1.10.

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Cancer : pidmiologie, cancrogense, dveloppement tumoral, classification

Christophe Massard

I. pidmiologie
Le cancer est une maladie trs frquente et reprsente la premire cause de mortalit en France chez les hommes et la deuxime chez les femmes derrire les maladies cardiovasculaires. Il a t estim que le nombre de cancers en France, en 2009, est de 346 900 nouveaux cas de cancers (197 700 hommes et 149 200 femmes). Les donnes de mortalit observes pour lanne 2007 sont disponibles auprs du Centre dpidmiologie sur les causes mdicales de dcs (CpiDc) de lINSERM. Les projections dincidence pour lanne 2009 sont ralises partir des donnes dincidence observes jusquen 2005 dans les dpartements o il y a un registre et partir des donnes de mortalit observes jusquen 2007. En 2007, il y a eu 149 000 dcs par cancer en France : 89 000 hommes et 60 000 femmes. Le taux dincidence (pour 100 000 personnes/anne) des cancers en France est estim pour 2009 319 pour 100 000 habitants/anne (378 pour 100 000 hommes/anne et 262 pour 100 000 femmes/anne). Cancers les plus frquents et les plus mortels en 2009 Les quatre cancers les plus frquents en France sont les cancers de la prostate (71 000 nouveaux cas estims), du sein (52 000 cas), du clon-rectum (40 000 cas) et du poumon (34 000 cas) et reprsentent 57 % de lensemble des cancers survenus en 2009. La forte proportion de cancer de la prostate est le rsultat de la pratique du dpistage par PSA au cours de ces dernires annes. De plus, la mortalit par cancer du poumon continue de crotre dans la population fminine et reprsente 11 % des dcs par cancers dans cette population pour lanne 2007.

Patients
Homme Prostate Poumon

Type de cancers
71 000 25 000 21 000 10 500 9 000 51 700 18 700 9 200 6 300 4 400 4 000

Incidence (cas)

Clon-rectum Bouche, pharynx, larynx Vessie Femme Sein Clon-rectum Poumon Endomtre Ovaire Mlanome

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Patients
Homme Poumon Prostate

Type de cancers
21 000 8 900 9 200 5 400 3 600 11 300 8 200 7 300 3 800 3 100

Mortalit (dcs)

Clon-rectum Foie Bouche, pharynx, larynx Femme Sein Clon-rectum Poumon Pancras Ovaire

Les principaux facteurs de risque sont :

Principaux cancers
Sein Clon-rectum Prostate Poumon Voies arodigestives suprieures Vessie

Facteurs de risque
Estrognes Une alimentation riche en graisses et pauvre en fruits et lgumes Andrognes Tabac Tabac et alcool Tabac

Exemple de mthode de prvention

Alimentation particulire

Arrt du tabac Arrt du tabac et de lalcool Arrt du tabac

II. Histoire naturelle des cancers

Il est reconnu que le cancer une origine monoclonale, une seule cellule se transforme puis se divise et du fait de linstabilit gntique, les cancers sont htrognes et composs de populations polyclonales. Le cancer est donc une maladie gntique (au sens que plusieurs altrations molculaires doncognes et anti-oncognes cooprent pour aboutir la formation du cancer) multifactorielle. Les oncognes sont tout gne auquel une anomalie quantitative ou qualitative confre la proprit de transformer une cellule normale en cellule maligne. Une anomalie gntique touchant une seule copie dun oncogne est suffisante : effet dominant. Exemples de gnes codant pour des oncoprotines intervenant dans la rgulation du cycle cellulaire ou dans la signalisation cellulaire. Les anti-oncognes ou gnes suppresseurs de tumeurs sont des rgulateurs ngatifs de la croissance cellulaire. Cest la perte de leur fonction qui permet la transformation tumorale. Action rcessive : la perte dactivit des gnes ncessite laltration des deux allles. Deux tapes successives sont donc ncessaires : la premire tape peut tre somatique (cancer sporadique) ou germinale (cancer hrditaire). Si la premire tape est de type germinal (transmission hrditaire dun allle mut), le gne agit alors comme un facteur de prdisposition un cancer hrditaire. Dans les deux cas de figure, latteinte du second allle est somatique et peut aboutir lmergence dun clone de cellules transformes.
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Un dlai de cinq trente ans entre lapparition de la premire cellule cancreuse et lmergence clinique du cancer est souvent ncessaire. Plusieurs altrations molculaires ont t dcrites et sont schmatiquement classes en 6 grandes familles danomalies molculaires : activation des voies de transduction du signal permettant une prolifration cellulaire ; indpendance par rapport aux signaux dinhibition de croissance ; potentiel invasif et mtastatique ; rsistance la mort cellulaire , dite apoptose ; potentiel de noangiogense ; potentiel dimmortalisation avec activation de la tlomrase. Ainsi, la noangiogense est indispensable lorsquune tumeur dpasse 2 3 mm3, et ainsi inhiber langiogense est une nouvelle voie thrapeutique (bvacizumab, sorafnib, sunitinib). Les cellules tumorales ont la capacit de former des novaisseaux partir de cellules endothliales normales, permettant le dveloppement dune tumeur ; principaux facteurs angiogniques : le VEGF (facteur de croissance vasculaire pithlial), le FGF (facteur de croissance des fibroblastes) ou le PDGF (facteur de croissance driv des plaquettes). Deux concepts permettent dexpliquer la carcinogense : le concept de cancrogense de champs : tout lpithlium soumis un mme toxique (le tabac par exemple) est risque de se cancriser expliquant la possibilit de cancers multiples synchrones ou mtachrones ; le concept de carcinogense multitape : plusieurs anomalies molculaires sont ncessaires pour la formation du cancer. Une rvolution conceptuelle a commenc la fin des annes 1990 et a permis de mettre en vidence que les cancers sont des maladies dues laccumulation daltrations molculaires, qui peuvent tre inhibes par de nouvelles thrapies appeles thrapies molculaires cibles. La prise en charge des patients atteints de cancer a t compltement bouleverse la fin du sicle dernier par la mise disposition de nouveaux traitements appels thrapies cibles ou plus exactement thrapies molculaires cibles (TMC). La terminologie thrapies molculaires cibles fait rfrence des stratgies thrapeutiques diriges contre des anomalies molculaires supposes impliques dans le processus de transformation noplasique. Le dveloppement de ces nouveaux mdicaments est en fait parallle au dveloppement dune vision molculaire et non plus seulement clinique et morphologique de la maladie cancreuse. Les progrs de la biologie permettent aujourdhui de commencer classer les cancers en fonction de lorgane (cancer du poumon, de la peau) mais surtout en fonction des altrations molculaires impliques dans la progression du cancer et donc desprer proposer une thrapeutique spcifique chaque patient. Ces TMC se distinguent des mdicaments cytotoxiques anciens (alkylants, antimtabolites) ou rcents (inhibiteurs de topo-isomrase et taxanes), mme si ces agents inhibent aussi une cible (microtubules, ADN). En effet, les cibles des chimiothrapies classiques sont classiquement en rapport avec les proprits de prolifration acclre des cellules tumorales et ne sont le plus souvent pas directement impliques dans le processus de transformation noplasique. Il ne sagit cependant pas dun concept tout fait nouveau en cancrologie, car les modulations hormonales, ralises pour le traitement des phases mtastatique ou adjuvante du cancer du sein, de la prostate ou de la thyrode, ont dmontr de longue date leur bnfice thrapeutique. Ces traitements peuvent tre considrs comme les anctres des TMC, car ils agissent sur des anomalies molculaires de cancers hormonodpendants, et ces rcepteurs hormonaux (aux estrognes pour le cancer du sein, rcepteurs aux andrognes pour le cancer de la prostate) sont bien directement impliqus dans le processus noplasique. ce jour, plus dune dizaine de thrapies cibles ont lAMM pour le traitement de patients atteints de cancer avanc ou en situation adjuvante (Tableau 1).

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1.10.138 III. Classification des cancers

Diffrentes classifications des cancers sont possibles, en fonction du type histologique, du stade et des altrations molculaires.

III.1. Classification en fonction du type histologique Carcinomes Dvelopps aux dpens des pithliums
Carcinomespidermodes Dvelopps aux dpens dun pithlium malphigien (bronches, ORL, col utrin) Adnocarcinomes Dvelopps aux dpens dun pithlium glandulaire (sein, pancras, tube digestif, bronches) Carcinomesparamalpighiens Dvelopps aux dpens dun pithlium transitionnel (voies excrtrices urinaires) Sarcomes Dvelopps partir du tissu msenchymateux, classs en fonction de leur tissu dorigine Ostosarcome Liposarcome Liomyosarcome Rhabdomyosarcome Fibrosarcome Os Graisse Muscle lisse Muscle stri Tissu conjonctif

Tumeurs dorigine ectodermique Neuroectodermiques Gliomes,pendymomes,tumeursdesplexuschorodes Msoectodermiques Mningmiomes, ganglioneurones, sympathoblastomes, schwannomes, mlanomes, tumeurs endocrines Tumeurs embryonnaires Tumeursgerminales Neuroblastome Nphroblastome Tumeurs mixtes Association de structures diverses, elles sont rares et ont le pronostic du contingent tissulaire de plus forte malignit

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III.2. Classification en fonction du stade TNM
Cest la classification pronostique principale. Il sagit dune classification clinique qui peut tre affine par ltude histologique, on crit alors pT, pN ou pM. Cette classification est indispensable dans la majorit des cancers, car elle permet le plus souvent dtablir la stratgie thrapeutique (le type de traitement et sa squence) : chirurgie ou non, chimiothrapie premire, adjuvante ou complmentaire, radiothrapie.
Tumeur primitive (T pour tumor) Les quatre sous-types varient en fonction de la taille ou de la profondeur denvahissement. Les T1 et 2 sont en gnral de bon pronostic, et les T3 et 4 le sont nettement moins Ensonabsence(N0),lepronosticestbienmeilleur.Dansbeaucoup de cancers comme les cancers du sein, le nombre de ganglions envahis a une grande importance Dans la majorit des cancers (en dehors des tumeurs germinales), lexistence dune mtastase rend la survie 5 ans quasi nulle. En gnral, des mtastases osseuses sont de meilleur pronostic que les mtastases viscrales

Envahissementganglionnaire(Npournode)

Extension mtastatique (M pour metastasis)

Autres classifications dextension tumorale Elles utilisent le plus souvent le mme principe : lassificationFIGO(Fdrationinternationaledegyncologieobsttrique)pourlescancersdelovaireetdelutrus; c lassificationdeDukespourlescancerscolorectaux,quiestdemoinsenmoinsutiliseauprofitdelaclassificationTNM; c lassificationenstadesIIVpourlescancersbronchiquesoudutesticuleparexemple:lesstadessontenfaitdfinis c selon le TNM ; lassificationdeBreslowpourlesmlanomesmalins:paisseurdepeauenvahieparlemlanome. c

III.3. Classification en grades histopronostiques

Cette classification tient compte de la diffrenciation des tumeurs. Une tumeur bien diffrencie, de grade I, aura un meilleur pronostic quune tumeur indiffrencie de grade III. Cette classification est affine en prenant en compte des critresmorphologiques(anisocytose)etlenombredemitosesdanslecancerdusein(gradeSBR).

III.4. Envahissement des marges de la pice opratoire

R0 R1 R2 Marges saines lanalyse histologique Marges envahies microscopiquement Marges envahies macroscopiquement

Desmargespositivessontdemauvaispronostic

La prsence demboles tumoraux vasculaires ou lymphatiques et dengainements prinerveux. Ces lments sont de moins bon pronostic.

III.5. Classification en fonction des marqueurs tumoraux

Dune faon gnrale, les marqueurs tumoraux ne sont pas pronostiques en fonction de leur taux. Pour les tumeurs germinales, les valeurs des LDH, de l-ftoprotine et des HCG sont diagnostiques et pronostiques.
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III.6. Classification en fonction de la biologie tumorale
Cette classification repose sur la prsence daltrations molculaires comme l expression de rcepteurs divers facteurs de croissance dont lactivation augmente la prolifration tumorale et en gnral confre un phnotype plus agressif. Par exemple, dans le cancer du sein, lexpression de rcepteurs hormonaux donne un pronostic meilleur si ces rcepteurs sont exprims, et il y a possibilit dutiliser lhormonothrapie. De plus, lexpression de molcules impliques dans lasignalisationetlecyclecellulaire,commelaprotineerb-B2quiconfreunmoinsbonpronosticauxtumeursqui lexpriment.Laforteexpressiondeerb-B2permetdenvisageruntraitementspcifiqueciblcontrecettemolcule(Herceptin,anticorpsmonoclonaldirigcontreerb-B2).

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