Comisso Farmacoteraputica da SMS -SP Clopidogrel Protocolo Introduo: As Sndromes Coronarianas Agudas (SCA), sero expostas neste

protocolo, como parte de eventos compostos por: Infarto Agudo do Miocrdio com supradesnivelamento do segmento ST, Infarto Agudo do Miocrdio sem supradesnivelamento do segmento ST e Angina Instvel. As SCA so as doenas com elevada prevalncia no mundo ocidental, sendo que segundo dados da Organizao Mundial de Sade (OMS) (1), em 2020 ser a primeira causa de bito. Dados do DATASUS 2001 (2) aponta que houve 34318 internaes por SCA, com 7,21% de bitos. As doenas do aparelho circulatrio representam a principal causa de bitos no pas (32%) e em todas as regies, seguidas pelas causas externas (15%), neoplasias (15%) e doenas do aparelho respiratrio (11%). Entre 1980 e 1999, observaram-se aumento na proporo destas causas e diminuio das doenas infecciosas e parasitrias de 9% para 6% e das afeces originadas no perodo perinatal de 7% para 5%. Este cenrio tambm bastante reconhecido pela OMS, conforme grfico abaixo:

Dado a alta incidncia epidemiolgica e prevalncia na populao, com elevados ndices de morbidade e mortalidade, segue a seguir, proposta de protocolo para a utilizao de clopidogrel, nesta populao de pacientes.

 Mecanismo de Ao: O clopidogrel um agente antiagregante plaquetrio com

ao inibitria sobre a ADP, conforme figura abaixo (4):

Os trombos arteriais ricos em plaquetas so relativamente resistentes fibrinlise e tendem a induzir a reocluso aps a reperfuso inicial. Apesar da inibio da ciclooxigenase pelo cido acetilsaliclico, a ativao das plaquetas ainda pode ocorrer atravs de vias independentes do tromboxano A2, levando agregao de plaquetas e formao de trombina. O clopidogrel um antagonista do receptor de difosfato de adenosina (ADP), que bloqueia o componente P2Y12 do receptor de ADP e inibe a ativao e agregao plaquetria. Possui efeito antitrombtico sinergstico quando combinado com o cido acetilsaliclico.

Evidncias Clnicas: Desde o final da dcada de 90, com o advento do

clopidogrel, vrios estudos multicntricos, randomizados e com alto poder estatstico, vem demonstrando os benefcios da utilizao do frmaco supra citado, tendo em destaque a praticidade, a segurana e os custos relativamente baixos, quando se estabelece uma poltica adequada de sade. O estudo CAPRIE (5), publicado em 1996, comparou a utilizao de cido acetil saliclico (ASA) versus clopidogrel em 19185 pacientes e demonstrou reduo de risco relativo para Infarto do Miocrdio em 19,2% a favor do grupo clopidogrel, com p=0,008. Um grande estudo, publicado em 2001, chamado de CURE (6), randomizou 12562 pacientes internados com Infarto Agudo do Miocrdio sem supradesnivelamento do segmento ST, comparando a utilizao da ASA + placebo versus ASA + clopidogrel, verificou uma reduo de risco relativo para Morte, Infarto e Acidente Vascular Enceflico Isqumico de 20%, a favor do grupo clopidogrel + ASA, com p<0,008. Na seqncia do estudo CURE, os pesquisadores iniciaram o estudo PCI-CURE (7), onde 2658 pacientes do estudo inicial, foram submetidos a angioplastia e implante

de stents, sendo mantido a alocao anterior, foi verificado que no grupo ASA + clopidogrel houve uma reduo de risco relativo para Morte Cardiovascular, IAM e Cirurgia de Revascularizao do Miocrdio de 30%, com p=0,03. Em 2002, o estudo CREDO (8), comparou em 2116 pacientes submetidos a angioplastia com implante de stents, dois grupos compostos de: ASA + Placebo versus ASA + clopidogrel, sendo verificado reduo relativa de risco para Morte Cardiovascular e Infarto do Miocrdio de 27%, com p=0,02. Finalmente em 2005, dois grandes estudos multicntricos foram publicados, com resultados bastante surpreendentes conforme ser demonstrado. O estudo CLARITY TIMI 28 (9) props a utilizao de clopidogrel como terapia padro do Infarto Agudo do Miocrdio com supra desnivelamento ST, estudo este envolvendo 3500 pacientes, divididos em dois grupos, randomizados, sendo que em um grupo foi ofertado dose de ataque de 300 mg de clopidogrel e manuteno diria de 75 mg versus placebo, verificando reduo de risco de 20% para eventos tais como morte cardiovascular, re infarto e cirurgia de revascularizao do miocrdio de urgncia, com p=0,026, sem diferenas significativas de sangramento ou outros efeitos colaterais. O estudo COMMIT (10) realizado em 45852 pacientes, randomizado, duplo cego e prospectivo por apenas quatro semanas, verificou reduo de risco de 9% para eventos cardiovasculares maiores, com 2p=0,002. Baseado nestes estudos de alto poder estatstico, lembrando ainda que o clopidogrel referendado a sua utilizao pela Sociedade Europia de Cardiologia (protocolo em posse da CFT), Sociedade Brasileira de Cardiologia e pela Sociedade Americana de Cardiologia (3), desde 2002, segue a nosso proposta de protocolo para a utilizao do clopidogrel em pacientes com SCA.

Proposta de Protocolo: Segue os passos a serem seguidos para atendimento de

pacientes com SCA. Admisso do Paciente com Sndrome Coronariana Aguda Instvel; Aplicao de cido acetilsaliclico 100 mg mastigvel e clopidogrel 300 mg/VO, com manuteno diria de 75 mg; Se indicado Realizao de tromblise qumica ou heparinizao se necessrio; Permanncia do paciente na Unidade de Emergncia ou UTI; Aps estabilizao do quadro, alta mdica para enfermaria; Se indicada realizao de estudo hemodinmico; Se houver a necessidade de PTCA + Stent, manuteno por no mnimo um ms do clopidogrel, com acompanhamento e retirada do mesmo no ambulatrio de especialidade, sendo que a unidade hospitalar ser a responsvel por fornecer o medicamento quando da alta do paciente; Mesmo se no houver o implante do stent, h benefcios evidentes da utilizao por um perodo mnimo de 30 dias do clopidogrel;

Informaes complementares

Contra-indicaes: hipersensibilidade ao produto, lcera pptica, sangramento intra-craniano (nos ltimos 6 meses), traumas graves no ltimo ms, grandes cirurgias recentes, coagulopatias, insuficincia heptica grave; Caso ocorram sangramentos graves os pacientes devem receber papas de hemcias a fim de corrigir o hematcrito e plaquetas e plasma fresco congelado para corrigir o sangramento excessivo; As intercorrncias graves so raras e no existem diferenas entre o grupo clopidogrel X placebo; Em caso de cirurgia de revascularizao, faz-se necessrio a suspenso de clopidogrel uma semana antes do ato operatrio; Em casos de angioplastia, com ou sem Stent, em geral no h necessidade de interrupo do mesmo, visto que o uso prvio do clopidogrel facilitaria o ato. Recomenda-se, entretanto, que o mdico assistente faa contato prvio com o servio de hemodinmica e verifique a rotina do mesmo

Referncias Bibliogrficas:
The World Health Report 2003 www.who.int Datasus Anurio Estatstico da Sade do Brasileiro, 2001 www.datasus.gov.br Braunwald E. et al. American College of Cardiology (ACC) and American Heart Association (AHA) Guidelines, USA; ACC/AHA; 2002. Quinn MF, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and Clopidogrel. Circulation 1999; 100:1667729. CAPRIE Steering committee A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk ofischaemic events(CAPRIE). Lancet 1996 Nov;348(9038):1329-39. Yusuf S, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients whit acute coronary syndromes without ST-segment elevation (CURE). N Engl J Med;2001 Aug;345(7):494-502. Mehta SR,et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by longterm therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention : the PCICURE study. Lancet 2001 Aug;358(9281):527-33 Steinhubl SR , et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomised controlled trial. JAMA 2002 Nov;288(19):2411-20.

Sabatine MS, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N. England J Med 2005 Mar,352(12):1179-89. Chen ZM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo- controlled trial. Lancet 2005 Nov, 366(9497): 1607-21. Fevereiro de 2007.