Anda di halaman 1dari 9

Trombositopenia pada Hepatitis C kronis

Abstrak Latar Belakang & Tujuan: Trombositopenia pada pasien dengan hepatitis C kronis merupakan hasil dari beberapa faktor: inhibisi sumsum tulang, penurunan produksi hati thrombopoietin dan mekanisme autoimun. Variabel klinis seperti usia, jenis kelamin, tingkat keparahan penyakit hati dan derajat viremia dapat mempengaruhi keparahan penurunan trombosit. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan mekanisme yang lazim terjadinya trombositopenia pada pasien dengan hepatitis C kronis dan prediktor klinis untuk keadaan beratnya. Metode: Delapan puluh satu pasien dengan hepatitis C kronis dan trombositopenia, masuk dalam penelitian. Penghambatan virus pada sumsum tulang (mekanisme sentral) dipelajari dengan melakukan biopsi sumsum tulang dari krista iliaka. Adanya antibodi antiplatelet dengan ELISA dinilai mekanisme perifer. Prediktor klinis dimasukkan dalam analisis adalah: usia, jenis kelamin, tingkat ALT, tahap fibrosis hati dan HCV RNA. Hasil: Koeksistensi mekanisme sentral dan perifer ditemukan pada sebagian besar (93,3%) pasien dengan trombositopenia berat (<100.000 / pL) dan pada kebanyakan pasien (61,53%) dengan trombositopenia moderat (100.000 - 125.000 / pL). Pada pasien dengan trombositopenia yang kurang parah (126,000-149,000 / pL), kerusakan autoimun adalah mekanisme tunggal (85%). Trombositopenia secara bermakna dikaitkan dengan nilai-nilai ALT, viral load dan tahap fibrosis. Kesimpulan: Data kami menunjukkan bahwa hepatitis C kronis dikaitkan dengan tingkat variabel trombositopenia. Karena penyakit telah berkembang lebih lanjut, jumlah platelet menurun dan, dalam banyak kasus, kedua mekanisme tersebut terlibat. Tahap fibrosis adalah salah satu penentu utama trombositopenia. Kata kunci Trombositopenia-inhibisi sum-sum tulang-antiplatelet autoantibody- RNA HCV-fibrosis hati. Pengenalan Hepatitis C kronis memiliki prevalensi 3,23% di Rumania dan merupakan masalah kesehatan utama. Sebagian besar pasien (95,5%) dipengaruhi oleh genotipe 1 [1]. Di antara ketidakaturan

hematologis pada hepatitis C kronis, penurunan jumlah trombosit tampaknya menjadi yang paling umum [2-4]. Trombositopenia ini memiliki dampak negatif pada evolusi penyakit, terutama dalam stadium lanjut, ketika jumlah trombosit turun di bawah 50.000 / pL [5]. Pada pasien dengan trombositopenia, risiko perdarahan ditambah dengan penurunan bersamaan dalam fungsi platelet. Pasien dengan infeksi hepatitis C kronis mungkin memberikan gambaran trombositopenia atau mungkin ini terjadi sebagai konsekuensi dari inisiasi pengobatan antivirus. Hepatitis C kronis yang terkait trombositopenia mungkin hasil dari tiga proses patologis (Gambar 1). Tujuan dari studi kami adalah untuk mengidentifikasi mekanisme paling umum yang menyebabkan trombositopenia sebelum memulai terapi antivirus. Metode Penelitian ini mencakup 81 pasien (rentang usia 18-65 tahun) dengan hepatitis C kronis dan trombositopenia. Trombositopenia didefinisikan sebagai banyaknya platelet perifer dengan jumlah dibawah 150.000 / pL. Pasien dengan sirosis yang kompensasi atau dekompensasi, tereksklusi dengan kriteria klinis, biologis, endoskopi dan pencitraan. Setelah riwayat kesehatan dan pemeriksaan fisik, data laboratorium berikutnya yang diambil: hitung darah lengkap, parameter koagulasi, tes fungsi hati. Data klinis yang dianalisis untuk kemungkinan adanya hubungan dengan tingkat trombositopenia adalah: usia, jenis kelamin, derajat kerusakan hati (ALT tingkat dan skor fibrosis) dan viremia. (HCV viral load). Pada semua pasien, keberadaan antigen permukaan hepatitis B (HBsAg), antibodi HCV dan anti HIV antibodi diuji. Keterlibatan hati dievaluasi dengan USG perut dan perkutan biopsi hati. Fibrosis dievaluasi sesuai dengan skor METAVIR. Esogastroduodenoscopy dilakukan pada kasus tertentu, untuk mengecualikan hipertensi portal. Biopsi sumsum tulang dilakukan pada tingkat Krista iliaka posterior-superior. Dari sumsum tulang dilakukan pemeriksaan megakaryocyte serial (megakaryocytes hipoplasia), fungsi

megakaryocyte (thrombogenesis), dan identifikasi dari setiap perubahan displastik. Kehadiran salah satu kriteria di atas mengindikasikan mekanisme sentral untuk trombositopenia. Kami mencari autoantibodies antiplatelet dengan tes ELISA generasi ke-3. Antibodi yang terikat pada permukaan trombosit ditentukan sebagai: anti Ilb / Illa glikoprotein, anti la / IX glikoprotein dan anti la / IIa glikoprotein. Kehadiran salah satunya didefinisikan sebagai hasil positif. Derajat viremia dihitung dengan mengukur RNA HCV dengan alat tes PCR. Viral load dihitung oleh Amplicor HCV monitor TM20 (Roche Molecular Systems, batas deteksi 50 IU / ml). Tergantung pada tingkat keparahan penurunan trombosit (batas normal: 150.000 sampai 450.000 trombosit / pL), pasien dibagi menjadi 3 kelompok: dengan trombositopenia berat: <100.000 / pL; thrombocytopenia sedang: 100.000 - 125.000 / pL dan trombositopenia ringan: 126.000 - 149.000 / pL.

Analisis statistik Regresi linier digunakan untuk mengetahui faktor risiko independen pada trombositopenia. Ini menandakan, data disajikan sebagai nilai rata-rata standar deviasi, dibandingkan dengan menggunakan uji nonparametrik ANOVA. Hubungan antara fibrosis dan jumlah trombosit ditunjukkan dengan uji korelasi Spearman rank. Ambang batas signifikansi statistik adalah p

<0,05 dan koefisien korelasinya adalah -1<r<1, sebuah r koefisien 0,34-0,66 menunjukkan hubungan kekuatan menengah dan r>0,67 menunjukkan hubungan yang kuat. Kami menggunakan database v3.0 dengan Paket Statistik EpiData Info EPI 2008-CDC Atlanta dan untuk uji korelasi menggunakan Paket Statistik SPSS Spearmans. Hasil Delapan puluh satu pasien thrombocytopenic dengan hepatitis C dimasukkan ke dalam penelitian. Karakteristik demografi dan klinis dasar ditunjukkan dalam Tabel I. Ke-81 pasien, terdiri dari 29 pria (35,81%) dan 52 perempuan (64,19%). Sebagian besar pasien mengalami trombositopenia ringan (Tabel 1). Jumlah trombosit bervariasi antara 84.000 / pL dan 149.000 / pL, dengan nilai rata-rata 122,444.4 / pL (95% Cl: 118,270.7 126,598.1 ).

Untuk setiap tingkat trombositopenia, kita membagi pasien menjadi himpunan bagian, berdasarkan mekanisme kausal yang diduga: pusat, perifer atau keduanya (Gbr.2).

Di hampir semua pasien (93,34%) yang mengalami trombositopenia berat, mekanisme perifer dan sentral muncul secara bersamaan. Untuk pasien dengan trombositopenia sedang, 26,93% hanya mengalami inhibisi sumsum tulang, 11 .53% memiliki kerusakan autoimun, sementara mayoritas (61,54%) menunjukkan adanya kedua mekanisme. Pada kelompok trombositopenia ringan, mekanisme yang berlaku adalah perifer. Menggunakan analisis korelasi dan regresi linier kami mencari setiap hubungan statistik yang signifikan antara jumlah trombosit dan usia, tingkat ALT serum, jumlah HCV RNA, jenis kelamin dan tahap fibrosis. Rata-rata usia pasien kami adalah 44,99 tahun (95% CI: 42,73-47,24) (kisaran 23-63 tahun). Sebuah korelasi positif didirikan antara kehadiran trombositopenia dan usia (koefisien korelasi r = 0,3741, p = 0,0004). Nilai serum ALT berkisar antara 34 IU / L menjadi 121 IU / L, dengan nilai rata-rata 72,01 (95% CI: 66,94-77,09). Analisis regresi linier menunjukkan hubungan statistik yang signifikan antara jumlah trombosit dan tingkat ALT darah (koefisien korelasi r = 0,734, p = 0,000).

Viral load bervariasi dari 20.874 IU / L to9, 780.672 IU / L dengan nilai rata-rata 2,780,360.11 (95% CI: 2,337,680.6 -3,223,039.6). Ada hubungan yang signifikan secara statistik antara viral load dan jumlah platelet (koefisien korelasi r = 0,529, p = 0,000) Kami tidak menemukan korelasi antara jumlah seks dan trombosit (p = 0,86) dengan menggunakan uji non parametrik ANOVA. Menurut skor METAVIR untuk fibrosis hati, kebanyakan pasien berada dalam stadium 2 dan 3 (Tabel 1). Kami membuktikan adanya korelasi terbalik yang signifikan secara statistik antara jumlah trombosit dan tahap fibrosis hati (rho - 0,86485, p = 0,00): subyek dengan jumlah trombosit yang rendah memiliki tingkat fibrosis yang signifikan lebih tinggi (Gbr.3). Diskusi Infeksi virus hepatitis C kronis mungkin disertai dengan tingkat variabel trombositopenia yang disebabkan oleh mekanisme pusat dan / atau perifer (autoimun). Pada pasien dengan trombosit kurang dari <100.000/pL kedua mekanisme (pusat dan autoimun) terlibat dalam 93,33% kasus. Pada pasien dengan trombosit 100,000-125,000 / pL, kedua mekanisme terlibat pada 57,60% kasus. Pada 85% pasien dengan trombositopenia ringan, yang terlibat adalah mekanisme autoimun.

Infeksi HCV dapat memberi efek pada thrombogenesis, baik efek penekan langsung pada sumsum tulang, mengurangi produksi megakaryocyte, atau dapat memiliki efek langsung pada megakaryocytes, menyebabkan produksi trombosit yang rendah [7]. Penelitian oleh Weksler menunjukkan bahwa pada pasien dengan infeksi virus hepatitis C kronis, tanpa hipersplenisme atau tanpa adanya bukti autoantibodi antiplatelet, terapi alpha interferon akan diikuti oleh peningkatan sejumlah trombosit secara signifikan karena penurunan viral load yang cukup besar [8]. Namun, interferon juga memiliki efek langsung mielosuppressive yang dengan sendirinya dapat menyebabkan trombositopenia, mengurangi beberapa efek positif terapi[8]. Penyalahgunaan alkohol kronis dapat menjadi faktor tambahan, yang berkontribusi terhadap inhibisi meduler megakaryocyte [9), tetapi aspek ini tidak dievaluasi dalam studi ini. Mekanisme kerusakan autoimun trombosit mirip dengan purpura thrombocytopenic autoimun. Pertama, pengikatan virus untuk menghasilkan autoantibodi trombosit terhadap antigen membran trombosit [8]. Lebih dari 90% pasien dengan infeksi hepatitis C kronis menghasilkan IgG tingkat tinggi yang berhubungan dengan trombosit (PAIgG, Platelet Asscociated Imunoglobulin G) [2]. Tingginya tingkat PAIgG tampaknya berkaitan langsung dengan keparahan penyakit hati, menunjukkan bahwa hepatitis C kronis dikaitkan dengan perubahan besar dalam sistem kekebalan tubuh [8, 10]. Jenis antibodi IgG bereaksi dengan glikoprotein atau. membran trombosit permukaan dan "menandai" mereka untuk adanya destruksi autoimun. Makrofag di limpa dan hati bertanggung jawab atas accelerated seizure dan penghancuran trombosit yang telah ditandai [11, 12]. Sebuah penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa antibodie trombosit umum terdapat pada pasien hepatitis C, tetapi deteksi mereka tidak membantu dalam diagnosis trombositopenia imun [131. Dalam penelitian kami, timbulnya mekanisme autoimun sering menghasilkan trombositopenia yang lebih parah dari penghambatan sumsum tulang saja. Usia yang lebih tua memiliki pengaruh minimal pada jumlah trombosit pada pasien hepatitis C kronis. Hal ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa populasi penelitian kami adalah di bawah usia 65; usia myeloplasia terkait biasanya menyerang kelompok yang lebih tua.

Ada hubungan yang signifikan secara statistik antara jumlah trombosit dan tingkat ALT serum. Kami menemukan tingkat SGPT yang lebih tinggi pada pasien dengan jumlah trombosit yang rendah; pada pasien ini, virus hepatitis C dalam keadaan aktif dan dapat menghasilkan trombositopenia oleh salah satu mekanisme yang dijelaskan di atas. Sebuah korelasi yang signifikan ditemukan antara tingkat trombositopenia dan tingkat viral load. Asosiasi yang sama dilaporkan terakhir oleh Chia-Yen Dai dkk [14]. Kami menemukan prevalensi tinggi yang tidak terduga pada kasus perempuan (64,19%) yang terinfeksi HCV dalam penelitian populasi kita. Antara 1969 dan 1989, setiap kontrasepsi medis ilegal di Rumania. Banyak wanita melakukan aborsi tidak aman, akibatnya, mereka mengalami komplikasi perdarahan yang membutuhkan transfusi darah. Ini bisa menjelaskan temuan kami. Kami tidak menemukan korelasi antara gender dan jumlah trombosit. Tahap fibrosis langsung berhubungan dengan penurunan jumlah trombosit. Fakta ini juga ditunjukkan oleh Giannini dkk pada tahun 2002 [15]. Dalam penelitian kami, peringkat korelasi uji Sperman 's (rho = -0,86485) menunjukkan hubungan terbalik antara jumlah trombosit dan tahap fibrosis. Karena penyakit hati telah berkembang lebih lanjut, jumlah platelet menurun dan fakta ini mungkin berhubungan dengan penurunan produksi thrombopoietin (TPO) dalam hepatosit. Penurunan TPO bisa menjelaskan trombositopenia sebagai faktor independen. TPO, sebuah sitokin yang terlibat dalam regulasi aktivitas megakaryocyte, diproduksi terutama di hati dan hanya terbatas (dikurangi) jumlah uang di dalam sumsum tulang dan ginjal [16]. Hal ini memainkan peran dalam semua tahap pembentukan dan pematangan megakaryocytes dan juga dalam pelepasan trombosit [17], Pada individu sehat, tingkat TPO adalah berbanding terbalik dengan jumlah trombosit [16]. Thrombopoietin merupakan sitokin kuat karena berikatan dengan reseptor TPO yang diekspresikan pada permukaan sel batang, sel progenitor megakaryocytes, megakaryocytes dan platelet dan mengatur produksi megakaryocyte serta trombosit. Karena TPO diproduksi terutama oleh hepatosit, kerusakan hati menyebabkan penurunan sekresi TPO diikuti dengan penurunan stimulasi megakaryocytes sumsum tulang dan karenanya terjadi trombositopenia. Korelasi antara tahap fibrosis pada penyakit hati lanjut dengan kadar

TPO serum telah ditunjukkan[18]. Dalam studi yang dilakukan oleh McHutchison dkk [19] pada pasien sirosis kompensasi dengan trombositopenia, pasien menerima terapi eltrombopag (Molekul Kecil Platelet Growth Factor Oral non-Peptide yang bertindak sebagai agonis reseptor TPO), sehingga jumlah trombosit mencapai ke tingkat yang diizinkan untuk diberikan terapi antivirus. Eltrombopag tampaknya menjadi terapi yang menjanjikan. Kesimpulan Mekanisme beberapa potensi dapat berkontribusi untuk terjadinya trombositopenia pada infeksi HCV kronis, termasuk percepatan penghapusan trombosit akibat penyakit kompleks imun atau penurunan produksi platelet karena adanya penekanan dari sumsum langsung. Data kami menunjukkan bahwa hepatitis C kronis berhubungan dengan derajat variabel trombositopenia. Dalam kebanyakan kasus, baik mekanisme pusat (penekanan sumsum tulang) maupun perifer (antibodi trombosit) terlibat dalam proses ini. Tidak ada hubungan antara gender dan beratnya trombositopenia. Ada korelasi antara trombositopenia dan tingkat keparahan penyakit hati (ALT dan tahap fibrosis hati) dan viral load (HCV RNA). Usia yang lebih tua hanya memberikan pengaruh yang minimal. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih menjelaskan patogenesis dari trombositopenia pada pasien ini.