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Simposium Ferrer

msterdam, 24 de septiembre de 2011

Hacia un tratamiento ms personalizado de la EPOC

Simposium Ferrer
msterdam, 24 de septiembre de 2011

Hacia un tratamiento ms personalizado de la EPOC

2012 Ferrer Grupo Edita: EdikaMed S.L Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona ISBN: 978-84-7877--710-5 Impreso por: COMGRAFIC, S.A. Depsito legal: B. 7.486-2012 Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorizacin escrita de los titulares del Copyright, la reproduccin (parcial o total), distribucin, comunicacin pblica o transformacin de esta obra, salvo excepcin prevista por la ley. Dirjase a EdikaMed, S.L. (www.edikamed.com; 93 454 96 00) o a CEDRO (Centro Espaol de Derechos Reprogrficos, www.conlicencia.com; 91 702 19 70 / 93 272 04 45) si necesita fotocopiar o escanear fragmentos de esta obra.

1. INTRODUCCIN 2. PRESENTACIN
(Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona)

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Juan Ruiz Manzano

3. PONENCIAS Controversias en torno al uso de corticoides en EPOC


(National Heart and Lung Institute. Imperial College, Londres, Reino Unido)

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Peter Barnes

Indacaterol. Desarrollo clnico Ronald Dahl


(Aarhus University Hospital, Dinamarca)

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Indacaterol en el tratamiento de la EPOC Marc Miravitlles


(IDIBAPS. Hospital Clnic, Barcelona)

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4. DEBATE Moderador: Juan Ruiz Manzano


(Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona)

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5. BIBLIOGRAFA

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INTRODUCCIN

La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se caracteriza por su heterogeneidad y los diferentes fenotipos que presentan los pacientes. Por estos motivos, se impone la personalizacin de los tratamientos con el objetivo de conseguir broncodilatacin y mejorar la calidad de vida de los enfermos, reduciendo la mortalidad y las complicaciones. Estos relevantes aspectos fueron abordados en el simposium Hacia un tratamiento ms personalizado de la EPOC, organizado por Laboratorios Ferrer y celebrado en msterdam el da 24 de septiembre de 2011, donde se present la nueva opcin teraputica en esta patologa, el broncodilatador de larga duracin INDACATEROL, comercializado en Espaa con el nombre de Oslif Breezhaler.

PRESENTACIN
Juan Ruiz Manzano
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona

Las novedades en el tratamiento de la EPOC se centran en conseguir una broncodilatacin eficaz, para mejorar la calidad de vida de los pacientes y reducir la mortalidad y las complicaciones de la enfermedad La EPOC es una enfermedad heterognea, teniendo en cuenta los diferentes fenotipos que van a marcar la lnea de actuacin teraputica

El profesor Ruiz Manzano comenz el acto agradeciendo su presencia a todos los asistentes, neumlogos y otros especialistas implicados en la atencin al paciente con EPOC, as como a los Laboratorios Ferrer por la organizacin de la reunin cientfica. A continuacin, inici su disertacin sobre las novedades en el tratamiento de la EPOC, centradas en un nuevo enfoque, cuyo objetivo principal es conseguir una broncodilatacin eficaz, porque as se mejora la calidad de vida de los pacientes y se reduce la mortalidad y las complicaciones: Para conseguir estos objetivos (1), generalmente utilizamos las guas de prctica clnica, que se publican y actualizan constantemente y que estn realizadas por expertos, como la excelente Gua EPOC 2009 SEPAR-ALAT (2), la reciente actualizacin del ACP (3) o la GesEPOC (4). Todas estas guas se basan, fundamentalmente, en el tratamiento escalonado, con volumen espiratorio mximo en el primer segundo (FEV1 en sus siglas en ingls) y sntomas como parmetros guas. Pero estas guas, curiosamente, no cuentan con la adecuada implementacin y cumplimentacin: la mayora de los pacientes estn siendo tratados, pero sin utilizar las guas (5). En su opinin, las guas de tratamiento escalonado deben revisarse, ya que la EPOC es una enfermedad heterognea, que afecta de muchas maneras a nuestros pacientes, porque no todos son iguales. Hay que tener en cuenta los diferentes fenotipos que van a marcar la lnea de actuacin teraputica (6).
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PONENCIA | 1
Controversias en torno al uso de corticoides en EPOC
Peter Barnes
National Heart and Lung Institute. Imperial College, Londres, Reino Unido

El profesor Peter Barnes comenz su intervencin agradeciendo la invitacin a participar en el simposio. Su disertacin se centr en el uso de corticosteroides en EPOC, un tema que reconoci que es controvertido debido a que la mayora de gente utiliza los corticoides inhalados de forma incorrecta. La inflamacin del tracto respiratorio tiene un papel relevante, tanto en el asma como en la EPOC, pero sabemos que el tipo de inflamacin en estas enfermedades es distinto, por las diferentes clulas inflamatorias y mediadores de inflamacin que participan. A nivel molecular, se sabe que ambas

El asma puede controlarse fcilmente y de manera habitual con dosis bajas de corticosteroides inhalados porque es una enfermedad sensible a estos frmacos, la EPOC, sin embargo, no responde habitualmente ni siquiera a dosis altas de corticosteroides, por lo que es una enfermedad resistente a ellos

enfermedades se caracterizan por el aumento de la expresin de mltiples genes inflamatorios, que estn regulados por factores de transcripcin proinflamatorios, como el factor nuclear kappa beta (NFkB) (diapositiva 1). De hecho, NF-kB est activado de manera similar en asma y EPOC: pero, mientras el asma puede controlarse fcilmente y de manera habitual con dosis bajas de corticosteroides inhalados porque es una enfermedad sensible a estos frmacos, la EPOC no responde habitualmente ni siquiera a dosis altas de corticosteroides, por lo que es una enfermedad resistente a ellos, record. Segn su criterio, la paradoja es comprender cmo pueden obtenerse unas respuestas tan diferentes a los corticosteroides cuando la base molecular de estas enfermedades es la misma. Sabemos que un tratamiento de prueba basado en corticosteroides orales es una manera muy til de diagnosticar el asma, particularmente en los pacientes de los que no estamos seguros de su diagnstico: esperamos ver una mejora de la funcin pulmonar y los sntomas a las dos semanas, aproximadamente. Pero al probarlo en pacientes con EPOC, no responden. Y, si lo hacen, es porque
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Diapositiva 1

tienen asma, en lo que denominamos "sndrome overlap" ("sndrome de solapamiento"), que ronda el 10% de los pacientes. Por supuesto que este grupo de pacientes puede beneficiarse de los corticosteroides inhalados, apunt.

Diferencias entre asma y EPOC


El asma es una enfermedad de inflamacin eosinoflica. Fisiolgicamente se caracteriza por la hiperreactividad bronquial, que produce los sntomas y por ser una enfermedad que responde a los corticosteroides. Por su parte, la EPOC se debe, predominantemente, a un tipo de inflamacin de tipo neutroflico, sin hiperreactividad bronquial ni respuesta a los corticosteroides. Pero este grupo del 10% de pacientes con EPOC que responden a corticosteroides tienen sndrome overlap y son los que podran beneficiarse de los corticosteroides, reiter.

La EPOC se debe, predominantemente, a un tipo de inflamacin de tipo neutroflico, sin hiperreactividad bronquial ni respuesta a los corticosteroides
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Un relevante trabajo realizado por Alberto Papi en Italia (7) se centr en la bsqueda de estos pacientes reversibles de EPOC, definidos por una mejora mayor del 50% del FEV1 tras administrarles broncodilatadores. Los resultados demostraron que los pacientes reversibles difieren de los no reversibles por tener un nivel de xido ntrico exhalado ms alto y por tener tambin un nmero ms alto de eosinfilos en el esputo. De este modo, estos pacientes, al tener ms altos los niveles de xido ntrico exhalado y eosinfilos, tienen las caractersticas de la inflamacin asmtica. Por lo que estos pacientes "reversibles" tienen ambas enfermedades a la vez, recalc. Pero, si se toma la mayora de pacientes de EPOC, stos no muestran respuesta a corticosteroides. Un trabajo en el que particip el ponente en 1997 (8) buscaba la respuesta inflamatoria en pacientes con EPOC, observndose un aumento en el nmero de macrfagos y neutrfilos en el esputo. Pero, aun tras una alta dosis de corticosteroides orales, no se consigui ninguna reduccin en ninguna de las clulas inflamatorias. Los corticosteroides inhalados han sido muy utilizados en el tratamiento de la EPOC, especialmente para reducir las exacerbaciones. Otro trabajo realizado en Italia (9) en este sentido, el primer ensayo

clnico controlado con corticosteroides inhalados y su efecto en exacerbaciones, no mostr efecto de este grupo de frmacos en las exacerbaciones, excepto en las severas, en las que se present un ligero efecto estadsticamente significativo en un anlisis post hoc. La cuestin es si esto es clnicamente relevante y creo que la respuesta es que no, afirm. Los corticosteroides inhalados han sido utilizados por la mayora de los mdicos que tratan la EPOC, porque muchos estudios muestran una ligera reduccin en las exacerbaciones, con una disminucin en el nmero de ingresos hospitalarios. Pero se ve el mismo tipo de reduccin utilizando broncodilatadores de larga duracin, como tiotropio, sin ningn efecto antiinflamatorio, por lo que sabemos, y consigue una reduccin similar en las exacerbaciones. Los datos del estudio INSPIRE (Investigando Nuevos Estndares para la Profilaxis en la Reduccin de Exacerbaciones), que compar tiotropio con salmeterol/fluticasona (10) mostraron que no hay ninguna diferencia entre ambas opciones teraputicas en la reduccin de las exacerbaciones. Sabemos que casi todos los efectos de salmeterol/ fluticasona en EPOC son a travs de salmeterol, un betaagonista, record el ponente. Tampoco hay un efecto aditivo en la reduccin de exacerbaciones en EPOC con un antagonista muscarnico de larga duracin y un corticosteroide inhalado, por lo que la eleccin del frmaco que se utilice para prevenir las exacerbaciones debe basarse en la seguridad a largo plazo de estos medicamentos.

Se tiende a utilizar dosis altas de corticoides inhalados, con el consiguiente riesgo de efectos secundarios, como osteoporosis y fracturas, adems de cataratas, infecciones pulmonares y agravar patologas como diabetes, hipertensin o lcera pptica Sabemos que casi todos los efectos de salmeterol/fluticasona en EPOC son a travs de salmeterol, un betaagonista
realizado muchos otros estudios y una revisin sistemtica de ms de 13.000 pacientes con EPOC que han recibido corticoides inhalados ha mostrado que no hay ningn efecto a la hora de reducir la progresin de la enfermedad (11). El motivo es que los corticoides inhalados fracasan en la supresin de la inflamacin, record. El estudio TORCH (Towards a Revolution in COPD Health, Hacia una revolucin en la EPOC) incluy alrededor de 6.000 pacientes con EPOC que fueron seguidos durante un periodo de tres aos (12). El criterio principal de valoracin (endpoint) fue la mortalidad y, como seal el profesor Barnes, lamentablemente ninguno de los tratamientos la redujo significativamente, aunque salmeterol/fluticasona tuvo un efecto ms significativo con una p de 0,52 no estadsticamente significativa, pero que muestra claramente una tendencia de reduccin de la mortalidad. En este ensayo, la rama fluticasona alcanz los niveles ms altos de mortalidad, aunque, de nuevo, de manera no estadsticamente significativa. En total, se han realizado 9 estudios observando la mortalidad (11) o cuentan con datos que permiten analizarla y no hay ninguna prueba de que los corticoides la reduzcan en EPOC. En asma sabemos que, cuando los pacientes no estn controlados con dosis bajas de corticoides inhalados, podemos aumentar la dosis para conseguir un mejor control, aunque debe reconocerse que esta mejora es moderada (13). No hay un solo estudio en la literatura cientfica que haya
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Los corticosteroides inhalados no reducen la progresin de la enfermedad


Como la EPOC es una enfermedad inflamatoria, mucha gente cree que los corticoides inhalados deberan funcionar como tratamiento al reducir la inflamacin, lo que a su vez reducira la progresin de la enfermedad. Los resultados de los cuatro primeros estudios relativamente grandes que observaron si los corticosteroides inhalados reducan la progresin de la enfermedad, medida por la disminucin del FEV1 en tres aos, fueron completamente negativos, se analicen como se analicen. Desde entonces se han

La inflamacin del tracto respiratorio tiene un papel relevante, tanto en el asma como en la EPOC, pero el tipo de inflamacin en estas enfermedades es distinto, por las diferentes clulas inflamatorias y mediadores de inflamacin que participan Una revisin sistemtica de ms de 13.000 pacientes con EPOC que han recibido corticoides inhalados ha mostrado que no hay ningn efecto a la hora de reducir la progresin de la enfermedad Los corticosteroides inhalados estn indicados en pacientes con enfermedad grave, un FEV1 < 50% y exacerbaciones frecuentes

pertensin o lcera pptica. Tambin los principales estudios han mostrado un nuevo riesgo de estos frmacos que no se ve en el asma: desarrollar infecciones pulmonares, incluyendo neumona y tuberculosis, significativamente ms altas en pacientes con EPOC y dosis altas de corticosteroides, advirti.

Efectos secundarios de corticosteroides en EPOC


Los datos de la revisin Cochrane ya citada (11) muestran que los efectos secundarios de los corticosteroides inhalados en EPOC en 47 estudios y 13.139 pacientes mostraron un aumento en la candidiasis orofarngea y la ronquera, pero no un efecto significativo en las fracturas o la densidad mineral sea. El experto, sin embargo, destac que estos estudios tenan una duracin de tres aos y probablemente es preciso un periodo ms largo antes de que empiecen a observarse estos cambios en el hueso, que suceden muy despacio. Tambin se observ un aumento del riesgo de nmero de cataratas (14), pero, para evaluar de manera clara el dao que se hace con el uso de corticosteroides inhalados, est claro que son necesarios estudios a largo plazo y observar cundo se producen estos cambios. Los datos del estudio TORCH, tanto en las ramas fluticasona como en salmeterol/fluticasona, mostraron un aumento de la incidencia de la neumona (12). Estas neumonas fueron diagnosticadas por los mdicos, por lo que hubo gente que pens que quiz no eran reales, porque no fueron confirmadas por placas de trax. Pero anlisis subsiguientes con rayos X confirmaron los resultados, explic. Tambin numerosos estudios han corroborado los resultados de TORCH, como muestra otra revisin Cochrane (15), donde se observa un riesgo evidente de neumona al recibir el tratamiento, con un riesgo relativo (odds ratio) de 1,62. Otro estudio de casos y controles realizado en Canad (16) con 175.906 pacientes con EPOC identificados por rayos X registr 23.942 hospitalizaciones por neumona. De nuevo hubo un riesgo significativo y marcado de desarrollar neumona en los pacientes que recibieron corticosteroides inhalados. Tambin se registr un aumento del riesgo de morir de neumona en los pacientes tratados con fluticasona, subray el ponente.

mostrado una mejora en la EPOC al aumentar la dosis de corticoides inhalados. Y la razn es que no hay respuesta, recalc el experto. Por este motivo, los mdicos han tendido a utilizar dosis altas de corticosteroides inhalados, que es una manera paradjica de tratar la enfermedad: en la prctica mayora de pacientes con EPOC en Europa han sido tratados con las dosis mximas recomendadas. Estas dosis mximas tienen un alto riesgo de efectos secundarios de la absorcin sistmica de los frmacos, principalmente a travs de los pulmones, con alto riesgo de osteoporosis y fracturas. Este hecho se amplifica porque los pacientes ancianos con EPOC tienen movilidad limitada, estn malnutridos y fuman. Todos estos factores, a su vez, son factores de riesgo de la EPOC y ahora sabemos que la enfermedad, por s misma, debido a su componente inflamatorio sistmico, causa tambin osteoporosis. Por lo que aadir corticosteroides inhalados a dosis altas es un mecanismo aadido de reducir el hueso. Y tambin sabemos que aumentan tanto el riesgo de causar cataratas como comorbilidades que son muy comunes en el paciente con EPOC y que pueden empeorar, como diabetes, hi8

En mi departamento estamos muy interesados en investigar por qu los corticosteroides fracasan en el tratamiento de la EPOC. Sabemos, como he comentado, que la enfermedad tiene genes de inflamacin activados, lo que lleva a un aumento de la expresin de las protenas inflamatorias, como TNF- e IL-8. Ambas estn aumentadas en el esputo de los pacientes (8). Y la manera en que los corticosteroides suprimen la inflamacin es inhibiendo los genes que activan dicha inflamacin, pero esto no sucede en los pacientes con EPOC, incluso con dosis mximas. Esto nos ha llevado a preguntarnos si hay algn mecanismo activo de resistencia a los corticosteroides e impide que inhiban estas protenas inflamatorias, teoriz. Este mecanismo se ha observado hasta en clulas simples: si se toman los macrfagos alveolares de pacientes sanos, se ve que producen un mediador de inflamacin llamado MIP-1 (17), que queda marcadamente suprimido in vitro por la dexametasona, que tambin se utiliza a nivel clnico en una concentracin de aproximadamente 108 M. La dosis teraputica de dexametasona es extremadamente efectiva para inhibir esta protena inflamatoria, mientras que en los macrfagos de los pacientes con EPOC esta misma concentracin no es efectiva. Y lo mismo sucede si se miden otras protenas inflamatorias, como IL-8 y MMP-9, que son normalmente inhibidas por los corticosteroides, pero esto no sucede con los pacientes con EPOC, repiti.

En la EPOC existe un estrs oxidativo que inactiva el proceso antiinflamatorio de los corticoides, creando resistencia a estos frmacos Los corticosteroides no tienen un efecto significativo en la inflamacin ni tampoco en la progresin de la enfermedad, con una discreta reduccin de las exacerbaciones graves

Amplificacin y resistencia a los corticosteroides


Para el experto, el motivo se basa en los episodios inflamatorios: en EPOC, el paciente fuma, lo que causa un estrs oxidativo, que activa el NF-kB, que a su vez, activa sus propios genes inflamatorios a travs de la acetilacin de histonas. Este proceso lleva a la activacin de genes inflamatorios como IL-8 y MMP-9. De este modo, al administrar un corticosteroide al paciente, el frmaco combina con un receptor glucocorticoide que se dirige al ncleo para encontrar genes de inflamacin activados. Estos receptores son altamente especficos. Son como imanes moleculares para una enzima llamada HDAC2, ya que atraen a esta molcula a los genes de inflamacin activados, lo que revierte la acetila-

cin de histonas y lleva a la supresin de la inflamacin. Esto es exactamente lo que sucede cuando se administran corticosteroides a los pacientes asmticos. Pero, por desgracia, en EPOC, el estrs oxidativo inactiva la HDAC2 de una forma marcada (18). De este modo, sin HDAC2 los corticosteroides no pueden inhibir ms los genes inflamatorios, lo que se traduce en una resistencia completa a estos frmacos. Y, lo que es peor, normalmente este HDAC2 inhibira los genes inflamatorios, pero, al final del proceso, la enzima est totalmente inactivada. Por este motivo, todos los genes inflamatorios que estn activados no podrn dejar de estarlo, lo que significa que la inflamacin empeora y crece. Ahora sabemos cmo realiza este proceso el estrs oxidativo, con la activacin de la enzima PI3K-, que podemos inhibir con frmacos que ya hemos utilizado en la prctica clnica, como dosis bajas de teofilina y nortriptilina, un antiguo antidepresivo tricclico. Ambos frmacos pueden revertir la resistencia a corticosteroides en EPOC, detall (diapositiva 2). Por lo tanto, cuando se trata de un paciente con EPOC, se le deben administrar corticosteroides inhalados para el control del asma asociada porque estas enfermedades pueden coexistir en un porcentaje de pacientes que ronda el 10% Los corticosteroides no tienen un efecto significativo en la inflamacin ni tampoco en la progresin de la enfermedad, con una discreta reduccin de las exacerbaciones graves. Existe un alto riesgo de eventos adversos sistmicos, en especial diabetes y aumento del riesgo de infeccin pulmonar, incluyendo neumona y tuberculosis. Tambin debe tenerse en cuenta que son medicamentos relativamente caros.
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Diapositiva 2

Segn el criterio del ponente, los corticosteroides inhalados estn indicados para pacientes con enfermedad grave, un FEV1 < 50% y exacerbaciones frecuentes (> 2 al ao) porque es en estos pacientes en los que hay cierto beneficio. Sin embargo, a pesar de que este grupo de pacientes supone menos del 10% del total de pacientes con EPOC, los corticosteroides inhalados en altas dosis se utilizan en el 80% de los pacientes diagnosticados de EPOC, al menos en el Reino Unido. Creo que esta prctica est totalmente equivocada. Barnes apunt en este sentido que el uso de los corticosteroides inhalados en altas dosis para EPOC debe reducirse significativamente en el futuro. Entre las preguntas a plantearse destaca si podrn desarrollarse corticosteroides ms efectivos. Creo que s podremos, con frmacos como teofilina y nortriptilina, opin. Su intervencin termin reiterando que, aproximadamente, el 80% de los pacientes diagnosticados de EPOC en Reino Unido reciben corticosteroides inhalados o combinaciones, cuando, segn las recomendaciones de las GOLD, deberan ser apenas el 10%. Como he comentado varias veces, los corticosteroides no tienen efectos antiinflamatorios en EPOC, ni in vitro ni in vivo, y este dato est confirmado en muchos ensayos clnicos, recalc. Debe tenerse en cuenta tambin que las altas dosis de corticosteroides inhalados no tienen efecto en el descenso del
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FEV1 ni en la mortalidad, y el discreto descenso en el nmero de exacerbaciones parece que se debe a la mala interpretacin de los ensayos. Este hecho explica por qu, en los ensayos con corticosteroides, los pacientes son secuenciados al grupo placebo y, al abandonar la rama del frmaco, se sienten peor. Y, si se toman pacientes nave para corticosteroides inhalados, la evidencia confirma que no muestran ninguna reduccin en el nmero de exacerbaciones, por lo que esta reduccin debe considerarse fruto del mal diseo de los ensayos clnicos, lament. Por ltimo, el profesor Barnes record que la administracin a altas dosis del frmaco aumenta el nmero de neumonas y otros efectos secundarios de manera progresiva segn los vamos estudiando. En el futuro, tendremos que restringir el uso de corticosteroides inhalados a pacientes muy seleccionados porque son tratamientos potencialmente peligrosos. Esto implica muchos cambios en la prctica clnica actual. Lamentablemente, muchos laboratorios farmacuticos han promovido el uso de los corticosteroides inhalados a dosis altas: esto va en detrimento de nuestros pacientes y, lo que pienso que es ms deprimente, muchos lderes acadmicos tambin apoyan su uso. Creo que es algo totalmente equivocado: tenemos que hacer lo mejor para nuestros pacientes. Y lo mejor que podemos hacer es no tratarlos con corticosteroides inhalados, sentenci.

PONENCIA | 2
Indacaterol Desarrollo clnico
Ronald Dahl
Aarhus University Hospital, Dinamarca

El profesor Ronald Dahl comenz su intervencin agradeciendo la invitacin de Laboratorios Ferrer a participar en la sesin cientfica, recordando que centrara su ponencia en indacaterol, un nuevo frmaco beta-2-agonista de actuacin ultraprolongada, broncodilatador de 24 horas de duracin, denominado Oslif en Espaa. Habitualmente sealamos que la EPOC es una enfermedad irreversible comparada con asma, que es reversible. Y es cierto que tiene componentes irreversibles, como el enfisema, la destruccin alveolar o fibrosis en las vas areas pequeas y grandes (19-20). Sin embargo, tambin tenemos reas en el pulmn y las vas areas en las que la patologa es, en cierto sentido, similar a la del asma porque hay acumulacin de mucosidad, hipertrofia de msculo liso y broncoconstriccin e infiltracin inflamatoria en la mucosa de la va area (19-20), que aumentan el empeoramiento de la EPOC y son componentes parcialmente reversibles, destac. Se ha observado que, cuando se prolonga la accin de un broncodilatador, los resultados clnicos son mejores que con frmacos de accin ms corta. Como record, este efecto se ha visto con frmacos

como salbutamol, ipratropio y otros betaagonistas y antimuscarnicos que tienen un efecto corto y agudo en la disnea (21-27), en la duracin del ejercicio (19, 20) y quiz en la calidad de vida (12, 19-32). La aparicin de los broncodilatadores de larga duracin salmeterol y formoterol en nuestra prctica clnica fue claramente una mejora, pero no ofrecan los mismos resultados clnicos. Hay algo en ellos que todava debemos comprender, porque tiotropio, un frmaco antimuscarnico de 24 horas, se ha mostrado superior al resto de tratamientos, incluso a broncodilatadores agonistas beta-2-adrenrgicos dos veces al da, y actualmente es un frmaco de referencia en el tratamiento de calidad de la EPOC, como los corticosteroides inhalados lo son en el asma, recalc. Cuando se dispone de un nuevo frmaco como indacaterol, un nuevo broncodilatador, debe establecerse la dosis, el perfil de seguridad y si existen determinados fenotipos de asma que responden. Un resumen de diferentes estudios (diapositiva 3) muestra que, al incrementar la dosis a partir de 75 g al da, la respuesta media de FEV1 24 horas despus de la ltima dosis permite una mejor broncodilatacin en distintos grupos y poblaciones.
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Diapositiva 3

Con 75 g, la respuesta media de la mitad de la poblacin no alcanza las cifras esperadas o la broncodilatacin mxima, mientras que con 150 g la respuesta es mxima en la mayora de pacientes. Por eso se ha elegido esa cantidad en Europa, mientras que en EE.UU. se han elegido 75 g por preocupaciones relativas a la posible seguridad de dosis superiores, pese a que no hay evidencia. Es algo especulativo, indic. En cuanto a la respuesta predicha, la mejora de 120 ml FEV1 se produce con la dosis de 75 g de indacaterol.

Con 75 g, la respuesta media de la mitad de la poblacin no alcanza las cifras esperadas o la broncodilatacin mxima, mientras que con 150 g la respuesta es mxima en la mayora de pacientes Los datos de mortalidad muestran seguridad, con independencia del rango de dosis de indacaterol utilizado El estudio INTENSITy muestra como indacaterol frente a tiotropio presenta una mayor mejora de la disnea y de la calidad de vida del paciente
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Dahl seal que quiz pueda plantearse que se presente taquifilaxia a este efecto a lo largo del tiempo, pero no se ha registrado la prdida del efecto en un seguimiento de 52 semanas, segn datos del estudio B2335S7SE. Los datos de mortalidad muestran seguridad, con independencia del rango de dosis de indacaterol utilizado. En su opinin, una de las preguntas por contestar es si debe utilizarse indacaterol como frmaco de primera lnea para el tratamiento de la EPOC o si debe utilizarse tiotropio o si bien hay que utilizar la combinacin de ambos. Tenemos que disponer de informacin sobre la relacin de estos frmacos y, para ello, existen tres trabajos enmascarados ("ciegos") que han comparado los efectos de tiotropio: INHANCE (32), INTIME (33) e INTENSITY (34), enumer. El estudio INTENSITY compar de manera directa durante 12 semanas, indacaterol 150 g y tiotropio 18 g, en EPOC (35). Los pacientes tenan una media de edad de 63 aos, la mitad aproximadamente era fumador y el FEV1 tras un broncodilatador era de 1,52 l aproximadamente (35). Los resultados mostraron una broncodilatacin, medida por FEV1 valle, prcticamente idntica en ambas ramas, de 1,44 l para los pacientes que recibieron indacaterol, y de 1,43 en los que recibieron tiotropio, con un cambio medio del FEV1 valle desde el nivel basal de 70 y 80 ml, respectivamente (35). S se observaron cambios en la mejora de los sntomas de la disnea en la rama indacaterol comparada

Diapositiva 4

con tiotropio a las 12 semanas, con mayor reduccin en la puntuacin del ndice de Transicin de Disnea (TDI por sus siglas en ingls) y en el nmero de pacientes que alcanzaron la mejora significativa de disnea (35) tras recibir indacaterol (diapositiva 4). Desde el punto de vista subjetivo, se produjo esta mejora. Pero tambin se produjo con la medicin de la respuesta clnica global mediante el Cuestionario Respiratorio St. George (SGRQ por sus siglas en ingls) de calidad de vida a favor de indacaterol (35), destac. El estudio INTIME, de dos semanas de duracin, cont con periodos de lavado de 14 das observando diferentes dosis de indacaterol, tiotropio y placebo (34). Los resultados mostraron que tanto indacaterol 150 g como 300 g proporcionaron una broncodilatacin superior comparada con tiotropio 18 g y placebo (34).

Eficacia y seguridad de indacaterol y sus comparadores


Los datos de los anlisis conjuntos de diferentes resultados clnicos de eficacia y seguridad en estudios con indacaterol y comparadores mostraron la influencia de la edad o del uso de corticoides (36) en la respuesta al tratamiento. Se registraron diferencias significativas entre los pacientes que recibieron corticosteroides inhalados y entre los que no los recibieron en las ramas de tiotropio y formoterol, mientras que indacaterol proporcion broncodilatacin clnicamente significativa en el da 1 comparado con placebo, con independencia del uso de corticosteroides (37).

Tambin con indacaterol se consigui una broncodilatacin clnicamente significativa desde el primer da, con independencia de la edad (38). El perfil de seguridad a tres meses, en los pacientes que recibieron corticosteroides inhalados, muestra que indacaterol funciona con independencia de la administracin de estos frmacos. En cuanto a los efectos secundarios, fueron similares en todos los grupos y con independencia de la edad, excepto la tos, ligeramente superior en la rama de indacaterol (38). Pese a que todava no se ha realizado un estudio sobre las exacerbaciones, el anlisis conjunto de observacin de los ensayos muestra una reduccin significativa de las tasas de exacerbaciones, alrededor del 5% en todas las ramas (39). Adems, indacaterol proporcion una broncodilatacin clnicamente significativa en la semana 12 comparada con placebo, independientemente de la reversibilidad del FEV1 a un SABA (short-acting beta-agonist) o a un SAMA (short-acting muscarinic antagonist), segn sea el perfil del paciente con EPOC (40-41). Estas mejoras en la disnea se mantienen en los estudios durante ms de seis meses (42): las dos dosis de indacaterol son mejores que salmeterol, formoterol y tiotropio, y lo mismo sucede en el metaanlisis al analizar la calidad de vida (42), resumi.

Perfil de seguridad de indacaterol


En cuanto a la seguridad (43), el intervalo QTc se ha investigado con detalle, tanto en los pacientes
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La combinacin de broncodilatadores de diferentes clases farmacolgicas puede mejorar la eficacia y disminuir el riesgo de efectos secundarios comparados con el aumento de dosis de un nico broncodilatador Los estudios INTRUST 1 y 2 comparan la eficacia de indacaterol con tiotropio frente a tiotropio solo y demuestran que la combinacin aumenta el FEV1 en 70-80 ml frente a tiotropio solo, disminuyendo los efectos secundarios, eliminando los efectos cardiovasculares y mejorando la calidad de vida
que recibieron el frmaco como en la rama placebo, sin encontrarse prolongacin de este intervalo ni ninguna otra influencia en la presin arterial o en el pulso. Tampoco aparecieron eventos cardiovasculares como angina. Entre el 17-20% de los pacientes que recibieron indacaterol, experimentaron una tos seca espordica en los 15 segundos siguientes a recibir el frmaco por inhalacin (44). No est relacionada con una broncoconstriccin, y es bien tolerada, sin necesidad de interrumpir el tratamiento. El frmaco ha mostrado tener un perfil aceptable de seguridad. La incidencia total y el patrn de eventos adversos son similares a placebo y a los comparadores activos tiotropio, salmeterol y formo-

terol, en pacientes con EPOC de moderada a grave, asegur el profesor Dahl. Las guas de prctica clnica recomiendan en la actualidad la adicin de un segundo broncodilatador al tratamiento de la EPOC moderada para optimizar el beneficio sintomtico de los pacientes (45). De hecho, la combinacin de broncodilatadores de diferentes clase farmacolgicas puede mejorar la eficacia y disminuir el riesgo de efectos secundarios comparados con el aumento de dosis de un nico broncodilatador (45) y diferentes expertos han indicado la utilidad de la asociacin de broncodilatadores de accin prolongada, un beta2 ms un muscarnico, si la obstruccin de las vas areas se agrava (46). Los estudios INTRUST 1 e INTRUST 2 han abordado esta cuestin, comparando la eficacia en la broncodilatacin de indacaterol y tiotropio frente a tiotropio solo. La combinacin mejor significativamente la broncodilatacin, aumentando el FEV1 valle en 70-80 ml, comparado con la monoterapia (47) (diapositiva 5). Otro estudio con un nuevo frmaco antimuscarnico, denominado QVA149 (una combinacin de indacaterol y NVA 237), ha demostrado que proporciona broncodilatacin aadida, comparado con indacaterol 300 y 600 g, mejorando la calidad de vida (47), sin diferencias significativas en la frecuencia cardiaca media en 24 horas versus placebo o indacaterol (48). Estos frmacos han demostrado ser muy seguros al combinar estos dos mecanismos betaagonistas y antimuscarnicos, sin efectos cardiovasculares (49), por lo que podran ser el futuro, pronostic.

Diapositiva 5 14

PONENCIA | 3
Indacaterol en el tratamiento de la EPOC
Marc Miravitlles
IDIBAPS. Hospital Clnic, Barcelona

En la intervencin del doctor Marc Miravitlles se destac el enfoque diferente del tratamiento de la EPOC que detallara en su ponencia y que pretendemos que nos lleve a centrarnos ms en los pacientes, yendo ms all de la funcin pulmonar, y a elegir el mejor tratamiento que podamos administrarle a cada individuo. En el fondo, los pacientes con EPOC se quejan de sufrir disnea, que les impide realizar las actividades de la vida diaria. Esta disnea est relacionada con la obstruccin, que a su vez causa una disminucin de

A medida que aumenta el atrapamiento areo aumenta la destruccin pulmonar, se agrava el enfisema y el corazn funciona peor

la capacidad inspiratoria, una hiperinsuflacin que reduce la tolerancia al esfuerzo y que se traduce en la clnica en una disnea al esfuerzo (50). Estos factores estn correlacionados de forma muy estrecha, precis. En su opinin, la hiperinsuflacin es el elemento que mejor explica la falta de actividad de los pacientes, como demostr un trabajo de Garca-Ro y colaboradores (51). En este proceso existe tambin un factor cardiaco: al ser el trax una caja relativamente inextensible e ir creciendo los pulmones, stos irn ocupando el volumen del corazn (52) tal y como han cuantificado varios estudios (53). De este modo, al disminuir la capacidad inspiratoria, disminuye en paralelo la funcin cardiaca de forma significativa. Las investigaciones en este campo tambin han demostrado que existe una relacin muy estrecha entre diferentes parmetros cardiacos, gasto cardiaco y enfisema cuantificado por escner, de manera que, a medida que aumenta el atrapamiento areo, aumenta la destruccin pulmonar, se agrava el enfisema y el corazn funciona peor (54). Estudios re15

A medida que aumenta la gravedad de la EPOC, el paciente reduce su actividad fsica y, por tanto, tiene ms riesgo de ingreso Se deber conseguir la mxima broncodilatacin en los pacientes y alcanzar as la mayor desinsuflacin y mejorar al mximo los parmetros clnicos Indacaterol, con una duracin de accin superior a 24 h mantiene la funcin pulmonar al mximo durante ms tiempo, lo que mejora los parmetros clnicos en general Indacaterol ha demostrado superioridad broncodilatadora frente a salmeterol, formoterol y, en algunos estudios, frente a tiotropio
cientes han confirmado este hecho (55), de forma que cuando el corazn funciona peor, disminuye la tolerancia al ejercicio. Al final, a medida que aumenta la gravedad de la EPOC, el paciente se mueve menos. Y estos pacientes que tienen una actividad fsica reducida, tienen ms riesgo de ingresar (56, 57), record. Otro parmetro a tener en cuenta es el nmero de horas dedicadas a ver televisin: a medida que stas aumentan, disminuye significativamente la supervivencia de los pacientes (58). El atrapamiento tambin est correlacionado con la supervivencia (59), por lo que tenemos que liberar esta obstruccin y mejorar toda la dinmica respiratoria y cardiaca, y as los pacientes quiz apaguen el televisor y se muevan ms, expuso. Una de las estrategias para lograrlo pasa por el uso de broncodilatadores de larga duracin, que permiten un efecto permanente sin que oscile la obstruccin. La experiencia nos dice que, a mayor duracin de accin de un broncodilatador, mejores parmetros clnicos en general. Y este efecto tam-

bin se aplica a los agonistas beta-2-adrenrgicos. De hecho, indacaterol, al tener una duracin de accin superior a las 24 horas, logra mantener la funcin pulmonar al mximo durante ms tiempo (60), recalc. Otro de los objetivos es comenzar el tratamiento antes, pese a que seal que no se puede comenzar en estadios I de la EPOC entre otros motivos porque, no los conocemos y no los diagnosticamos, aunque disponemos de estudios (61) que indican que ya en esa fase se consigue mejorar la tolerancia al ejercicio con broncodilatadores. En pacientes ms graves, el estudio TORCH (12) el trabajo de referencia en el campo de la mortalidad mostr que los pacientes que recibieron un corticoide inhalado (en ese caso, fluticasona), no tenan menor mortalidad que los de la rama placebo. De hecho, incluso alguno ms muri durante el estudio en la rama fluticasona, record. Pero, al analizar las cuatro ramas del estudio divididas en funcin de si tomaban o no la combinacin, los que recibieron salmeterol tuvieron casi un 20% menos de mortalidad, una cifra estadsticamente significativa, mientras que la mortalidad fue exactamente la misma en los que recibieron fluticasona sola o acompaada respecto a los que no la tomaban (62).

Mejora de la supervivencia
Los resultados de otro gran estudio en EPOC (63) mostraron que aadir un broncodilatador de larga duracin permite mejorar la supervivencia, pese a que los pacientes estaban, en su mayora, recibiendo tratamiento con otros frmacos. Por tanto, el impacto de la broncodilatacin sostenida sobre la supervivencia es consistente, destac el experto. Segn su criterio, con otros broncodilatadores de larga duracin como indacaterol son esperables resultados similares, ya que han demostrado superioridad frente a salmeterol en broncodilatacin (64) y frente a formoterol en el mismo aspecto (65) e, incluso no inferioridad frente a tiotropio (34). Y, en algunos estudios, mejor broncodilatacin que la conseguida con tiotropio, que es el estndar y el mejor broncodilatador con el que contbamos hasta la actualidad.

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Miravitlles subray tambin que, a diferencia del asma, el mayor problema en el manejo de la EPOC es, en muchos casos, que se desconoce el objetivo. En el asma, queremos que el paciente tenga una funcin pulmonar normal y no tenga sntomas ni agudizaciones. En la EPOC, por definicin, siempre tendr obstruccin y es muy difcil saber en cada paciente concreto hasta dnde ajustar y mejorar el tratamiento: es posible administrarle un broncodilatador de larga duracin y que mejore, y pensar que ya est tratado, pero no se sabe qu ocurrira si se le administra otro broncodilatador de una familia distinta, reconoci. La literatura cientfica seala que, al asociar broncodilatadores de familias diferentes, se consigue un efecto aditivo, tal y como se ha visto en estudios con tiotropio y formoterol (66), en ensayos con tiotropio y salmeterol y, tal como mostr el profesor Dahl, en trabajos con tiotropio e indacaterol. Los resultados de indacaterol, junto con un anticolinrgico administrado una vez al da como glicopirronio, muestran cifras de broncodilatacin mayores a las registradas hasta ahora con cualquier otro broncodilatador o cualquier otra combinacin (48). Por tanto, en el futuro tendremos que ser probablemente ms ambiciosos para conseguir la mxima broncodilatacin en nuestros pacientes, que permita una mayor desinsuflacin y mejorar as al mximo sus parmetros clnicos, propuso. Adems de los datos de ensayos clnicos, son muy tiles las cifras de trabajos de pacientes que no cumplen los criterios de inclusin. Un trabajo realizado por Almagro y colaboradores (67) sigui en dos periodos distintos a los pacientes dados de alta en un hospital tras una agudizacin de la EPOC. De este modo, los pacientes dados de alta en 2003-2004 vivan ms que los de 1996-1997, pese a estar tratados por el mismo grupo en el mismo hospital e ingresados por la misma patologa. Los motivos de la mejora en el manejo de la enfermedad se centran, segn Miravitlles, en la utilizacin de uno o varios broncodilatadores de larga duracin.

La personalizacin, a mi juicio, consiste en las medidas adicionales a la administracin de broncodilatadores y en este campo juega un papel importante el concepto de los fenotipos, que son aquellos atributos de la enfermedad y no del enfermo que tengan significado clnico
cepto que poda entrar en conflicto con la corriente de administrar broncodilatadores a todos los pacientes. La personalizacin, a mi juicio, consiste en las medidas adicionales a la administracin de broncodilatadores y en este campo juega un papel importante el concepto de los fenotipos (68), que son aquellos atributos de la enfermedad y no del enfermo que tengan significado clnico, porque podemos encontrar muchas variantes en la EPOC, pero, si no podemos demostrar diferencias en el pronstico ni hay diferencias en cuanto a respuesta al tratamiento, no deja de ser un ejercicio intelectual sin ninguna aplicacin en la prctica, opin. Tal y como coment el profesor Ruiz Manzano, es un hecho sabido que la EPOC es una enfermedad muy heterognea (69), por lo que es preciso sistematizar y llegar a consensos, agrupando a los pacientes. Un conjunto de pacientes destacado es el de los agudizadores (70), ya que los que agudizan ms tienen un peor pronstico (71). Adems, debe tenerse en cuenta que tambin los pacientes con un diagnstico ms leve pueden tener agudizaciones frecuentes (72). Por otro lado, los agudizadores acostumbran a tener ms patologa bronquial (demostrada por escner) y ms hipersecrecin crnica (73). En una revisin reciente realizada por el propio Miravitlles, la tos y la produccin de esputo fueron algunos de los factores que ms se asociaban con el riesgo de agudizaciones (74). En este aspecto juegan un papel importante los fenotipos, porque disponemos de un frmaco que reduce las agudizaciones, pero slo en los pacientes que tienen bronquitis crnica y no en los que tienen enfisema (75). Por tanto, despus de tratar a un paciente con broncodilatadores, si contina tenien-

Importancia de los fenotipos


Uno de los aspectos a debate en la actualidad es la manera de personalizar los tratamientos, un con-

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El broncodilatador de accin prolongada es la base del tratamiento para mejorar el pronstico de los pacientes y la calidad de vida Los fenotipos, enfisematoso/ hiperinsuflador, agudizador y mixto con asma son la base de GESEPOC y determinarn el tratamiento en funcin de los sntomas predominantes La inflamacin no se vuelve corticosensible cuando se cruza un dintel de funcin pulmonar. Se trata de administrar a los pacientes con corticoides segn su fenotipo y no segn la funcin pulmonar

duccin de agudizaciones, aunque fuera slo tres meses, con una reversibilidad media de FEV1 del 15%, es decir, dos veces ms que el estudio de Kardos y cuatro veces ms que la poblacin incluida en TORCH. La explicacin es que estos pacientes son distintos, estamos comparando resultados de ensayos clnicos en poblaciones con fenotipos diferentes, argument. Como ejemplo, record un fenotipo procedente de un trabajo de Papi y colaboradores ya mostrado por el profesor Barnes (7), diferente al fenotipo estudiado en el estudio TORCH. En este caso, el fenotipo reversible se caracteriza por tener ms inflamacin eosinoflica, ms xido ntrico exhalado y proviene de aquellas personas jvenes que tienen asma en estudio basal.

Fenotipo diferente
Un estudio epidemiolgico europeo de De Marco y colaboradores (79) sigui a adultos jvenes durante diez aos. Algunos tenan asma, empezaron a fumar y desarrollaron EPOC. Y su enfermedad es distinta a la que desarrollaban los fumadores que nunca haban tenido asma: esta EPOC tena ms hiperrespuesta bronquial, sensibilizacin IgE, concentraciones ms altas de IgE total, eran pacientes ms sibilantes y con ms rinitis alrgica. Representa un fenotipo distinto, el fenotipo mixto overlap, advirti. El fenotipo overlap fue recogido por primera vez en la normativa canadiense de 2007 (80), que sealaba que puede estar justificada la introduccin temprana de los corticoides inhalados junto a un betaagonista de accin prolongada en aquellos pacientes con EPOC con componente asmtico que suponen aproximadamente el 10% de los pacientes, como nos comentaba Peter Barnes, aunque no se sabe con seguridad. El criterio para introducir un corticoide no tiene que ser la funcin pulmonar. La inflamacin no se vuelve corticosensible cuando se cruza un dintel de funcin pulmonar. Por determinantes de tipo gentico o lo es o no lo es. Si lo es, hay que tratarlo como tal porque es un paciente con componente asmtico. Y, si no lo es, no se le tratar, argument. En este sentido, en un trabajo realizado en Corea por

do agudizaciones y bronquitis crnica, por fenotipo podemos dirigir un tratamiento antiinflamatorio, expuso. El otro ejemplo, ya mostrado por el profesor Barnes, es el de los pacientes con asma y EPOC coexistentes, el denominado sndrome overlap (76). Este sndrome puede ser fcilmente caracterizado repasando los ensayos clnicos, como TORCH (12), en que los corticoides inhalados, segn el editorial de NEJM que acompa su publicacin, fueron los grandes perdedores, mientras que los broncodilatadores fueron los grandes ganadores. Pero esta poblacin de pacientes tena una reversibilidad media de FEV1 del 3,7% y, de hecho, un broncodilatador positivo era criterio de exclusin en el ensayo, apunt. Un estudio alemn publicado de manera simultnea (77) mostr que, al aadir fluticasona/salmeterol, curiosamente, se reducan las agudizaciones. Al analizar la poblacin del trabajo, se comprob que la reversibilidad media de FEV1 era del 7%, prcticamente el doble que TORCH. Los investigadores que tuvimos la suerte de participar en el trabajo de Welte y colaboradores (78), en el que se aada budesonida/formoterol a tiotropio, observamos una muy importante re18

Lee y colaboradores (81) en diferentes grupos de pacientes, aquellos con el denominado por los autores enfisema dominante no presentaron ninguna respuesta al corticoide inhalado en mejora de la funcin pulmonar. Por tanto, se trata de administrar corticoides a los pacientes segn su fenotipo y no segn la funcin pulmonar, reiter el experto. Para acabar su intervencin, mostr un trabajo japons (82) que ha sistematizado a los pacientes en tres fenotipos que creo que ilustran muy bien la realidad de la EPOC: con una funcin pulmonar similar, la difusin del CO es completamente diferente en los distintos grupos y tambin la imagen obtenida con escner. La respuesta al tratamiento tambin es diferente, con grupos con ms y menos eosinfilos en el esputo y que responden, en funcin de ello, mejor o peor al betaagonista o a los corticoides (83). Estos tres fenotipos enfisematoso/hiperinsuflador, agudizador y mixto con asma y que tienen relevancia clnica, impacto y diferente respuesta al tratamiento, son la base de la nueva gua espaola de la EPOC, GESEPOC (4). En ella, el tratamiento broncodilatador queda situado de la siguiente forma: tras el diagnstico de la EPOC, se debe caracterizar el fenotipo del paciente con herramientas sencillas, como la anamnesis y con las exploraciones complementarias iniciales habituales como espirometra, prueba broncodilatadora, placa de trax y analtica. Slo con esto, en muchos casos, identificaremos los tres fenotipos fundamentales, resumi. A la hora del tratamiento existen una bases para todos los pacientes: el abandono del tabaco, la prctica de actividad fsica habitual, vacunacin y

Tras el diagnstico de la EPOC, se debe caracterizar el fenotipo del paciente con herramientas sencillas, como la anamnesis y con las exploraciones complementarias iniciales habituales (espirometra, prueba broncodilatadora, placa de trax y analtica). As identificaremos los tres fenotipos fundamentales La base del tratamiento va a ser siempre el broncodilatador de accin prolongada, es la piedra angular del tratamiento que cambia el pronstico de los pacientes y va a mejorar su calidad de vida

broncodilatadores a demanda. La base del tratamiento va a ser siempre el broncodilatador de accin prolongada, es la piedra angular del tratamiento que cambia el pronstico de los pacientes y va a mejorar su calidad de vida, subray. Tras estudiar las diferentes comorbilidades de los pacientes, tiene un papel imprescindible el tratamiento personalizado y los diferentes fenotipos. Creo que sta es la lnea que debe seguir el tratamiento de la EPOC, porque mientras tenga en sus siglas la O de obstruccin, debe tratarse esta obstruccin con broncodilatacin y, a partir de aqu, dar el tratamiento a medida a los diferentes fenotipos en funcin de sus sntomas predominantes, concluy.

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DEBATE
Moderador Juan Ruiz Manzano
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona

En Espaa, el 70-80% de pacientes usan corticoides inhalados, aunque, en muchos casos, no hay garantas de su eficacia Las guas de prctica clnica sealan que los corticosteroides deben utilizarse en unos pocos casos con exacerbaciones extremadamente frecuentes La retirada de los corticoides inhalados en los pacientes en que no estn recomendados debe ser siempre gradual

Tras las presentaciones de los tres ponentes, el doctor Ruiz Manzano abri el turno de preguntas. La primera cuestin fue propuesta por el propio doctor Miravitlles, acerca de la corriente cada vez ms generalizada que pone en duda el tratamiento antiinflamatorio que se utiliza en EPOC. Los datos que ha presentado el profesor Barnes son extrapolables a Espaa, donde aproximadamente un 70-80% de pacientes estn usando corticoides inhalados, aunque, en muchos casos, no hay garantas de su eficacia, afirm. En su opinin, resulta paradjico que se precisen numerosos requisitos para administrar antibiticos durante cinco das, mientras que para los corticoides inhalados se inicia la administracin de por vida a dosis altas en pacientes ancianos polimedicados sin la evidencia de que vaya a suponer ningn beneficio y con los efectos secundarios descritos. El profesor Dahl coincidi con esta opinin, recordando que las guas de prctica clnica sealan que los corticosteroides deben utilizarse en unos pocos casos con exacerbaciones extremadamente frecuentes. Estos frmacos parece que
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cambian totalmente el fenotipo del paciente, por lo que, cuando se retiran, empeoran los sntomas, asegur. Sin embargo, el profesor Barnes seal que este hecho depende de cmo se midan los sntomas y record que la retirada de los corticoides inhalados debe ser gradual. El doctor Ruiz Manzano pregunt sobre los efectos secundarios y si la tuberculosis, que se asocia al uso de corticoides orales, est causada segn datos de la evidencia cientfica por los corticoides inhalados. El profesor Barnes recalc que s existen,

cuando se administran a altas dosis. No es comn, pero es un riesgo que no necesitas tener, porque no es necesario usar corticoides. Lo que me sorprende es que no veamos ms problemas con los corticoides inhalados, por ejemplo en los pacientes con asma. De alguna manera los corticoides inhalados no parecen reactivar la tuberculosis como te imaginas que haran o como hacen los corticoides orales. Pero creo que los pacientes de EPOC son quiz ms susceptibles a estas infecciones, porque tienen disminuida la inmunidad innata, argument.

Deteccin de pacientes overlap

El doctor Miravitlles recibi la siguiente pregunta, relacionada con la prctica clnica y la posibilidad de detectar el porcentaje del 10-15% de pacientes overlap citados en las ponencias. Podran detectarse mediante la realizacin de un estudio de xido ntrico en aire inspirado y en esputo para comprobar si hay eosinofilia en todos los pacientes? El experto contest que idealmente, la respuesta es afirmativa. Creemos que la EPOC se ha complicado, pero afortunadamente tenemos ms frmacos disponibles, lo que nos obliga a ser mucho ms cuidadosos con el diagnstico y con la caracterizacin de los pacientes. En su opinin, ha dejado de ser una enfermedad en la que se trata a todos los pacientes del mismo modo, con un nico tratamiento. Si no los diagnosticamos bien, podemos proporcionarles tratamientos a los que no van a responder, advirti. Respecto a la pregunta, opin que el estudio de la eosinofilia debe implementarse pese a que no va a ser fcil. Por su parte, el profesor Dahl seal que siempre deben evaluarse los trata22

mientos que se incorporan al arsenal teraputico y retirar los que no funcionan y dejar claro al paciente que determinado tratamiento puede ser interrumpido si no ofrece los resultados esperados. Adems, record que la presencia de eosinfilos es un signo de que el paciente puede responder a determinados tratamientos. El doctor Ruiz Manzano recalc que el esquema teraputico basado en GESEPOC presentado por el doctor Miravitlles va a ser muy til para el manejo de nuestros pacientes. A diferencia de las tendencias actuales basadas en terapia combinada, se comienza el tratamiento con monoterapia. Es este abordaje correcto al inicio y en el mantenimiento? Y con qu frmaco? El doctor Miravitlles reiter que la clave es que no se conoce el mximo beneficio que puede lograr un paciente: Sabemos que va a mejorar con un broncodilatador y ahora vemos que dos ofrecen ms mejora que uno. En pacientes con enfermedad leve, si se diagnostican pronto, probablemente uno es suficiente. Pero en los que tienen

funcin pulmonar alterada, en prcticamente todos es mejor administrar dos. El debate ahora es con cul empezar, pero disponemos de dos broncodilatadores excelentes de dos familias diferentes y la mayora de pacientes se van a beneficiar al mximo de combinar los dos, asegur. Por su parte, el profesor Dahl record que la EPOC se caracteriza por su cronicidad y porque los pacientes nunca van a mejorar hacia la normalidad. Otro aspecto relevante es que no se sabe cundo se ha llegado al mximo que se puede lograr y por eso debemos probar distintos tratamientos, aunque la mayora de los pacientes se van a beneficiar de la combinacin, que depender bsicamente del precio. Desde la audiencia, se pregunt al doctor Miravitlles del cambio de teora de la inflamacin a nivel bronquial y sistmico en la EPOC a la broncodilatacin. Algunos de los autores que realizaron estos estudios centrados en inflamacin sistmica los repitieron y obtuvieron resultados diferentes, por lo que ha quedado en entredicho. Nadie duda de que hay inflamacin bronquial y pulmonar, y que los pacientes con EPOC tienen niveles ms altos de inflamacin sistmica que personas sanas. Pueden influir algunos de los tratamientos en este campo? Y, si lo hace, se influye en la historia natural de la enfermedad? Los resultados de TORCH han contribuido a cambiar esta idea, porque se esperaba que un corticosteroide inhalado hara algo ms que el placebo. De hecho no ha sido as, recalc. Como record el profesor Dahl, los broncodilatadores tienen efectos, especialmente los de muy larga duracin tanto en asma como en EPOC. La estabilidad

Los pacientes con EPOC pueden beneficiarse al mximo de la terapia broncodilatadora combinada

de la pared de la va area parece crucial para la activacin de las clulas y los mediadores, por lo que la inflamacin, especialmente en el epitelio, aumenta las interleucinas y TNF- y, de hecho, aumenta la susceptibilidad de infecciones virales en la clula. Hay otros aspectos de esta broncodilatacin mantenida estable y prolongada. Por ltimo, se pregunt al doctor Miravitlles sobre la idoneidad de indicar corticoides inhalados en pacientes con fenotipo hiperreactivo con independencia de FEV1. El experto respondi que no existen estudios en pacientes con EPOC leve que demuestren la bondad de los corticoides inhalados sea cual sea su fenotipo. Otra cosa es que se interprete que estos pacientes sean en realidad asmticos fumadores. En funcin del experto, puede diagnosticarse como paciente de EPOC hiperreactivo o como asmtico fumador, por lo que recibir corticoides precozmente. En cambio, si se considera que tiene EPOC, no recibir corticoides hasta que tenga un FEV1 por debajo de 50% si tiene agudizaciones frecuentes. Y creo que as le haremos un flaco favor, porque es mejor que sea tratado como asmtico. Pero es una cuestin de juicio clnico, concluy.

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Oslif Breezhaler 150 microgramos polvo para inhalacin (cpsula dura). Oslif Breezhaler 300 microgramos polvo para inhalacin (cpsula dura) 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cpsula contiene maleato de indacaterol equivalente a 150 300 microgramos de indacaterol. La dosis liberada por la boquilla del inhalador de Oslif Breezhaler es maleato de indacaterol equivalente a 120 240 microgramos, respectivamente, de indacaterol. Excipientes: Cada cpsula contiene 24,8 24,6 mg, respectivamente, de lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA Polvo para inhalacin (cpsula dura). Oslif Breezhaler 150 microgramos: cpsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con IDL 150 impreso en negro por encima de una lnea negra y el logotipo de la compaa impreso en negro por debajo de la misma. Oslif Breezhaler 300 microgramos: cpsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con IDL 300 impreso en azul por encima de una lnea azul y el logotipo de la compaa impreso en azul por debajo de la misma. 4. DATOS CLNICOS 4.1 Indicaciones teraputicas Oslif Breezhaler est indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstruccin de las vas respiratorias en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). 4.2 Posologa y forma de administracin Posologa La dosis recomendada consiste en la inhalacin del contenido de una cpsula de 150 microgramos una vez al da, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis slo debe aumentarse por prescripcin facultativa. Se ha demostrado que la inhalacin del contenido de una cpsula de 300 microgramos una vez al da, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler ofrece beneficios clnicos adicionales por lo que respecta a la dificultad para respirar, especialmente en pacientes con EPOC grave. La dosis mxima es de 300 microgramos una vez al da. Oslif Breezhaler debe administrarse a la misma hora cada da. Si se olvida una dosis, la prxima dosis debe administrarse el da siguiente a la hora habitual. Poblacin de edad avanzada La concentracin plasmtica mxima y la exposicin sistmica global aumentan con la edad pero no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Poblacin peditrica No existe un uso relevante de Oslif Breezhaler en la poblacin peditrica (menores de 18 aos). Insuficiencia heptica No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia heptica leve o moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con insuficiencia heptica grave. Insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Forma de administracin Para va inhalatoria exclusivamente. Las cpsulas de Oslif Breezhaler deben administrarse nicamente con la ayuda del inhalador de Oslif Breezhaler (ver seccin 6.6). Las cpsulas de Oslif Breezhaler no deben tragarse. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo, a la lactosa o a alguno de los otros excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Asma Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicacin. Broncoespasmo paradjico Como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administracin de Oslif Breezhaler puede causar un broncoespamo paradjico que puede ser amenazante para la vida. En caso de producirse, debe interrumpirse inmediatamente la administracin de Oslif Breezhaler y sustituirse por un tratamiento alternativo. Empeoramiento de la enfermedad Oslif Breezhaler no est indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC empeora durante el tratamiento con Oslif Breezhaler, se debe evaluar de nuevo al paciente y al rgimen de tratamiento de la EPOC. No es adecuado aumentar la dosis diaria de Oslif Breezhaler por encima de la dosis mxima de 300 microgramos. Efectos sistmicos Aunque no suelen observarse efectos clnicamente relevantes sobre el sistema cardiovascular despus de administrar Oslif Breezhaler en las dosis recomendadas, tal y como ocurre con otros agonistas beta2-adrenrgicos, indacaterol debe utilizarse con precaucin en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensin), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenrgicos. Efectos cardiovasculares Al igual que otros agonistas beta2-adrenrgicos, indacaterol puede producir efectos cardiovasculares clnicamente significativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presin sangunea y/o los sntomas. Si aparecen estos efectos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas beta-adrenrgicos producen alteraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T y depresin del segmento ST, si bien se desconoce la significacin clnica de estos hallazgos. No se han observado efectos clnicamente relevantes sobre la prologacin del intervalo QTc en ensayos clnicos con Oslif Breezhaler a las dosis teraputicas recomendadas. Hipocaliemia Los agonistas beta2-adrenrgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio srico es generalmente transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y por el tratamiento concomitante (ver seccin 4.5), lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas. Hiperglucemia La inhalacin de dosis elevadas de agonistas beta2-adrenrgicos puede inducir un aumento de la glucosa plasmtica. Tras el inicio del tratamiento con Oslif Breezhaler, deben vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabticos. Durante los ensayos clnicos, se observ, por lo general, una mayor frecuencia (1-2%) de alteraciones clnicamente considerables de la glucemia en los pacientes tratados con Oslif Breezhaler a las dosis recomendadas que con placebo. No se ha investigado el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con diabetes mellitus no controlada. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin Agentes simpaticomimticos La administracin concomitante de otros agentes simpaticomimticos (solos o como integrantes de un tratamiento de combinacin) puede potenciar los efectos adversos de Oslif Breezhaler. Oslif Breezhaler no debe utilizarse junto con otros agonistas beta2-adrenrgicos de larga duracin ni con medicamentos que los contengan. Tratamiento hipocalimico La administracin concomitante de tratamiento hipocalimico con derivados de la metilxantina, corticoides o diurticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto hipocalimico de los agonistas beta2-adrenrgicos, por lo tanto se debe utilizar con precaucin (ver seccin 4.4). Bloqueantes beta-adrenrgicos Los bloqueantes beta-adrenrgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas beta2-adrenrgicos. Por ello, indacaterol no debe administrarse junto con bloqueantes beta-adrenrgicos (incluidos colirios) a menos que su uso est claramente justificado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes beta-adrenrgicos cardioselectivos, aunque stos tambin deben administrarse con precaucin. Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores La inhibicin de los agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicoprotena P (P-gp) aumenta hasta dos veces la eposicin sistmica del frmaco. La magnitud de la exposicin aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con Oslif Breezhaler en los ensayos clnicos de hasta un ao de duracin y utilizando dosis de hasta el doble de la dosis mxima teraputica recomendada. No se han observado interacciones entre indacaterol y medicamentos administrados conjuntamente. Los estudios in vitro indican que el indacaterol presenta una capacidad insignificante de provocar interacciones metablicas con medicamentos en los niveles de exposicin sistmica que se alcanzan en la prctica clnica. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No existen datos sobre la utilizacin de indacaterol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dainos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva a una exposicin clnicamente relevante. Al igual que otros agonistas beta2-adrenrgicos, indacaterol puede inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el msculo liso uterino. Oslif Breezhaler solo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales. Lactancia Se desconoce si indacaterol/metabolitos se excretan por la leche materna. Los datos farmacocinticos/toxicolgicos disponibles en animales muestran excrecin del indacaterol/metabolitos en la leche. Por ello, no puede descartarse el riesgo para el lactante. Debe tomarse una decisin respecto a la discontinuacin de la lactancia o a la discontinuacin/abstinencia del tratamiento con Oslif Breezhaler, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el nio y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad Se ha observado en ratas un descenso en la tasa de embarazos. Sin embargo, se considera improbable que la inhalacin de indacaterol a las dosis mximas recomendadas afecte la reproduccin o fertilidad en seres humanos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas La influencia de Oslif Breezhaler sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas ms frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis (9,1%), tos (6,8%), infeccin de las vas respiratorias altas (6,2%) y cefalea (4,8%). La gran mayora fueron de carcter leve o moderado y su frecuencia disminuy al continuar el tratamiento. A las dosis recomendadas, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistmicos carentes de significacin clnica debidos a la estimulacin beta2-adrenrgica. La variacin media de la frecuencia cardiaca fue inferior a un latido por minuto y la taquicardia fue infrecuente y similar a la registrada en el grupo placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF en comparacin con placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados [es decir, > 450 ms (hombres) y > 470 ms (mujeres)] y las notificaciones de hipocaliemia fueron similares a las registradas con placebo. La variacin media de las alteraciones mximas de glucemia resultaron similares con Oslif Breezhaler y con placebo. Resumen tabulado de las reacciones adversas El programa de desarrollo clnico de fase III de Oslif Breezhaler incluy pacientes con un diagnstico clnico de EPOC entre moderada y grave. En l, se han tratado 2.154 pacientes con dosis de indacaterol de hasta dos veces la dosis mxima recomendada y hasta un ao de tratamiento. De estos pacientes, 627 recibieron 150 microgramos una vez al da y 853 recibieron 300 microgramos una vez al da. Aproximadamente, el 40% de los pacientes padecan EPOC grave. La media de edad de los pacientes era 63 aos, con un 47% de los pacientes de 65 aos o mayores, y la mayora (89%) de raza caucsica. Las reacciones adversas se citan

segn la clasificacin por rganos y sistemas de MedDRA de la base de datos de seguridad de EPOC. Dentro de cada clase de rganos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia de acuerdo con la convencin siguiente (CIOMS III): Muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100); raras ( 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Rinofaringitis, infeccin de las vas respiratorias altas, sinusitis. Trastornos del metabolismo y de la nutricin: Frecuente: Diabetes mellitus e hiperglucemia. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Cefalea. Poco frecuente: Parestesia. Trastornos cardiacos: Frecuentes: Isquemia coronaria. Poco frecuente: fibrilacin auricular. Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: Frecuentes: Tos, dolor faringolarngeo, rinorrea, congestin del tracto respiratorio. Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo: Frecuente: Espasmos musculares. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin: Frecuente: Edema perifrico. Poco frecuente: Dolor torcico no cardiaco. Con una dosis doble de la mxima dosis recomendada, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler result similar al de las dosis recomendadas. Otras reacciones adversas fueron temblor (frecuente) y anemia (poco frecuente). Descripcin de las reacciones adversas seleccionadas En los ensayos clnicos fase III, los profesionales sanitarios observaron que durante las visitas, una media del 17-20% de los pacientes presentaba una tos espordica que sola aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalacin y duraba generalmente 5 segundos (aproximadamente 10 segundos en fumadores). Se observ con mayor frecuencia en mujeres que en hombres y en fumadores que en ex-fumadores. En general, esta tos que apareca tras la inhalacin se toleraba bien y no oblig a ningn paciente a discontinuar el ensayo con las dosis recomendadas (la tos es un sntoma de la EPOC y nicamente el 6,8% de los pacientes describieron la tos como reaccin adversa). No existe evidencia de que la tos que aparece tras la inhalacin se asocie al broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o prdida de eficacia. 4.9 Sobredosis En pacientes con EPOC, dosis nicas 10 veces superiores a la dosis teraputica mxima recomendada se asociaron con un aumento moderado de la frecuencia del pulso, la presin sangunea sistlica y el intervalo QTc. Es probable que una sobredosis de indacaterol cause exageradamente los efectos tpicos de los estimulantes beta2-adrenrgicos, es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, nuseas, vmitos, mareos, arritmias ventriculares, acidosis metablica, hipocaliemia e hiperglucemia. Est indicado prescribir tratamiento sintomtico y de soporte. En los casos graves, se debe hospitalizar al paciente. Se debe considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos, pero slo bajo la supervisin de un mdico y con suma precaucin ya que los bloqueantes beta-adrenrgicos pueden provocar broncoespasmo. 6. DATOS FARMACUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de la cpsula Lactosa monohidrato Cubierta de la cpsula Gelatina. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez 2 aos. 6.4 Precauciones especiales de conservacin No conservar a temperatura superior a 30C. Las cpsulas de Oslif Breezhaler deben conservarse siempre en el blister para protegerlas de la humedad y extraerlas solo inmediatamente antes de usar. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Oslif Breezhaler es un dispositivo para inhalacin de dosis nica. El cuerpo del inhalador y el capuchn estn fabricados con acrilonitrilo butadieno estireno, los pulsadores estn fabricados con metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable. Envases blister de PA/Alu/PVC Alu, que contienen 10 cpsulas duras, con un inhalador fabricado con materiales plsticos y que se incluye en cada envase. Cartonaje conteniendo 10 cpsulas (1 10 cpsulas en tira de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Cartonaje conteniendo 30 cpsulas (3 10 cpsulas en tiras de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Envase mltiple que contiene 2 envases (cada uno conteniendo 30 cpsulas y 1 inhalador). Envase mltiple que contiene 3 envases (cada uno conteniendo 30 cpsulas y 1 inhalador). Envase mltiple que contiene 30 envases (cada uno conteniendo 10 cpsulas y 1 inhalador). Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones Debe utilizarse el inhalador de Oslif Breezhaler que se proporciona con cada nueva prescripcin. Deseche el inhalador despus de 30 das de uso. Instrucciones de uso y manipulacin 1. Retire el capuchn. 2. Abra el inhalador: Sujete firmemente la base del inhalador e incline la boquilla. De esta manera se abrir el inhalador. 3. Prepare la cpsula: Justo antes de usar, con las manos secas, extraiga una cpsula del blister. 4. Introduzca la cpsula: Introduzca la cpsula en el compartimiento para la cpsula. No coloque nunca una cpsula directamente en la boquilla. 5. Cierre el inhalador: Cierre el inhalador hasta que oiga un click. 6. Perfore la cpsula: Sujete el inhalador en posicin vertical con la boquilla hacia arriba. Perfore la cpsula presionando firmemente ambos pulsadores al mismo tiempo. Realice esta operacin solo una vez. Deber or un click en el momento en que se perfore la cpsula. 7. Suelte completamente los pulsadores. 8. Espire: Antes de introducir la boquilla en su boca, espire completamente. No sople dentro de la boquilla. 9. Inhale el medicamento. Para inhalar el medicamento profundamente en sus vas respiratorias: Sujete el inhalador quedando situados los pulsadores a la derecha e izquierda. No presione los pulsadores. Introduzca la boquilla en su boca y cierre los labios firmemente en torno a ella. Inspire de forma rpida y constante y tan profundamente como pueda. 10. Nota: Cuando inspire a travs del inhalador, la cpsula girar en la cmara y usted deber or un zumbido. Notar un gusto dulce cuando el medicamento penetre en sus pulmones. Informacin adicional. Ocasionalmente, fragmentos muy pequeos de la cpsula pueden atravesar el filtro e introducirse en su boca. Si esto ocurre, puede notar estos fragmentos en su lengua. No es perjudicial si estos fragmentos se tragan o inhalan. La posibilidad de que la cpsula se fragmente aumenta si la cpsula se perfora accidentalmente ms de una vez (paso 6). Si no oye un zumbido: La cpsula puede estar atascada en el compartimiento. Si esto ocurre: Abra el inhalador y libere la cpsula con cuidado dando golpecitos en la base del mismo. No presione los pulsadores. Inhale el medicamento de nuevo repitiendo los pasos 8 y 9. 11. Contenga la respiracin: Despus de que haya inhalado el medicamento: Contenga la respiracin durante un mnimo de 5-10 segundos o todo lo posible mientras no le resulte incomodo, al tiempo que extrae el inhalador de la boca. Seguidamente espire. Abra el inhalador para comprobar si queda polvo en la cpsula. Si queda polvo en la cpsula: Cierre el inhalador. Repita los pasos 8, 9, 10 y 11. La mayora de las personas son capaces de vaciar la cpsula en una o dos inhalaciones. Informacin adicional. Algunas personas ocasionalmente pueden toser al poco de inhalar el medicamento. En caso de que le ocurra, no se preocupe. Si la cpsula est vaca, es que ha recibido suficiente cantidad de su medicamento. 12. Despus de que haya acabado de tomar su medicamento: Abra de nuevo la boquilla, y elimine la cpsula vaca extrayndola del compartimiento de la cpsula. Coloque la cpsula vaca en la basura de su casa. Cierre el inhalador y coloque de nuevo el capuchn. No conserve las cpsulas en el inhalador de Oslif Breezhaler. 13. Marque en el registro de dosis diaria: En el interior del envase hay un registro de dosis diaria. Coloque una marca en el recuadro de hoy si le ayuda a recordar cuando le toca la siguiente dosis. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN Novartis Europharm Limited. Wimblehurst Road. Horsham. West Sussex, RH12 5AB. Reino Unido 8. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN EU/1/09/586/002. EU/1/09/586/007. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN 30.11.2009 10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO 12/2010. Representante local de Novartis: Ferrer Internacional, S.A. Tel: +34 93 600 37 00. Precio y prescripcin/Condiciones de dispensacin. Oslif Breezhaler 150 microgramos (30 cpsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros; Oslif Breezhaler 300 microgramos (30 cpsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros. Medicamento sujeto a prescripcin mdica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud con aportacin reducida.

Bibliografa: 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Pocket Guide to COPD diagnosis, management, and prevention. A Guide for Health Care Professionals. Updated 2010. Disponible para su descarga en la web http://www.goldcopd.com. 2. Ficha tcnica de Oslif Breezhaler. 3. Donohue JF et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jul 15;182(2):155-62.

Est indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstruccin de las vas respiratorias en pacientes adultos con EPOC. Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicacin. La dosis recomendada consiste en la inhalacin del contenido de una cpsula de 150 microgramos una vez al da, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis slo debe aumentarse por prescripcin facultativa. Para la informacin completa, remitirse a la Ficha Tcnica

En primera lnea de tratamiento regular de la EPOC moderada, grave y muy grave

24 horas de eficacia broncodilatadora en 5 minutos 2,3

Simp EPOC Amst 2/12