Coagulacin intravascular diseminada en pediatra

A. MENICHELLI, DELPRINCIPE D.
Clinica Pediatrica, Dipartimento di Sanith Pubblica e Biologia Cellulare, Universith degli Studi di Roma Tor Vergata, Roma, Italia.

1.

Introduccin

La coagulacin intravascular diseminada (CID) es un trastorno adquirido de la hemostasia que obedece a la activacin incontrolada de la coagulacin asociada a una fase fibrinoltica inapropiada. Este trastorno ocurre en numerosos estados patolgicos (tabla 1). El acontecimiento esencial del sndrome consiste en la produccin de trombina en la circulacin que, una vez generada, induce la activacin de las clulas endoteliales, plaquetas y leucocitos que amplifican, por su parte, la respuesta coagulante. La activacin intravascular de la coagulacin determina la aparicin difusa de trombos en la microcirculacin que conducen, a su vez, a una isquemia de los tejidos y, en ltima instancia, a la insuficiencia funcional de los diferentes rganos. La formacin difusa de trombos determina la activacin secundaria de ?a fibrinlisis y el consumo de los factores de coagulacin, con la posibilidad de una hemorragia profusa. La CID es la forma ms frecuente de coagulopatia de consumo en los nios y se halla muy extendida, sobre todo si se considera que suele manifestarse de forma compensada por el equilibrio entre el consumo de los factores y de las plaquetas y su produccin.
Tabla 1. Causas de CID en pediatra
Infecciones Shock Asfixia (distrks respiratorio) Tumores Intoxicaciones Quemaduras/traumatismos Reacciones hemolticas Infusin de concentrados protrombnicos

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2.

Hechos bsicos

En los ltimos aos, los avances realizados en la hemostasia y biologa celular han clarificado el esquema de la coagulacin y facilitado la comprensin de la patogenia de la CID. En la patogenia de este sndrome intervienen numerosos factores como la activacin celular, la produccin de mediadores solubles y la activacin de la cascada de la coagulacin. Las clulas afectadas son las clulas del endotelio, las plaquetas y los leucocitos. Las clulas en reposo no muestran componentes activos para la coagulacin en su superficie que, sin embargo, se translocan a la membrana cuando se estimula la clula. Adems de los virus, las bacterias, las endotoxinas, los agentes inmunolgicos, las citocinas y las clulas tumorales inducen la expresin por parte de los monocitosl macrfagos, plaquetas y clulas endoteliales de receptores para las otras clulas o para la matriz extracelular favoreciendo una respuesta en la que intervienen diversas lneas celulares. La produccin intracelular de diferentes metabolitos resulta crtica para la funcin hemostsica.

2.1. Plaquetas
Despus de la estimulacin por diferentes agentes, las plaquetas sufren una desgranulacin y expresan receptores para los factores VI1 y V y los factores coagulantes; sobre su superficie se activan factores como IX y X. Adems, se observa una alteracin de la membrana que se traduce en un aumento del nmero de la afinidad de los receptores por las protenas adheridas (1). La formacin de agregados plaquetarios obedece, en gran parte, a la modificacin del complejo de glucoprotena IIb/IIIa que es el receptor del fibringeno (2). La translocacin de, por 10 menos, una protena de los grnulos (GMP-14O), tambin denominada P-seletina, a la membrana plaquetaria permite que las plaquetas se unan a las clulas endoteliales y a los leucocitos. Adems de la activacin plaquetaria inducida por determinados estmulos como clulas o inmunocomplejos, las bacterias provocan un aumento de los radicales de oxgeno en las plaquetas que pueden modular a estas clulas o activar a las clulas adyacentes (3). Recientemente, se ha comprobado que la sntesis de xido ntrico es muy importante para el funcionamiento normal de la plaqueta (4).

2.2. Clulas endoteliales

Las clulas endoteliales modulan la coagulacin y la fibrinlisis. De hecho, estas clulas producen sustancias con efecto vasodilatador y anticoagulante; en el primer caso, se trata de la prostaciclina y del xido ntrico y en el segundo, de la expresin de compuestos de tipo heparnico

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o la activacin del sistema que regula la coagulacin con la expresin de la trombomodulina y la secrecin de la protena S, cofactor de la protena C. La actividad procoagulante es mantenida fundamentalmente por la produccin del factor tisular (FT). Esta protena de la membrana es un elemento constitutivo de la clula endotelial y est formada por un componente extracelular que se une al factor VII, una regin que le permite unirse a la membrana y, finalmente, una porcin intracitoplsmica con funcin desconocida (5). La expresin de FT aumenta por la estimulacin de diversas citocinas. En estas condiciones, el endotelio libera otros factores que activan directamente la protrombina y expresan receptores para los factores VII, V, IX y X. La fibrinlisis es controlada por la produccin de los activadores de plasmingeno y de los inhibidores. En respuesta a diferentes estmulos, el endotelio pierde su capacidad anticoagulante y adquiere, por el contrario, propiedades procoagulantes; adems, favorece la formacin de fibrina al modular la produccin de los activadores e inhibidores de la fibrinlisis.

2.3. Macrfagos
Estas clulas, que no expresan una actividad procoagulante en reposo muestran efectos procoagulantes ante la presentacin de ciertos estmulos en su superficie. Entre estos estmulos se encuentran los virus, bacterias, citocinas e inmunocomplejos. En algunos casos, la expresin de FT obedece a la interaccin directa con otras clulas (p. ej. linfocitos) o a la accin de citocinas. El FT es el principal factor procoagulante producido por los macrfagos; sin embargo, esta clula tambin puede activar directamente a la protrombina y al factor X. Por ltimo, sintetiza diversos factores y tambin producen componentes de la fase fibrinoltica.

2.4. Coagulacin
El modelo moderno de la coagulacin se basa en una va principal que se divide, esquemticamente, en tres fases individuales de inicio, amplificacin y control o regulacin (fig. 1). La formacin de fibrina se compensa por el proceso de lisis iniciado por la plasmina. La coagulacin se inicia por la formacin de un complejo entre el factor VI1 y el factor tisular. Este se halla constitucionalmente presente en algunas clulas como los fibroblastos y pericitos, clulas del sistema nervioso, epitelio glomerular, clulas de la capa externa de la epidermis, etc., situadas estratgicamente en lugares donde es necesario detener las posibles hemorragias. Adems, se halla presente en la adventicia y entra en contacto con las protenas del plasma cuando se daa el endotelio o bien se expresa en la superficie de las clulas activadas (endotelio, macrfagos, etc). El complejo formado entre el factor tisular y el factor VI1 activa

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FACTOR Xlla

FACTOR

TISULAR + FACTOR Vlla

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Xa + Va

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PROTROMBINA-TROMBI

NA

Fig. 1. Esquema de la fase bioqumica de la coagulacin. La lnea continua y gruesa muestra la fase inicial de la coagulacin, mientras que las otras flechas indican las reacciones de amplificacin.

a los factores X .y IX. La activacin del X determina la formacin de un complejo entre los factores Xa, Va, fosfolpidos y calcio (protrombinasa). Este complejo determina la formacin de pequeas cantidades de trombina que activan las plaquetas; en presencia de una superficie con carga negativa, el factor XI se activa, con la consiguiente amplificacin de la respuesta y formacin de ms trombina y fibrina. El factor X tambin puede ser activado por el complejo formado por los factores IXa, VIIIa, fosfolpidos y calcio (tenasa). La regulacin de la fase inicial depende de los niveles del factor tisular de EPI (o LACI), que es un inhibidor temario que, en presencia del factor Xa, inhibe el complejo formado por los factores VIIa, Xa y el factor tisular. El crecimiento del cogulo de fibrina y su mantenimiento, cuando se inhibe el complejo VI11 FT, se perpeta por la activacin del factor XI que induce una mayor presencia de proteasas activas. La fase de amplificacin es controlada por la antitrombina 111 (AT 111), la protena C y el cofactor de sta, la protena S. El complejo trombomodulina-trombina activa a la protena C que,

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Fig. 2. Esquema de la coagulacin. La va principal representa la activacin de la coagulacin inducida por la actividad del complejo del factor VI1 con el factor tisular. La activacin de la coagulacin tambin puede iniciarse por la va alternativa, en la que intervienen los factores XII, X y protrombina. El sistema es regulado por los inhibidores que actan sobre la fase de contacto (C1 INH, inhibidor de la fraccin C1 del complemento) o del complejo factor VII-factor tisular (LACI), como la antitrombina III y el sistema de protenas C y S y los inhibidores del factor VI1 y V activados.

forma a su vez complejo con la protena S, e inactiva a los factores VIIIa y Va (6-7). Los dems factores de activacin de la coagulacin (va alternativa) que slo se inician in vivo en estados patolgicos, consisten en la activacin de la fase de contacto (factor XII, precalicrena, fibringeno de alto peso molecular, factor XI) y la activacin directa del factor X y la protrombina (fig. 2). En la actualidad, la fase de contacto no se considera parte integrante de la cascada de la coagulacin. La importancia exacta de esta fase no se conoce pero en el momento actual se piensa que este sistema participa ms bien en los procesos inflamatorios y que su funcin en la hemostasia normal es marginal. Cuando se activa in vivo, indica un gran dao endotelial.

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2.5. Citocinas
Las citocinas son mediadores intercelulares producidos fundamentalmente por los macrfagos activados. Las citocinas ms importantes son el factor de la necrosis tumoral (TNF) y la IL-1 y la IL-6, aunque tambin se han aislado otras citocinas (TF, interfern gamma, factor inhibidor de la leucemia, EGF, IL-8, etc.). Estos factores inducen una reorganizacin compleja de las funciones celulares; por lo que se refiere a la hemostasia, los efectos de las citocinas son mltiples. La IL-1 modifica, por ejemplo, la funcin del endotelio favoreciendo la trombosis, aumenta la sntesis de FT, induce vasodilatacin y un reclutamiento de los leucocitos, inhibe la trombomodulina y, en consecuencia, el sistema anticoagulante, aumenta la sntesis y/o la liberacin del activador del plasmingeno y de la prostaciclina. El TNF induce una respuesta, en gran parte, superponible a la de IL-1, especialmente a nivel del endotelio. Esta respuesta se manifiesta por un efecto citotxico con liberacin de proteasas. Juntamente con IL-1, provoca la expresin de otras citocinas y de radicales libres e induce la expresin de receptores en la superficie de la membrana. La IL-6 es muy importante como factor de crecimiento para los megacariocitos y aumenta el nmero de plaquetas circulantes. Posiblemente, gran parte de la actividad de IL-1 est mediada por esta citocina. A su vez, la IL-6 aumenta la expresin del gen de IL-8, activa la quimiotaxis de los leucocitos y, en consecuencia, interviene de manera decisiva en la amplificacin de la respuesta. El aumento de estas citocinas induce la produccin de otras (p. ej. la IL-lo), que inhiben la expresin de las principales citocinas inflamatorias en los macrfagos, completando el mecanismo regulador. Las citocinas pueden activar directamente la va alternativa de la coagulacin. Por ejemplo, la IL-2 activa el sistema de contacto y posiblemente a travs de este mecanismo se manifiesten algunos estados patolgicos como edemas generalizados, shock, hipotensi.n, etc. (10-12). Adems, al modificar la expresin de las integrinas, las citocinas regulan diversos tipos de clulas que intervienen en la activacin de la coagulacin. La modulacin celular inducida por las citocinas posiblemente est mediada por el sistema oxidativo de la membrana (3) que inhibe al sistema anterior y contrarresta el efecto de TNF, que inhibe la expresin de la trombomodulina y activa a FT (13).

3.

Fisiopatologa

La coagulacin intravascular se relaciona con los siguientes mecanismos fundamentales: 1. activacin inapropiada de la coagulacin con aumento de la disponibilidad de factor tisular, hiperactividad de los factores de la coagulacin, activacin de las plaquetas o inicio anormal de la coagulacin a travs de mecanismos que evitan el comienzo fisiolgico de esta fase;

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2. acentuacin de la fase de amplificacin como consecuencia del inicio no fisiolgico de la coagulacin. As sucede, por ejemplo, tras la activacin de la fase de contacto citada, en las alteraciones cuantitativas o cualitativas de los factores de la coagulacin y en casos de interaccin celular acentuada; 3. fase de regulacin inapropiada por disminucin de los inhibidores fisiolgicos de la coagulacin. En pediatra, los estados en donde ocurre con ms frecuencia la coagulacin intravascular comprenden:

3.1. Shock sptico

La sepsis se puede definir como el conjunto de las respuestas orgnicas a las toxinas microbianas (bacterias, virus, hongos, protozoos) presentes en el torrente circulatorio. La progresin de los acontecimientos, desde la infeccin hasta el fallecimiento obedece al dao celular y tisular provocado directamente por las toxinas o a los mediadores biolgicos producidos y liberados por las clulas en respuesta al dao. La fisiopatologa de las etapas clnicas a travs de las que progresa la sepsis es extraordinariamente compleja. A su patogenia contribuyen las citocinas, sobre todo IL-1 y TNF, productos del sistema macrfago-monocitario; los radicales libres de oxgeno y las proteasas liberadas por los polimorfonucleares y generadas tras la activacin del sistema plasmtico proteoltico en cascada (coagulacin, complemento, calicrena); las sustancias generadas por efecto de la fosfolipasa A, sobre los fosfolpidos de membrana (PAF, prostaglandinas, tromboxano, leucotrienos). Todos estos mediadores, con una potente actividad biolgica, perpetan y amplifican el dao celular e hstico. La produccin de las proteasas ejerce un papel determinante en la evolucin de la sepsis: cuando la produccin de las proteasas supera la capacidad neutralizante de sus inhibidores naturales especficos, se instaura, de hecho, una protelisis sistmica incontrolada que se traduce clnicamente en hipercoagulabilidad, tendencia a la hemorragia y alteraciones de la permeabilidad y del tono vascular (14) que son las responsables de la escasa perfusin orgnica y, en consecuencia, del fracaso multiorgnico irreversible, caracterstico de las fases terminales del shock sptico. Este fracaso culmina inexorablemente con el fallecimiento del enfermo. La sepsis, sobre todo, por gram-negativos contina siendo una enfermedad muy grave, porque, aunque se instituya un tratamiento antibitico correcto, puede evolucionar hacia el shock sptico que se asocia a una mortalidad del 30-80% incluso cuando se corrigen las alteraciones hemodinmicas. La activacin de la hemostasia desempea un papel de primer orden en la patogenia de la sepsis. Aunque se conocen todos los factores que

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determinan la progresin hacia el shock, se ha sugerido recientemente que uno de los principales determinantes del shock es la disfuncin hemosttica (15). Los mecanismos mediante los cuales las endotoxinas y sus mediadores interfieren en el sistema hemosttico son mltiples: 1) activan la va principal de la coagulacin, a travs de la produccin de sustancias con actividad tromboplastnica (factor tisular) por los monocitos circulantes y las clulas endoteliales; 2) activan las vas colaterales de la coagulacin a travs del sistema de contacto del plasma o de la activacin de la protrombina y del factor X; 3) alteran el endotelio vascular, que se torna trombognico (perdiendo una de sus principales caractersticas) y fomentan la adhesin o agregacin de las plaquetas, que liberan sustancias oxidantes, procoagulantes y vasoactivas; 4) alteran la fibrinlisis al inducir una liberacin de inhibidores del activador del plasmingeno por las clulas endoteliales (14, 15); inducen la activacin celular a travs de la sntesis de citocinas. La activacin masiva del sistema hemosttico y la generacin de grandes cantidades de trombina se traducen, en el plano clnico, en el sndrome de la coagulacin intravascular diseminada (CID), una alteracin muy grave de la hemostasia caracterizada por el depsito intravascular de fibrina y de trombos mixtos de plaquetas y leucocitos en la microcirculacin, que agravan la perfusin, de por s precaria, de los diferentes rganos. Cuando la produccin de los factores de coagulacin activados supera la capacidad neutralizante de sus inhibidores naturales (antitrombina 111, sistema de la protena C-protena S, alfa-2-macroglobulina, alfa- 1-antitripsina, inactivador de C 1), que son consumidos, inactivados y/o sintetizados en menor cantidad, se instaura el sndrome de consumo, que representa la fase de descompensacin de la CID y que se caracteriza en clnica por la presencia simultnea de trombosis y hemorragia, la disminucin marcada de los factores de la coagulacin, la hipoo afibrinogenemia y la trombopenia grave. La valoracin en profundidad de los mecanismos patognicos tan complejos que mantienen la sepsis explica el fracaso del tratamiento antibitico por s mismo y justifica la utilizacin de otras modalidades teraputicas como el empleo de sustancias que bloquean la formacin o la accin de los mediadores con la finalidad de mejorar el pronstico en este estado que no responde satisfactoriamente a los antibiticos, a pesar de su creciente nmero ni tampoco a las sofisticadas tcnicas de reanimacin.

3.2. Quemaduras
La cascada de la coagulacin interviene de manera decisiva en la fisiopatologa del shock y de sus complicaciones en el enfermo quemado. Recientemente, nuestro grupo investig con especial atencin este tema;

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en las primeras horas de la quemadura se observa una participacin clara del factor X I Al mismo tiempo, el complejo F VII/FT inicia la va I. principal de la coagulacin; la concentracin plasmtica de AT 111 se correlaciona con estos dos factores. Sucesivamente, y hasta el final de la primera semana, el nico factor responsable del factor de la coagulacin parece ser F VII; la AT 111 muestra una correlacin significativa nicamente con F VII. En otras palabras, aparentemente la coagulacin se inicia por la va principal (F V I I R ) ya sea de manera inmediata o consecutiva a la lesin, mientras que en las primeras horas del traumatismo se activan tambin las otras vas colaterales, fundamentalmente la fase de contacto (16, 17). Esta evolucin depende verosmilmente de la produccin de diversas citocinas que se generan en la fase aguda del proceso o en la fase de reparacin. Es curioso que en las primeras horas de las quemaduras se produzcan IL-1, IL-2 y TNF, mientras que en una fase posterior, se aprecian altas concentraciones de IL-6. Por otro lado, se ha documentado la activacin de la fase de contacto por parte de IL2; este hecho se ha relacionado con el edema generalizado que ocurre en el angioedema idioptico y en las situaciones de endotoxemia (18).

3.3. Anoxia
La CID es muy frecuente entre los prematuros y neonatos a trmino que sufren anoxia perinatal y/o alteraciones respiratorias. Recientemente, se ha comprobado que la exposicin de las clulas endoteliales a los estmulos hipxicos induce la generacin de actividad procoagulante en la membrana con una activacin directa del factor X. Este hecho podra explicar la activacin de la coagulacin que se observa en los recin nacidos con alteraciones anxicas (19).

3.4. Tumores
Las neoplasias activan la coagulacin a travs de diferentes mecanismos. Uno de ellos se basa en que las clulas tumorales pueden expresar factores procoagulantes en su superficie y, por tanto, activar directamente la coagulacin. Posiblemente, el efecto ms caracterstico es el de la leucemia prornieloctica. Por otro lado, el crecimiento tumoral induce de manera indirecta la produccin de citocinas y stas a travs de los mecanismos ya citados, activan la coagulacin (20). Recientemente, se han descrito casos de trombosis heptica por disminucin de la sntesis del xido ntrico. Evidentemente, la produccin disminuida de NO, que posee una actividad antiagregante comprobada, podra ser la causa de las manifestaciones trombticas.

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3.5. Alteraciones congnitas y adquiridas de los factores y10 de los inhibidores

La presencia de CID en pediatra puede obedecer a una alteracin congnita de los factores de la coagulacin o de los factores que la controlan. Como se sabe, las alteraciones cualitativas de fibringeno as como las alteraciones cuantitativas congnitas o adquiridas (p. ej. tratamiento con asparginasa) pueden provocar trombosis o CID. La afibrinogenemia se manifiesta a veces por cuadros de trombosis o CID. Algunos defectos cualitativos y10 cuantitativos tambin se acompaan de CID, como por ejemplo las alteraciones de vWF que favorecen la aparicin de CID en los procesos microangiopticos (s. di Moschcowitz).

4. Diagnstico
La CID se manifiesta por un amplio espectro de signos clnicos y de laboratorio. Este sndrome se caracteriza por una alteracin grave de la coagulacin con deplecin de los factores de la coagulacin y de las plaquetas, fibrinlisis y aparicin de productos de degradacin de la fibrina y del fibringeno as como de los dmeros D-D. La forma crnica (compensada) se asocia a un aumento de FDP y de los monmeros de fibrina (dmeros D-D), niveles de plaquetas en el lmite de la normalidad y niveles normales o aumentados de los factores de la coagulacin. Las pruebas globales de la coagulacin son normales y con frecuencia se advierte un aumento de los niveles de factor VII. Las dems pruebas ms sofisticadas (complejos trombinalantitrombina, fragmentos 1+2, etc.) no suelen tener utilidad en el diagnstico de CID, que generalmente se establece valorando, no una sola prueba, sino el cuadro "clnico y de laboratorio en su conjunto.

5 Tratamiento .
5.1. Tratamiento de sustitucin
El abordaje clsico del tratamiento de la CID se ha basado, en primer lugar, en la enfermedad causante del sndrome. En el momento actual, la base del tratamiento consiste, en cambio, en tratar de controlar la cascada de la coagulacin. En efecto, como no siempre es fcil identificar el factor desencadenante de la enfermedad, resulta ms conveniente actuar sobre la cascada de la coagulacin. Afortunadamente hoy disponemos de inhibidores fisiolgicos que pueden controlar la coagulacin. La AT 111 puede considerarse una de las sustancias que bloquean la actividad biolgica de algunos mediadores de la sepsis. Esta glucoprotena que se sintetiza en el hgado y que constituye, de hecho, el principal

Coagulacin intravascular diseminada en pediatra 105 inhibidor natural circulante de la trombina, tambin inhibe a otras proteasas de serina activadas durante la coagulacin (factores X, IX, XI, XII y, en grado menor, factor VII), al sistema de la fibrinlisis, complemento y calicrena. Se ha demostrado que la actividad funcional de la AT 111 disminuye de manera significativa en las infecciones graves y que este decremento es ms marcado en la sepsis y en el shock sptico (15). La prdida de la actividad funcional de la AT 111 obedece al mayor consumo de la protena que no es compensado por la incapacidad global del hgado para la sntesis de protenas o porque las endotoxinas y10 la IL-1 inducen la produccin de protenas de fase aguda que inclinan la balanza de la sntesis a su favor, reduciendo la de otras protenas, como sucede con la albmina (21). La evolucin clnica de la sepsis se corresponde, aparentemente, con la actividad plasmtica de la AT 111, hasta el punto de que puede considerarse a esta como un factor pronstico. La reduccin persistente, aunque discreta, de la actividad plasmtica de la AT 111, cuyos valores normales oscilan entre el 80 y 120%, constituye un signo de pronstico infausto. De hecho, en una serie de pacientes con sepsis por gramnegativos se comunic una mortalidad del 90% en los sujetos con una actividad de AT 111 comprendida entre el 60 y 70% y del 100% en aquellos con niveles de AT 111 inferiores al 60%. Nuestro grupo tiene una experiencia satisfactoria del uso de los concentrados de AT 111 en el tratamiento de la sepsis peditrica. El tratamiento se basa en la reexpansin rpida del volumen extracelular infundiendo 20-10 ml/kg de Ringerlactato en 30 min o si no se restablece la diuresis, administrando expansores del plasma o plasma fresco congelado; la administracin de metilprednisona a la dosis de 30 mg/kg y de concentrados de antitrombina 111. Los concentrados de AT 111 se administran antes de conocer los resultados de las pruebas de coagulacin y la actividad plasmtica de AT 111 del paciente a una dosis que permita alcanzar un 100% de su actividad; el clculo se establece sobre un valor inicial supuestamente igual a cero. La primera dosis de la combinacin antibitica con actividad sobre los grmenes gram-positivos y gram-negativos, se aplica, por lo menos, dos horas despus de la infusin de AT 111 y de los glucocorticoides, ya que la lisis bacteriana masiva y la produccin posterior de citocinas determina un empeoramiento del shock y la activacin ulterior del sistema hemosttico. Posteriormente, la AT 111 se administra con la frecuencia y dosis necesarias para mantener la actividad plasmtica, medida varias veces al da, en tomo a 120%. El tratamiento se administra hasta el momento en que se aprecian signos de activacin del sistema hemosttico (aumento de XDP, reduccin del nmero de plaquetas, prolongacin de las pruebas iniciales o hipofibrinogenemia). Hasta la fecha, se ha administrado tratamiento a 20 nios; la coagulacin intravascular diseminada y el shock sptico se detuvieron en la fase de descompensacin inicial. La evolucin clnica se caracteriz por una mejora rpida y progresiva del estado general y el cambio del pronstico

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desfavorable en un plazo de 3-4 das. Los datos de laboratorio tambin se normalizaron de forma rpida. Ms concretamente, las pruebas de hemostasia regresaron a la normalidad a los 3 das. La evolucin clnica de los nios con meningitis se caracteriz por la ausencia de complicaciones en 3. Un lactante de 5 meses desarroll un higroma bilateral. Despus de implantar una derivacin ventriculoperitoneal transitoria, este caso tambin se resolvi felizmente. Ninguno de los enfermos ha sufrido dficit intelectuales o neurolgicos en el curso del tiempo. No se puede afirmar que la correccin del trastorno hemostsico 1 mediante el tratamiento con AT 1 1 haya influido positivamente en la evolucin del proceso, porque no se efectu un estudio de diseo aleatorio. Sin embargo, no resultaba tica la distribucin aleatoria de los pacientes, ya que el objetivo del tratamiento de sustitucin consista en corregir las alteraciones hemostticas. El hecho de que todos los pacientes hayan sobrevivido a una patologa con una mortalidad extraordinariamente elevada tiene una gran importancia y aunque no exista ningn estudio controlado, que demuestre inequvocamente el efecto positivo sobre el pronstico, creemos conveniente, al igual que otros autores (23, 24) que se administre AT 111 a los pacientes con sepsis o shock sptico. En un estudio piloto, no controlado, efectuado en 42 pacientes con shock sptico, se describi una mortalidad del 60%; en este estudio se observ la supervivencia de 16 de los 29 pacientes tratados con los concentrados de AT 111 frente a slo 1 de los 13 que recibieron tratamiento heparnico (25). En principio, parece que cuanto ms precoz se administre el tratamiento con AT 111, y cuanto mayor sea la dosis suministrada, mejores son las perspectivas de respuesta en los pacientes. Esta observacin concuerda con los datos de los modelos animales de endotoxemia por gramnegativos, en donde el tratamiento con AT 111 resultaba eficaz siempre que se administraba precozmente y se alcanzaban concentraciones plasmticas superiores a las consideradas normales (26). La necesidad de administrar dosis elevadas se puede explicar, al menos, por tres motivos: 1) la AT 111 se inactiva rpidamente sobre la superficie del endotelio, lugar en donde ocurre la coagulacin intravascular diseminada; la extensin del endotelio vascular es muy extensa. El endotelio recubre en el adulto una superficie aproximada de 1 m2; 2) la actividad funcional de la AT 111 se describe nicamente en presencia de sustancias de tipo heparnico, que normalmente se encuentran presentes en el endotelio ntegro, pero su expresin disminuye en los estados de inflamacin aguda; 3) resulta difcil alcanzar concentraciones eficaces del concentrado en la microcirculacin, ya que la actividad plasmtica de la AT 111 no necesariamente refleja la actividad presente en la microcirculacin. Otro motivo que justifica el empleo de los concentrados de AT 111 en la sepsis reside en el hecho de que, adems de la inhibicin evidente del sistema hemosttico, se inhiben tambin otros mecanismos proteolticos que se activan en la sepsis. Se ha demostrado que los suplementos del

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concentrado reducen la concentracin plasmtica de la elastasa (8), que se eleva considerablemente en la sepsis. Este dato sugiere una interaccin entre la coagulacin y la desgranulacin de los neutrfilos. La trombina estimula la adherencia de los neutrfilos a las clulas endoteliales, con la liberacin consiguiente de elastasas y radicales de oxgeno que, a su vez, daan al endotelio. La elastasa liberada no es neutralizada por su inhibidor natural, la al-antitripsina, que es inactivada por los radicales de oxgeno; estos, adems de provocar dao celular y tisular, inactivan a muchos factores de la coagulacin, contribuyendo a la instauracin del sndrome de consumo y a la protelisis sistmica responsable del fracaso multiorgnico, caracterstico de las fases terminales del shock sptico. Recientemente se ha propuesto la administracin del inhibidor de C1. Como se ha comprobado, en la sepsis se puede activar la fase de contacto; por eso, la administracin de dosis altas del inhibidor C1 atena la activacin del complemento y de la coagulacin (27). El tratamiento con AT 111 en pacientes quemados mejora la tasa de supervivencia de una manera significativa con respecto a los no tratados o tratados con heparina (17, 28). La utilidad de la AT 111 en los enfermos quemados posiblemente obedece a que, como se ha indicado, no siempre puede actuarse sobre el proceso que inicia la activacin de la coagulacin, que puede ser muy diferente en cada enfermedad. En este caso, parece ms lgico controlar la fase de regulacin. El empleo de AT 111puede resultar eficaz incluso en las formas de CID de los enfermos oncolgicos. La administracin de heparina resulta peligrosa en estos casos ya que la trombopenia no siempre es producida exclusivamente por el consumo. El tratamiento de sustitucin con concentrados de los factores carenciales y eventualmente de plaquetas debe emprenderse cuando el sndrome se manifieste por graves prdidas hemorrgicas. Estos concentrados no resultan, como es lgico, tiles en la forma crnica y compensada.
5.2. Heparina

Muchas autoridades han destacado el riesgo de la administracin de heparina en los casos de CID. No se trata tanto del riesgo de hemorragia debido a la anticoagulacin, riesgo que se puede controlar con el sulfato de protarnina, sino de la posibilidad de trombopenia. Adems, no todos han descrito un efecto positivo de este tratamiento. Por este motivo, la administracin de heparina se halla controvertida. De todas maneras, en ocasiones, la heparina, sobre todo si se administra a dosis bajas (es decir 100 U/kg/24 horas) puede resultar til en el control de la CID. En este sentido, nuestro grupo tiene una experiencia positiva en el tratamiento de la CID neonatal.

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A. Menichelli, D. del Principe

5.3. Otras medidas teraputicas

Recientemente, se ha propuesto la utilizacin de inhibidores de las proteasas de serina, aunque todava no se ha obtenido ningn resultado concluyente. Por consiguiente, no est claramente indicado su uso en la prctica clnica por el momento. De la misma manera, el empleo de los inhibidores de endotoxinas o de anticuerpos monoclonales contra las citocinas tampoco ha resultado muy eficaz por ahora (5).

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