de salida, llamada corriente de compuerta, que se produce justo antes de la gran corriente de entrada de Na+ permitida por la apertura de los canales. Ntese que la magnitud de INa es mucho mayor que las dems corrientes inicas, lo cual permite la rpida despolarizacin. La activacin se produce primero y el canal permanece abierto durante un breve lapso, antes de que se cierre la compuerta de inactivacin. Cuando ocurre esto ltimo, el canal queda inactivado y no retorna a la condicin inicial hasta que no se produce la repolarizacin, de manera que los canales de Na+ no pueden volver a activarse durante la meseta del potencial de accin. No obstante, una pequea proporcin de los canales de Na+ cardacos pueden inactivarse sin haberse activado antes (estado de inactivacin cerrada). Por

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otra parte, una proporcin pequea pero significativa (1 %) de los canales de Na+ no sufre inactivacin y su apertura persistente contribuye a mantener relativamente estable la despolarizacin durante la meseta. Cuando la despolarizacin se prolonga durante decenas o cientos de ms, como en el corazn, existen cambios adicionales que causan la inactivacin lenta de canales de Na+. El estado de inactivacin lenta es menos comprendido que el de inactivacin rpida, pero al parecer involucra cambios en los segmentos extracelulares que conectan S5 y S6 formando el poro selectivo.

CANALES DE CALCIO
Los canales de Ca2+ regulados por potencial (Cav) permiten el ingreso de este in, que adems de modificar el potencial transmembrana es indispensable para la contraccin muscular y regula diversas vas de sealizacin intracelular a travs de enzimas reguladas por Ca2+ y cambios en la expresin gnica. Existen tres familias de canales de Ca2+, de las cuales dos (Cav1 y Cav3) estn presentes en las clulas cardacas. Estos canales son codificados por genes ubicados en diferentes cromosomas (Tabla 2). En la Fig. 10 se muestra una reconstruccin tridimensional de un Cav obtenida por criomicroscopa electrnica. Los principales Cav cardacos son del tipo Cav1.2 y pertenecen al llamado tipo L. Generalmente requieren una fuerte despolarizacin para activarse, permanecen abiertos por tiempo prolongado, y son bloqueados por antagonistas especficos como el verapamilo, el diltiazem y dihidropiridinas como la nifedipina (de hecho, los canales L se denominaron receptores de dihidropiridinas),. Los Cav1.3 son similares, excepto que se activan con potenciales ms negativos. Se expresan en miocitos nodales y auriculares. En el corazn tambin hay Cav3.1 y Cav3.2 que pertenecen al tipo T. Son activados por pequeas despolarizaciones, su apertura es breve y carecen de antagonistas (bloqueantes) especficos. No obstante, el mibefradil y la efonidipina (una dihidropiridina) bloquean tanto canales tipo L como tipo T. Los canales de tipo T contribuyen al ingreso de Ca2+ durante la parte inicial del potencial de accin ventricular y participan en la generacin de potenciales marcapasos. Tabla 2: Subunidades 1 de los canales de calcio Subtipo Cav1.2(1C) Cav1.3 (1D) Cav3.1 (1G) Cav3.2 (1H) Tipo L L T T Locus 12p11.3 3p14.3 17q22 16p11.3 Tamao 2169 aa 2161 aa 2377 aa 2353 aa Conductancia 9 pS Desconocida 7.5 pS 9 pS Vactivacin - 17 mV - 37 mV - 46 mV - 46 mV Vinactivacin - 50 mV - 40 mV - 73 mV - 72 mV

Estructura de los canales de calcio. Los Cav de tipo L estn formados por cinco subunidades llamadas 1, 2, , y (Fig. 11). Los canales Cav de tipo T parecen estar formados solamente por subunidades 1. Las subunidades 1 tienen una masa de 200 a 250 kDa y una estructura muy similar a las subunidades de los canales Nav. En efecto, como estos ltimos, poseen cuatro dominios, cada uno con seis segmentos transmembrana, y sus extremos amino- y carboxiterminal se encuentran del lado citoplsmico. Las subunidades 1 forman un poro de 0.6 nm de dimetro, ligan la mayora de los frmacos y toxinas que modifican la funcin del canal y son las responsables por la selectividad para Ca2+. Esta selectividad se debe principalmente a residuos claves de glutamato. Dada la similitud con las subunidades de los Nav, no es sorprendente que el reemplazo de solamente tres aminocidos en las asas que conectan los segmentos transmembrana S5 y S6 modifiquen la selectividad del canal. Si bien otras subunidades modulan la actividad de los Cav, las diferencias funcionales entre los subtipos de Cav estn determinadas principalmente por la diversidad de subunidades 1. Existen cuatro tipos de subunidades , numeradas de 1 a 4. Todas excepto 4 se expresan en el corazn, y existen variantes debidas a diferencias de empalme (ayuste) o modificacin postranslacional. Las subunidades tienen 33 a 36 kDa, son intracelulares, y se ligan con alta afinidad al asa que vincula los dominios I y II de la subunidad 1. Las subunidades son cruciales para dirigir las subunidades 1 al

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sarcolema. Adems, desplazan los potenciales de activacin e inactivacin del canal a valores ms negativos y aumentan la probabilidad de apertura de los canales. Hay cuatro tipos de subunidades 2 y . Cada una es codificada por un mismo gen y es escindida post-translacionalmente en dos pptidos. La subunidad tiene el extremo carboxilo intracelular, un nico segmento transmembrana y el extremo amino extracelular, acoplado por dos puentes disulfuros al extremo carboxiterminal de la subunidad 2, que se ubica extracelularmente. Se desconoce su funcin precisa, aunque al parecer aumentan la corriente en los Cav tipo T. La subunidad fue descubierta inicialmente en Cav del msculo esqueltico, pero desde entonces se ha identificado ocho genes que codifican otras tantas subunidades . La subunidad es un pptido con sus extremos aminoy carboxiterminal en el citoplasma y cuatro segmentos que atraviesa la membrana. Su funcin en el corazn es hasta el momento desconocida, aunque es capaz de modificar la cintica de inactivacin de los Cav. Selectividad de los canales de calcio. Los canales Cav pueden conducir Na+ cuando no hay Ca2+ en el medio extracelular. La exclusin normal del Na+ no se debe a una propiedad intrnseca del filtro de selectividad. Cuando hay Ca2+ en el medio, el filtro est ocupado por un in Ca2+, unido a cuatro residuos de glutamato con carga negativa. El Ca2+ puede ser desplazado del filtro por la repulsin electrosttica generada por otro in Ca2+. La repeticin de este proceso permite que los iones Ca2+ ingresen en rpida sucesin cuando el canal est abierto. Por el contrario, la repulsin electrosttica generada por el in Na+ (monovalente) no basta para desplazar al Ca2+ del filtro, y normalmente impide que el Na+ lo atraviese. Activacin e inactivacin de los canales de calcio. La activacin de los canales de Ca2+ se produce por la despolarizacin de la membrana y probablemente involucra un mecanismo similar al ya descrito para los canales Nav: Los segmentos transmembrana cargados positivamente se desplazan con el cambio del campo elctrico y permiten la apertura del poro. Por otra parte, la inactivacin de los Cav es considerablemente ms compleja que la de los Nav por dos razones. Primero, porque adems de la inactivacin iniciada por la propia despolarizacin, existe una inactivacin dependiente de Ca2+, de modo que el in regula su propia conductancia. Segundo, porque varios componentes del canal participan en el proceso de inactivacin causada por potencial. Se sabe poco de la inactivacin de los canales tipo T. Lo que sigue se refiere a los canales de tipo L, que por otra parte son los ms abundantes en el miocardio. A diferencia de lo que ocurre en los canales Nav, la inactivacin por despolarizacin de los canales Cav no se debe al asa citoplsmica ubicada entre los dominios III y IV. En los canales Cav l la compuerta de inactivacin est formada por el asa entre los dominios I y II. La despolarizacin induce un desplazamiento del asa hacia el poro. Los segmentos S6 de los dominios transmembrana pueden participar en posicionar el asa de modo que obstruya el poro. Adems del asa citoplsmica mencionada, es probable que participen en la inactivacin tanto los extremos amino- como carboxiterminal del Cav, pues la modificacin de cualquiera de ellos modifica la cintica de la inactivacin dependiente de potencial. La subunidad , firmemente ligada al asa entre los dominios I y II, tiende a enlentecer la inactivacin (Fig. 11, parte superior). La inactivacin dependiente de potencial es demasiado lenta para explicar el ciclo normal de activacin e inactivacin de los Cav. El propio Ca2+ que ingresa por los canales y el Ca2+ que se libera desde

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el retculo sarcoplsmico (ver MECNICA DE LAS CLULAS CARDACAS) aceleran notablemente la inactivacin. En cambio el Ba2+, que es fcilmente conducido por los canales de Ca2+, prcticamente carece de este efecto. La inactivacin dependiente de Ca2+ se describi hace dos dcadas, pero su mecanismo se desconoca. Ahora se sabe que es mediada por la protena ligadora de Ca2+ calmodulina. En ausencia de Ca2+ la calmodulina se liga con gran afinidad a un sector del extremo carboxiterminal de la subunidad 1 de los Cav y en esta posicin funciona como un sensor de la concentracin intracelular de Ca2+ en la inmediata vecindad de cada canal. La calmodulina ligada al extremo carboxiterminal es un inhibidor de la inactivacin, porque facilita la unin de dicho extremo con el asa intracelular entre los dominios I y II (ver ms arriba). Cuando el canal se abre e ingresa Ca2+, la calmodulina se liga al in y se disocia del extremo carboxiterminal, lo cual favorece la inactivacin, porque libera el asa entre los dominios I y II que sirve como compuerta de inactivacin. La inactivacin dependiente de Ca2+ de los canales Cav tiene un papel fisiolgico fundamental en limitar la duracin del potencial de accin normal. En cambio, el do Ca2+/calmodulina inhibe la inactivacin de ciertos canales de K+ que tienen un papel destacado en la repolarizacin (fase 3 del potencial de accin; vase ms abajo).1 Regulacin de los canales de calcio por fosforilacin. Las propiedades funcionales de los Cav tipo L son modificadas por la fosforilacin de ciertos residuos aminoacdicos por diversas kinasas. El caso mejor estudiado es el efecto de la fosforilacin en la serina en posicin 1928 (cerca del extremo carboxiterminal) por la protena kinasa A. Esta enzima es activada por cAMP. La activacin de receptores adrenrgicos 1 y 2 estimula la adenilato ciclasa de modo que esta enzima produce ms cAMP. El cAMP activa la protena kinasa A, la cual fosforila al canal y desplaza el potencial para la activacin e inactivacin de los canales tipo L hacia valores ms negativos. Adems aumenta la Po de los canales y el nmero de canales activos (aunque no su conductancia individual). El resultado es un gran aumento de la corriente de Ca2+ (ICa). El efecto de la estimulacin adrenrgica es finalizado por diversas fosfodiesterasas que degradan el cAMP y fosforilasas que defosforilan el canal. El efecto de la estimulacin de los receptores adrenrgicos 1 y 2 sobre los canales tipo L es similar, y requiere una protena de anclaje para la protena kinasa A llamada AKAP15 que posiciona la enzima en la inmediata vecindad del canal. Los receptores adrenrgicos 1 causan un aumento ms generalizado de la actividad de protena kinasa A, que les permite fosforilar protenas fuera del sarcolema, como el fosfolambano (ver MECNICA DE LAS CLULAS CARDACAS). En cambio la estimulacin de receptores adrenrgicos 2 tiene un efecto limitado a los canales. Se han propuesto varias explicaciones para este hecho. La ms convincente es que los receptores adrenrgicos 2 cardacos se localizan exclusivamente en cavolas y en los tbulos T, en la inmediata vecindad de los canales tipo L. Esto permite que su efecto permanezca espacialmente localizado. El otro nuclotido cclico importante en este contexto es el cGMP, producido por la activacin de la enzima guanilato ciclasa por xido ntrico y pptidos natriurticos auriculares. El cGMP activa la protena kinasa G, que fosforila el canal tipo L en el asa intracelular entre los dominios I y II (implicada en la inactivacin). Generalmente se considera que el efecto del cGMP sobre los canales tipo L es opuesto al del cAMP, pero dado que el cGMP afecta varias vas de regulacin sus efectos son complejos y poco comprendidos. Otra enzima capaz de fosforilar los Cav es la kinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII). Si bien el efecto directo de la unin del Ca2+ a la calmodulina unida al extremo carboxiterminal es acelerar la inactivacin, la activacin de la CaMKII tiene un efecto indirecto opuesto, que se ha denominado facilitacin dependiente de Ca2+. El extremo carboxiterminal de la subunidad 1 tiene tambin un sitio de alta afinidad para CaMKII vecino al sitio que liga calmodulina. La CaMKII es sensible a cambios transitorios en la concentracin de Ca2+ y cuando es activada aumenta la corriente de Ca2+. La CaMKII es un homodmero que tiene un pptido autorregulador que inhibe su propia actividad. El complejo Ca2+/calmodulina remueve esta inhibicin y adems facilita la autofosforilacin de la CaMKII. La kinasa fosforila los extremos carboxilo de las subunidades 1 y 2 . Esta ltima est, como se explic antes, estrechamente vinculada con el asa responsable de la inactivacin rpida de los Cav. La facilitacin de ICa por CaMKII que se observa con frecuencias crecientes de estimulacin es responsable en gran medida de los aumentos de contractilidad que se observan en estas condiciones (escalera; ver MECNICA DE LAS CLULAS CARDACAS).
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Es posible que Ca2+/calmodulina tambin afecte asimismo la cintica de canales de Na+ (Nav) aunque los resultados son contradictorios.

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CANALES DE POTASIO
Los canales de K+ cumplen diversas funciones relacionadas con la actividad elctrica del corazn. Son los principales determinantes del potencial de reposo y, durante la actividad, participan de manera destacada en determinar la frecuencia cardaca y la forma y duracin del potencial de accin. La actividad de los canales de K+, y con ella las funciones que regulan, puede ser modificada por hormonas, neurotransmisores y frmacos. Tabla 3: Principales subunidades de canales de potasio activados por potencial que se expresan en el miocardio Subfamilia Kv1 Kv2 Kv4 eag KvLQT Protena Kv1.2 Kv1.4 Kv1.5 Kv2.1 Kv4.2 Kv4.3 HERG1 KvLQT1 Gen KCNA1 KCNA4 KCNA5 KCNB1 KCND2 KCND3 KCNH2 KCMQ1 Locus 12p13 11p14 12p.13 20q13.1 7q32 1p11 7q36 11p15 Corriente

IKslow IKto,slow IKur IKslow2 IKto,fast IKto,fast IKr IKs

Corrientes de potasio. Mucho antes de que los canales de K+ pudieran clonarse, se caracteriz su funcin desde el punto de vista electrofisiolgico y farmacolgico. La mayora de los canales de K+ presentan rectificacin (ver ms arriba). Dado que el potencial de equilibrio electroqumico del K+ (EK) es ms negativo que el potencial de membrana, normalmente los iones K+ tienden a salir de los miocitos. En el miocardio existen varias corrientes de K+ diferentes. Los canales HCN, que conducen K+ pero tambin Na+, se tratan por separado. 1. Corriente con rectificacin hacia dentro (rectificacin anmala)2. El potencial de reposo es mantenido por una corriente de K+ de baja intensidad llamada IK1 IKir. Los canales responsables muestran rectificacin hacia dentro, lo que significa que su conductancia es mayor para potenciales transmembranas (VM) ms negativos que EK, que no existen naturalmente y slo se pueden lograr de manera experimental. Para potenciales transmembranas ms positivos que EK, la IK1 decrece rpidamente y se torna cero cuando VM alcanza 20 mV. La IK1 es la principal responsable de mantener el potencial de reposo. El hecho de que se anule durante la mayor parte del potencial de accin permite que el miocito pueda mantenerse despolarizado durante la meseta con corrientes relativamente pequeas de Ca2+ y Na+. Esto produce un considerable ahorro de ATP, pues si las corrientes de entrada y salida fuesen mayores exigiran mayor trabajo de la Na,KATPasa y la Ca2+ ATPasa de membrana durante la recuperacin (ver MECNICA DE LAS CLULAS CARDACAS). Por otra parte, cuando durante la fase 3 se retorna a VM de 20 mV o menos, la IK1 reaparece y contribuye a acelerar la repolarizacin. 2. Corriente transitoria hacia fuera. Esta corriente es responsable por la fase 1 de repolarizacin parcial y se llama IKto (de transient outward) Ito1.3 En general se activa e inactiva muy rpidamente, aunque incluso as se han descrito dos componentes, uno (IKto,fast) ms rpido que otro (IKto,slow). 3. Corrientes rectificadoras retardadas. En el miocardio humano, la corriente de K+ llamada rectificadora retardada tiene tres componentes, llamados ultrarrpido (IKur), rpido (IKr) y lento (IKs). La IKur se activa muy rpidamente con despolarizaciones intensas y se inactiva muy lentamente durante el curso del potencial de accin. La IKur disminuye durante la repolarizacin pero debido fundamentalmente a la reduccin en la fuerza electromotriz que propulsa la salida de K+. Esta corriente es prominente en los miocitos auriculares y es la principal responsable de la
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Se la llam anmala por rectificar en sentido opuesto a las corrientes que causan la repolarizacin en el nervio. En las fibras de Purkinje, pero no en el miocardio ventricular, hay canales de Cl- cuya activacin es parcialmente responsable de la fase 1. Esta corriente de ingreso de Cl-se llama Ito2 para diferenciarla de la Ito1 mediada por K+. La Ito2 no ha sido claramente demostrada en el humano, por lo cual no se tratar aqu.

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repolarizacin de las aurculas. Por el contrario, no se ha detectado en miocitos ventriculares humanos ni en fibras de Purkinje. En cambio, en el humano los componentes rpido y lento estn presentes en todos los tipos celulares: clulas nodales, auriculares, ventriculares y fibras de Purkinje. La corriente llamada rpida (IKr) se activa en realidad muy lentamente con despolarizaciones a 30 mV, muestra aparente rectificacin hacia dentro con potenciales positivos, y se inactiva muy rpidamente. Se trata en realidad de una pseudorrectificain, debida a que el canal se inactiva con potenciales positivos. No obstante, con potencial 0 negativo la recuperacin despus de la inactivacin tambin es rpida, de modo que IKr contribuye sustancialmente a la fase 3 de repolarizacin. El componente lento (IKs) se activa gradualmente con despolarizaciones a partir de 30 mV, de modo que su magnitud aumenta a lo largo de toda la meseta del potencial de accin. Decrece en la fase 3 por disminucin del gradiente electroqumico para la salida de K+. La IKs no muestra rectificacin y se inactiva lentamente. La IKs contribuye a la fase 3 y tiene un papel central en el acortamiento de la duracin del potencial de accin cuando aumenta la frecuencia cardaca. Esto se debe a su inactivacin muy lenta. Cuando aumenta la frecuencia cardaca, la IKs permanece activada entre un potencial de accin y el siguiente, y acelera la repolarizacin. Estructura y selectividad de los canales de potasio. Existe una gran variedad de canales de K+. Solamente en el ser humano se han identificado y clonado ms de 80 genes que codifican canales de K+ o molculas relacionadas con ellos. Esto ha permitido establecer con razonable certeza de qu canales dependen las corrientes de K+ descritas arriba (Tabla 3). Pese a su gran variedad, los canales de K+ presentan solamente dos tipos principales de estructura, segn el nmero de dominios transmembranas (TM; Fig. 12): 6TM y 2TM. Los primeros son los canales de K+ sensibles al potencial (Kv). Su estructura y propiedades se describieron en EXCITABILIDAD Y PROPAGACIN. Los 2TM son los canales IKir, principales responsables de mantener el potencial de reposo. Activacin e inactivacin de los canales de potasio. En los canales de K+ sensibles al potencial (Kv) , la activacin depende del segmento S4 cargado positivamente y de una porcin adyacente del S3. La despolarizacin causa un desplazamiento de 2 nm del S4 hacia el medio extracelular que permite la apertura de la compuerta de activacin formada por S5 y S6. La inactivacin de Kv es lenta, por lo cual carece de importancia en el axn y en el msculo esqueltico, cuyos potenciales de accin duran pocos ms. En cambio, es muy importante en el prolongado potencial de accin cardaco. La inactivacin de los Kv obedece a varios mecanismos, llamados N y C. La inactivacin tipo N es la mejor conocida. Depende de un mecanismo de bola y cadena que requiere la integridad del extremo aminoterminal, que obstruye el poro desde adentro. . La inactivacin de tipo C se debe a cambios en las propiedades del poro, y probablemente comprende varios mecanismos diferentes.

CORRIENTES INICAS Y CARACTERSTICAS DE LOS POTENCIALES DE ACCIN

Existen diferencias en los canales inicos que se expresan en diversas partes del corazn, que determinan las propiedades de los potenciales de accin de cada regin en particular, segn la magnitud, secuencia y duracin de las correspondientes corrientes. Por ejemplo, la aurcula se repolariza ms rpido que el ventrculo (tiene un potencial de accin ms breve) en parte porque en ella existe una corriente rectificadora

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tarda ultrarrpida que no se manifiesta en el ventrculo. Adems, la corriente de Ca de los canales L demora ms en inactivarse en el ventrculo. (Fig. 13). Incluso dentro del mismo ventrculo, los potenciales de accin tienen diferente forma en el subendocardio, el subepicardio y el mesomiocardio (regin entre ambos). Los potenciales de accin del subencocardio son ms breves, y los del mesomiocardio los ms prolongados, en parte debido a una inactivacin retardada de los canales L de Ca2+. Adems, en el subepicardio (y en menor medida el mesomiocardio) la fase 1 es muy notable, lo cual le otorga al potencial de accin un aspecto de espiga y bveda; Fig. 14. La diferente duracin de los potenciales de accin ventriculares genera gradientes electrotnicos de potencial que son responsables de la onda T del electrocardiograma, que corresponde a la repolarizacin ventricular.

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CANALES HCN
La despolarizacin espontnea de las clulas nodales y del sistema de conduccin fue objeto de una serie de hiptesis hasta que hace casi 30 aos se describi en el NSA una corriente de entrada (despolarizante) que se activaba por hiperpolarizacin en el rango de potencial transmembrana de las clulas nodales ( 60 a 40 mV). Por sus propiedades atpicas, esta corriente se llam rara (funny) y se abrevi If. Otras caractersticas atpicas de If son que la conductancia es pequea, que permite el paso de iones Na+ y K+, y que su activacin est bajo un doble control por el potencial transmembrana y nucletidos cclicos, en particular cAMP. Posteriormente se clon una familia de cuatro canales llamados HCN (Hyperpolarization-activated, Cyclic Nucleotide-gated). En el tejido nodal se encuentran los subtipos HCN2 y HCN4. Experimentalmente, cuanto ms intenso es el pulso hiperpolarizante (Fig. 15, curvas de arriba), la activacin es ms intensa (curva en el centro) y la apertura ms rpida (curva inferior).

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Estructura de los canales HCN. Los canales HCN guardan semejanza con los canales de K+ activados por potencial, pues estn formados por cuatro monmeros con seis segmentos transmembrana cada uno, donde el segmento 4 (S4) es el principal sensor de potencial, mientras que S5 y S6 forman el poro. Adicionalmente, cada monmero posee un extenso extremo carboxiterminal con un sitio de unin a cAMP. En la Fig. 16 se muestra la estructura dimrica (en un corte a lo largo del canal). En los canales HCN, al igual que en los canales Kv, el segmento S4 se desplaza hacia fuera en respuesta a la despolarizacin y hacia dentro con la hiperpolarizacin (Fig. 17). La diferencia estriba en que en el HCN es el desplazamiento de S4 hacia dentro lo que abre el canal. Efecto del cAMP. El cAMP no es imprescindible para que se abra el canal HCN, pero en ausencia de cAMP se requeriran hiperpolarizaciones mucho mayores que las existentes. En efecto, el cAMP desva la curva de respuesta a la hiperpolarizacin a valores menos negativos (Fig. 18), lo que permite que las clulas nodales funcionen como marcapaso con hiperpolarizaciones no muy intensas. En presencia de

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cAMP, para cada valor de potencial hiperpolarizante la activacin es mayor. Canales HCN y regulacin de la frecuencia cardaca. El ritmo sinusal est determinado por la tasa de despolarizacin de las clulas del NSA, la cual puede ser acelerada por estimulacin simptica originando taquicardia, o enlentecida por estimulacin vagal, causando bradicardia. El neurotransmisor simptico, noradrenalina, activa receptores -adrenrgicos que estimulan la sntesis de cAMP. En cambio, el neurotransmisor parasimptico, acetilcolina, inhibe la sntesis de cAMP actuando sobre receptores muscarnicos SISTEMA NERVIOSO La acetilcolina (ACh) reduce el cAMP y por tanto If, tornando ms lenta la despolarizacin espontnea, y en consecuencia la frecuencia de descarga es menor (Fig. 19 A). La noradrenalina y compuestos afines (isoproterenol [Iso] en la Fig. 19) tienen el efecto opuesto. En la Fig. 19 B se muestra el efecto de ACh e ISO sobre la corriente y en C sobre la probabilidad de apertura del canal HCN. La ivabradina, un inhibidor de los canales HCN, ya se emplea clnicamente para tratar la angina de pecho estable crnica.
AUTNOMO).

M2

(ver

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UNIONES COMUNICANTES Y ACTIVACIN DEL CORAZN

En cada ciclo cardaco, las aurculas y los ventrculos deben excitarse elctricamente en un intervalo muy breve. Para comprender la dificultad involucrada, considrese que con una frecuencia de 80 latidos/min la sstole completa dura entre 0.25 y 0.3 s, y la activacin de los ventrculos se produce en unas pocas decenas de ms. La excitacin debe transmitirse de clula a clula por las uniones comunicantes, desde el NSA hasta el msculo ventricular. La distancia entre el NSA y el vrtice del corazn es de aprox. 15 cm, y cada clula miocrdica tiene en promedio 100 m. Esto significa que existe un camino de aproximadamente 1 500

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clulas entre ambos puntos. Si la propagacin entre clula y clula se demorase tan slo 1 ms, la activacin completa demorara 1.5 segundo. Evidentemente el proceso es normalmente mucho ms rpido. Uniones comunicantes cardacas. Las uniones comunicantes o nexos estn formadas por protenas llamadas conexinas. Las conexinas poseen cuatro hlices alfa que atraviesan la membrana, con sus extremos amino- y carboxiterminales en el citosol. Seis molculas de conexinas forman un conexn y dos conexones de clulas adyacentes se ensamblan para formar un nexo (Fig. 20). Existen 15 conexinas (Cx) diferentes, pero en el corazn hay tres importantes, que difieren en su masa molecular, la conductancia del poro que forman y su distribucin en el miocardio: Cx40, Cx43 y Cx45. La Cx40 se expresa en las aurculas y la porcin proximal del sistema de conduccin (haz de His). Sus nexos tienen conductancia elevada (200 pS). La Cx43 est presente en las aurculas y el msculo ventricular, pero no en los nodos. Su conductancia es intermedia (75 pS). Finalmente, la Cx45 se expresa de manera casi exclusiva en los nodos y parte del sistema de conduccin, y tiene una conductancia de slo 20 pS (diez veces menor que Cx40). Es probable que la baja conductancia de la Cx45 impida que las corrientes electrotnicas generadas por la actividad elctrica de las aurculas afecte la despolarizacin espontnea del NSA. Esto servira como una aislacin elctrica parcial contra la conduccin electrotnica retrgrada, que impedira la funcin de marcapaso. En los ventrculos del adulto se expresa slo Cx43, que forma nexos concentrados en los discos intercalares. Los nexos se agrupan en placas que, en el ventrculo humano, tienen una superficie media de aprox. 0.2 m2. Existen 20 de estas placas por disco intercalar. Cada miocito ventricular est conectado por los discos intercalares a otros 10 miocitos. La velocidad de conduccin depende de la amplitud del potencial de accin y del rea del conjunto de nexos por disco, principalmente en la direccin del eje de las fibras. La importancia de una baja resistencia entre clulas sucesivas se ilustra en la Fig. 21. En la situacin normal (A) la conductancia del nexo gj es alta, de modo que el retardo de la propagacin entre clula y clula (en gris) es similar al observado dentro de la misma clula (12 para a y 3-4 para b). Si gj fuera baja, existira un considerable retardo en la despolarizacin de la clula b (Fig. 21 B). En una proporcin menor (20 %) los nexos se establecen entre clulas adyacentes con sus ejes paralelos, lo que permite (aunque con mayor dificultad) la propagacin de la excitacin en direccin radial al eje de los miocitos. Esto es importante, ya que la activacin de los ventrculos

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es un proceso que tiene lugar en las tres dimensiones del espacio. Sin embargo, la conduccin no ocurre con igual facilidad en los tres ejes, por lo cual se dice que es anisotrpica. Recambio y regulacin de los nexos. Los nexos son estructuras dinmicas en constante formacin y degradacin. Se estima que la vida media de un nexo es de aprox. 80 min. Su conductancia es regulada normalmente por el sistema simptico a travs de receptores -adrenrgicos que activan la adenilato ciclasa y aumentan la sntesis de cAMP. El cAMP activa a la protena kinasa A, que fosforila los nexos e incrementa su conductancia. El aumento de la conductancia facilita la propagacin del potencial de accin y por tanto acelera la activacin del miocardio. Por otra parte, un aumento sostenido de Ca2+ o de H+ intracelulares tiene el efecto opuesto, y puede llegar a sellar efectivamente los nexos. Este efecto es importante en la isquemia. En las clulas isqumicas se detienen los transportes activos que extraen Ca2+ del citosol y desciende el pH por acumulacin de H+ derivados del metabolismo. El cierre de los nexos entre las clulas afectadas y las sanas protege a estas ltimas de los efectos nocivos de la acidosis y la sobrecarga de Ca2+, de modo anlogo al cierre de compuertas hermticas en un submarino daado, que impide que se inunden ms compartimientos. Defectos de la conduccin y reentrada. Una alta proporcin de alteraciones del ritmo cardaco (arritmias) clnicamente importantes ocurren por defectos en la conduccin, en particular el conocido como reentrada. La reentrada es responsable de algunas taquicardias de alta frecuencia. Existen diversas formas de reentradas, algunas muy complejas, pero el concepto puede ilustrarse por el caso ms simple (Fig. 22). Si en determinada rea del corazn (por ej., el NAV) la activacin se propaga por una va que se divide en dos ramas paralelas que vuelven a comunicarse distalmente, puede producirse reentrada si se cumplen dos condiciones: 1. En una de las ramas hay enlentecimiento de la velocidad de conduccin. 2. En la otra rama hay un bloqueo unidireccional. Estas alteraciones pueden ser el resultado de una condicin congnita (por ej., tractos aurculoventriculares aberrantes) o adquirida (por ej., isquemia, trastornos electrolticos o frmacos). En todo caso, al llegar a la bifurcacin el impulso ortodrmico se detiene en la va bloqueada unidireccionalmente y se propaga lentamente por la otra. En la regin distal, el impulso ingresa en la rama con bloqueo unidireccional y se propaga retrgradamente. Si la rama con conduccin lenta ya ha salido de su perodo refractario, el impulso reentra y se repite el ciclo.