PONENCIA | 3

Indacaterol en el tratamiento de la EPOC

Marc Miravitlles
IDIBAPS. Hospital Clnic, Barcelona

En la intervencin del doctor Marc Miravitlles se destac el enfoque diferente del tratamiento de la EPOC que detallara en su ponencia y que pretendemos que nos lleve a centrarnos ms en los pacientes, yendo ms all de la funcin pulmonar, y a elegir el mejor tratamiento que podamos administrarle a cada individuo. En el fondo, los pacientes con EPOC se quejan de sufrir disnea, que les impide realizar las actividades de la vida diaria. Esta disnea est relacionada con la obstruccin, que a su vez causa una disminucin de

A medida que aumenta el atrapamiento areo aumenta la destruccin pulmonar, se agrava el enfisema y el corazn funciona peor

la capacidad inspiratoria, una hiperinsuflacin que reduce la tolerancia al esfuerzo y que se traduce en la clnica en una disnea al esfuerzo (50). Estos factores estn correlacionados de forma muy estrecha, precis. En su opinin, la hiperinsuflacin es el elemento que mejor explica la falta de actividad de los pacientes, como demostr un trabajo de Garca-Ro y colaboradores (51). En este proceso existe tambin un factor cardiaco: al ser el trax una caja relativamente inextensible e ir creciendo los pulmones, stos irn ocupando el volumen del corazn (52) tal y como han cuantificado varios estudios (53). De este modo, al disminuir la capacidad inspiratoria, disminuye en paralelo la funcin cardiaca de forma significativa. Las investigaciones en este campo tambin han demostrado que existe una relacin muy estrecha entre diferentes parmetros cardiacos, gasto cardiaco y enfisema cuantificado por escner, de manera que, a medida que aumenta el atrapamiento areo, aumenta la destruccin pulmonar, se agrava el enfisema y el corazn funciona peor (54). Estudios re15

A medida que aumenta la gravedad de la EPOC, el paciente reduce su actividad fsica y, por tanto, tiene ms riesgo de ingreso Se deber conseguir la mxima broncodilatacin en los pacientes y alcanzar as la mayor desinsuflacin y mejorar al mximo los parmetros clnicos Indacaterol, con una duracin de accin superior a 24 h mantiene la funcin pulmonar al mximo durante ms tiempo, lo que mejora los parmetros clnicos en general Indacaterol ha demostrado superioridad broncodilatadora frente a salmeterol, formoterol y, en algunos estudios, frente a tiotropio
cientes han confirmado este hecho (55), de forma que cuando el corazn funciona peor, disminuye la tolerancia al ejercicio. Al final, a medida que aumenta la gravedad de la EPOC, el paciente se mueve menos. Y estos pacientes que tienen una actividad fsica reducida, tienen ms riesgo de ingresar (56, 57), record. Otro parmetro a tener en cuenta es el nmero de horas dedicadas a ver televisin: a medida que stas aumentan, disminuye significativamente la supervivencia de los pacientes (58). El atrapamiento tambin est correlacionado con la supervivencia (59), por lo que tenemos que liberar esta obstruccin y mejorar toda la dinmica respiratoria y cardiaca, y as los pacientes quiz apaguen el televisor y se muevan ms, expuso. Una de las estrategias para lograrlo pasa por el uso de broncodilatadores de larga duracin, que permiten un efecto permanente sin que oscile la obstruccin. La experiencia nos dice que, a mayor duracin de accin de un broncodilatador, mejores parmetros clnicos en general. Y este efecto tam-

bin se aplica a los agonistas beta-2-adrenrgicos. De hecho, indacaterol, al tener una duracin de accin superior a las 24 horas, logra mantener la funcin pulmonar al mximo durante ms tiempo (60), recalc. Otro de los objetivos es comenzar el tratamiento antes, pese a que seal que no se puede comenzar en estadios I de la EPOC entre otros motivos porque, no los conocemos y no los diagnosticamos, aunque disponemos de estudios (61) que indican que ya en esa fase se consigue mejorar la tolerancia al ejercicio con broncodilatadores. En pacientes ms graves, el estudio TORCH (12) el trabajo de referencia en el campo de la mortalidad mostr que los pacientes que recibieron un corticoide inhalado (en ese caso, fluticasona), no tenan menor mortalidad que los de la rama placebo. De hecho, incluso alguno ms muri durante el estudio en la rama fluticasona, record. Pero, al analizar las cuatro ramas del estudio divididas en funcin de si tomaban o no la combinacin, los que recibieron salmeterol tuvieron casi un 20% menos de mortalidad, una cifra estadsticamente significativa, mientras que la mortalidad fue exactamente la misma en los que recibieron fluticasona sola o acompaada respecto a los que no la tomaban (62).

Mejora de la supervivencia
Los resultados de otro gran estudio en EPOC (63) mostraron que aadir un broncodilatador de larga duracin permite mejorar la supervivencia, pese a que los pacientes estaban, en su mayora, recibiendo tratamiento con otros frmacos. Por tanto, el impacto de la broncodilatacin sostenida sobre la supervivencia es consistente, destac el experto. Segn su criterio, con otros broncodilatadores de larga duracin como indacaterol son esperables resultados similares, ya que han demostrado superioridad frente a salmeterol en broncodilatacin (64) y frente a formoterol en el mismo aspecto (65) e, incluso no inferioridad frente a tiotropio (34). Y, en algunos estudios, mejor broncodilatacin que la conseguida con tiotropio, que es el estndar y el mejor broncodilatador con el que contbamos hasta la actualidad.

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Miravitlles subray tambin que, a diferencia del asma, el mayor problema en el manejo de la EPOC es, en muchos casos, que se desconoce el objetivo. En el asma, queremos que el paciente tenga una funcin pulmonar normal y no tenga sntomas ni agudizaciones. En la EPOC, por definicin, siempre tendr obstruccin y es muy difcil saber en cada paciente concreto hasta dnde ajustar y mejorar el tratamiento: es posible administrarle un broncodilatador de larga duracin y que mejore, y pensar que ya est tratado, pero no se sabe qu ocurrira si se le administra otro broncodilatador de una familia distinta, reconoci. La literatura cientfica seala que, al asociar broncodilatadores de familias diferentes, se consigue un efecto aditivo, tal y como se ha visto en estudios con tiotropio y formoterol (66), en ensayos con tiotropio y salmeterol y, tal como mostr el profesor Dahl, en trabajos con tiotropio e indacaterol. Los resultados de indacaterol, junto con un anticolinrgico administrado una vez al da como glicopirronio, muestran cifras de broncodilatacin mayores a las registradas hasta ahora con cualquier otro broncodilatador o cualquier otra combinacin (48). Por tanto, en el futuro tendremos que ser probablemente ms ambiciosos para conseguir la mxima broncodilatacin en nuestros pacientes, que permita una mayor desinsuflacin y mejorar as al mximo sus parmetros clnicos, propuso. Adems de los datos de ensayos clnicos, son muy tiles las cifras de trabajos de pacientes que no cumplen los criterios de inclusin. Un trabajo realizado por Almagro y colaboradores (67) sigui en dos periodos distintos a los pacientes dados de alta en un hospital tras una agudizacin de la EPOC. De este modo, los pacientes dados de alta en 2003-2004 vivan ms que los de 1996-1997, pese a estar tratados por el mismo grupo en el mismo hospital e ingresados por la misma patologa. Los motivos de la mejora en el manejo de la enfermedad se centran, segn Miravitlles, en la utilizacin de uno o varios broncodilatadores de larga duracin.

La personalizacin, a mi juicio, consiste en las medidas adicionales a la administracin de broncodilatadores y en este campo juega un papel importante el concepto de los fenotipos, que son aquellos atributos de la enfermedad y no del enfermo que tengan significado clnico
cepto que poda entrar en conflicto con la corriente de administrar broncodilatadores a todos los pacientes. La personalizacin, a mi juicio, consiste en las medidas adicionales a la administracin de broncodilatadores y en este campo juega un papel importante el concepto de los fenotipos (68), que son aquellos atributos de la enfermedad y no del enfermo que tengan significado clnico, porque podemos encontrar muchas variantes en la EPOC, pero, si no podemos demostrar diferencias en el pronstico ni hay diferencias en cuanto a respuesta al tratamiento, no deja de ser un ejercicio intelectual sin ninguna aplicacin en la prctica, opin. Tal y como coment el profesor Ruiz Manzano, es un hecho sabido que la EPOC es una enfermedad muy heterognea (69), por lo que es preciso sistematizar y llegar a consensos, agrupando a los pacientes. Un conjunto de pacientes destacado es el de los agudizadores (70), ya que los que agudizan ms tienen un peor pronstico (71). Adems, debe tenerse en cuenta que tambin los pacientes con un diagnstico ms leve pueden tener agudizaciones frecuentes (72). Por otro lado, los agudizadores acostumbran a tener ms patologa bronquial (demostrada por escner) y ms hipersecrecin crnica (73). En una revisin reciente realizada por el propio Miravitlles, la tos y la produccin de esputo fueron algunos de los factores que ms se asociaban con el riesgo de agudizaciones (74). En este aspecto juegan un papel importante los fenotipos, porque disponemos de un frmaco que reduce las agudizaciones, pero slo en los pacientes que tienen bronquitis crnica y no en los que tienen enfisema (75). Por tanto, despus de tratar a un paciente con broncodilatadores, si contina tenien-

Importancia de los fenotipos

Uno de los aspectos a debate en la actualidad es la manera de personalizar los tratamientos, un con-

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El broncodilatador de accin prolongada es la base del tratamiento para mejorar el pronstico de los pacientes y la calidad de vida Los fenotipos, enfisematoso/ hiperinsuflador, agudizador y mixto con asma son la base de GESEPOC y determinarn el tratamiento en funcin de los sntomas predominantes La inflamacin no se vuelve corticosensible cuando se cruza un dintel de funcin pulmonar. Se trata de administrar a los pacientes con corticoides segn su fenotipo y no segn la funcin pulmonar

duccin de agudizaciones, aunque fuera slo tres meses, con una reversibilidad media de FEV1 del 15%, es decir, dos veces ms que el estudio de Kardos y cuatro veces ms que la poblacin incluida en TORCH. La explicacin es que estos pacientes son distintos, estamos comparando resultados de ensayos clnicos en poblaciones con fenotipos diferentes, argument. Como ejemplo, record un fenotipo procedente de un trabajo de Papi y colaboradores ya mostrado por el profesor Barnes (7), diferente al fenotipo estudiado en el estudio TORCH. En este caso, el fenotipo reversible se caracteriza por tener ms inflamacin eosinoflica, ms xido ntrico exhalado y proviene de aquellas personas jvenes que tienen asma en estudio basal.

Fenotipo diferente
Un estudio epidemiolgico europeo de De Marco y colaboradores (79) sigui a adultos jvenes durante diez aos. Algunos tenan asma, empezaron a fumar y desarrollaron EPOC. Y su enfermedad es distinta a la que desarrollaban los fumadores que nunca haban tenido asma: esta EPOC tena ms hiperrespuesta bronquial, sensibilizacin IgE, concentraciones ms altas de IgE total, eran pacientes ms sibilantes y con ms rinitis alrgica. Representa un fenotipo distinto, el fenotipo mixto overlap, advirti. El fenotipo overlap fue recogido por primera vez en la normativa canadiense de 2007 (80), que sealaba que puede estar justificada la introduccin temprana de los corticoides inhalados junto a un betaagonista de accin prolongada en aquellos pacientes con EPOC con componente asmtico que suponen aproximadamente el 10% de los pacientes, como nos comentaba Peter Barnes, aunque no se sabe con seguridad. El criterio para introducir un corticoide no tiene que ser la funcin pulmonar. La inflamacin no se vuelve corticosensible cuando se cruza un dintel de funcin pulmonar. Por determinantes de tipo gentico o lo es o no lo es. Si lo es, hay que tratarlo como tal porque es un paciente con componente asmtico. Y, si no lo es, no se le tratar, argument. En este sentido, en un trabajo realizado en Corea por

do agudizaciones y bronquitis crnica, por fenotipo podemos dirigir un tratamiento antiinflamatorio, expuso. El otro ejemplo, ya mostrado por el profesor Barnes, es el de los pacientes con asma y EPOC coexistentes, el denominado sndrome overlap (76). Este sndrome puede ser fcilmente caracterizado repasando los ensayos clnicos, como TORCH (12), en que los corticoides inhalados, segn el editorial de NEJM que acompa su publicacin, fueron los grandes perdedores, mientras que los broncodilatadores fueron los grandes ganadores. Pero esta poblacin de pacientes tena una reversibilidad media de FEV1 del 3,7% y, de hecho, un broncodilatador positivo era criterio de exclusin en el ensayo, apunt. Un estudio alemn publicado de manera simultnea (77) mostr que, al aadir fluticasona/salmeterol, curiosamente, se reducan las agudizaciones. Al analizar la poblacin del trabajo, se comprob que la reversibilidad media de FEV1 era del 7%, prcticamente el doble que TORCH. Los investigadores que tuvimos la suerte de participar en el trabajo de Welte y colaboradores (78), en el que se aada budesonida/formoterol a tiotropio, observamos una muy importante re18

Lee y colaboradores (81) en diferentes grupos de pacientes, aquellos con el denominado por los autores enfisema dominante no presentaron ninguna respuesta al corticoide inhalado en mejora de la funcin pulmonar. Por tanto, se trata de administrar corticoides a los pacientes segn su fenotipo y no segn la funcin pulmonar, reiter el experto. Para acabar su intervencin, mostr un trabajo japons (82) que ha sistematizado a los pacientes en tres fenotipos que creo que ilustran muy bien la realidad de la EPOC: con una funcin pulmonar similar, la difusin del CO es completamente diferente en los distintos grupos y tambin la imagen obtenida con escner. La respuesta al tratamiento tambin es diferente, con grupos con ms y menos eosinfilos en el esputo y que responden, en funcin de ello, mejor o peor al betaagonista o a los corticoides (83). Estos tres fenotipos enfisematoso/hiperinsuflador, agudizador y mixto con asma y que tienen relevancia clnica, impacto y diferente respuesta al tratamiento, son la base de la nueva gua espaola de la EPOC, GESEPOC (4). En ella, el tratamiento broncodilatador queda situado de la siguiente forma: tras el diagnstico de la EPOC, se debe caracterizar el fenotipo del paciente con herramientas sencillas, como la anamnesis y con las exploraciones complementarias iniciales habituales como espirometra, prueba broncodilatadora, placa de trax y analtica. Slo con esto, en muchos casos, identificaremos los tres fenotipos fundamentales, resumi. A la hora del tratamiento existen una bases para todos los pacientes: el abandono del tabaco, la prctica de actividad fsica habitual, vacunacin y

Tras el diagnstico de la EPOC, se debe caracterizar el fenotipo del paciente con herramientas sencillas, como la anamnesis y con las exploraciones complementarias iniciales habituales (espirometra, prueba broncodilatadora, placa de trax y analtica). As identificaremos los tres fenotipos fundamentales La base del tratamiento va a ser siempre el broncodilatador de accin prolongada, es la piedra angular del tratamiento que cambia el pronstico de los pacientes y va a mejorar su calidad de vida

broncodilatadores a demanda. La base del tratamiento va a ser siempre el broncodilatador de accin prolongada, es la piedra angular del tratamiento que cambia el pronstico de los pacientes y va a mejorar su calidad de vida, subray. Tras estudiar las diferentes comorbilidades de los pacientes, tiene un papel imprescindible el tratamiento personalizado y los diferentes fenotipos. Creo que sta es la lnea que debe seguir el tratamiento de la EPOC, porque mientras tenga en sus siglas la O de obstruccin, debe tratarse esta obstruccin con broncodilatacin y, a partir de aqu, dar el tratamiento a medida a los diferentes fenotipos en funcin de sus sntomas predominantes, concluy.

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