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ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS

Los betalactámicos constituyen una amplia familia de antibióticos, la que se define


químicamente por tener un anillo betalactámico.
Comprenden: penicilinas, cefalosporinas y otros agentes (carbapenemes y monobactámicos),
que por tener diferentes propiedades antibacterianas y farmacológicas se estudian como
entidades separadas.

MECANISMO DE ACCIÓN
Todos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción similar. Aunque éste no es
completamente conocido, incluye: a) la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es
esencial para la vida de la bacteria y b) la activación de sistemas autolíticos endógenos.
Para ejercer su acción los betalactámicos tienen que unirse a las proteinas fijadoras de
penicilinas (PFP) con lo que se bloquea la síntesis del peptidoglicano, principal componente de
la pared bacteriana.
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que están en crecimiento activo,
pero no a las que están en reposo.
Su eficacia terapéutica se relaciona especialmente con el tiempo que permanecen en
cantidades suficientes por encima del nivel terapéutico (área bactericida bajo la curva),
teniendo menos importancia el pico sérico alcanzado.
El efecto post-antibiótico (EPA), que es la persistencia de la supresión del crecimiento
bacteriano después de la exposición del microorganismo al agente antimicrobiano, es de pocas
horas frente a los cocos grampositivos y menor para los bacilos gram negativos (excepto
carbapenemes). La brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de los antibióticos de
esta familia, hacen que gran parte de los betalactámicos deban administrarse en infusión
continuas o con intervalos breves.

CEFALOSPORINAS

Introducción
Las cefalosporinas constituyen un numeroso grupo de antibióticos que pertenecen a la familia
de los beta-lactámicos, los que reunen ciertas características que los destacan: ser altamente
activos, con amplio espectro de acción, de fácil administración y escasa toxicidad.
Son considerados agentes de primera línea en situaciones clínicas variadas: neumonia,
infecciones de piel y tejidos blandos, meningitis, sepsis, enfermo neutropénico febril,
infecciones hospitalarias.

Estructura química
Contienen un núcleo: ácido 7-aminocefalosporánico formado por un anillo betalactámico unido
a un anillo di-hidrotiazida, con posibilidades de sustitución en diferentes posiciones (3 y 7).
Distintos cambios en la molécula modifican su farmacocinética, el perfil de resistencia a las
betalactamasas, el espectro antimicrobiano, etc.

Clasificación y espectro de acción


Las cefalosporinas se clasifican clásicamente en "generaciones", en base al espectro de
actividad para gérmenes grampositivos y gramnegativos. En términos generales, a medida que
evolucionan en generaciones ganan actividad frente a microorganismos gramnegativos,
reduciéndola frente a grampositivos y también mejoran su comportamiento en relación al
principal factor de resistencia (las betalactamasas), siendo las cefalosporinas de tercera y
cuarta generación más estables que las de primera y segunda, frente a estas enzimas. Las
cefalosporinas de 1ª generación fueron aprobadas para su uso clínico desde 1973-75. Son las
más activas frente a la mayoría de los cocos grampositivos aerobios, incluyendo S. aureus
meticilinosensible.
Las cefalosporinas de 2ª generación son utilizadas desde 1979. Tienen menor actividad frente
a Staphylococcus spp. meticilinosensible, pero son más activas frente a algunos
gramnegativos. Su actividad frente a la mayoría de anaerobios es escasa.
Las cefalosporinas de 3ª generación se utilizan en la práctica médica desde 1980, siendo
altamente activas contra gérmenes gramnegativos. Ceftizoxima, cefotaxime y cefoperazona
son las cefalosporinas de 3ª generación con mayor actividad frente a Staphylococcus aureus
meticilinosensible. Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae de sensibilidad alta o intermedia
son sensibles a los agentes de esta generación. Sólo cefoperazona y ceftazidime son activas
frente a Pseudomonas aeruginosa. Las cefalosporinas de esta generación tienen una actividad
variable frente a anaerobios, siendo cefotaxima y ceftizoxima los más activos frente a
Bacteroides fragilis.
Las cefalosporinas de 4ª generación son las de más reciente aparición (1992). Tienen un
espectro extendido frente a gramnegativos, grampositivos, siendo su actividad baja frente a
anaerobios. Tienen una actividad mayor que las de 3ª generación frente a gérmenes
grampositivos. Su actividad es similar a las cefalosporinas de 3ª generación frente a
gramnegativos productores de betalactamasas plasmídicas clásicas (E. coli, P. mirabilis, K.
pneumoniae, Salmonella spp.), pero es superior frente a especies productoras de
cefalosporinasas cromosómicas inducibles o desreprimidas (E. cloacae, S. marcescens, C.
freundii) y frente a P. aeruginosa. También son activas frente a cepas productoras de algunas
betalactamasas de espectro ampliado, pero son hidrolizados por otras. Su actividad frente a
anaerobios es limitada.
Ninguna cefalosporina es activa frente a Enterococcus spp., Listeria monocytogenes,
Legionella, Mycoplasma y Chlamydia.

Mecanismo de acción
Igual que otros antibióticos betalactámicos, las cefalosporinas ejercen su principal efecto
antimicrobiano bactericida interfiriendo la síntesis del peptidoglicano, que es el componente
estructural principal de la pared bacteriana, y activando enzimas autolíticas de la misma.
El peptidoglican esta formado por largas cadenas polisacarídicas en las que se alternan
residuos de N - acetil glucosamina (NAG) y acido N- acetil muramico (NAM). Entre estas
cadenas existen entrecruzamientos o puentes de naturaleza polipeptídicos que determinan una
estrtctura similar a una malla y confieren rigidez a la pared celular. Tanto el NAG como el NAM
y los polipéptidos son sintetizados en el citoplasma bacteriano y luego transportados a través
de la membrana. Luego, son ensamblados fuera de ella mediante diversas enzimas
denominadas transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas. Estas enzimas,
responsables de las ultimas etapas de la síntesis del péptidoglican se localizadan a nivel de la
membrana citoplásmica y son el sitio blanco de los antibióticos betalactámicos. Se conocen
como proteínas fijadoras de penicilinas o PBP. El sector amida de los betalactámicos es similar
a la D- alanyl D alanina, sustrato natural de los betalactámicos. La unión de las PBP al
antibiótico determina la inactivación de la enzima.
Las distintas especies bacterianas varían ampliamente en tipo, número, estructura y
funcionalidad de las PBP, así como la afinidad de estas mismas por los distintos
betalactámicos.
El efecto de un determinado betalactámico depende de la inactivación de determinadas PBP y
la importancia de esa PBP en la sintesis de la pared celular.
Además el efecto bactericida de las cefalosporinas y otros betalactamicos podría deberse a la
activación de ciertas enzimas autolíticas.
Frente a P. aeruginosa su acción es bacteriostática.
Al igual que las penicilinas, su efecto antimicrobiano se relaciona con el tiempo que permanece
el antibiótico en concentraciones superiores a la CIM (tiempo-dependencia). Por eso las dosis
deben ser administrados con cortos intervalos, salvo aquellos que tienen larga vida media.

Propiedades farmacocinéticas
En cuanto a las vías de administración, la absorción por vía digestiva, la vida media y pasaje
por la barrera meníngea, hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas. Las de
administración oral son rápidamente absorbidas en el tracto gastrointestinal. Esta absorción
puede estar afectada por la coadministración de alimentos o antiácidos. Mientras que algunas
son mejor absorbidas con el estómago vacío (cefaclor, cefadroxil, cefalexín y cefradine), la
biodisponibilidad de cefuroxime-axetil y cefpodoxime proxetil aumenta cuando se toman junto
con las comidas. Los antiácidos pueden disminuir la absorción de cefpodoxime proxetil, pero no
de otras cefalosporinas. La absorción variable de cefuroxime-axetil es posible que sea la causa
de sus frecuentes efectos secundarios gastrointestinales.
Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, aunque ninguna de las
cefalosporinas de 1ª generación o de uso oral alcanzan niveles terapéuticos en LCR. De las de
2ª generación sólo cefuroxime llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que ceftriaxona o
cefotaxime para el tratamiento de meningitis. Ceftriaxona, cefotaxime, ceftazidima y ceftizoxima
penetran bien las meninges inflamadas, alcanzando niveles terapéuticos.
La mayoría de cefalosporinas tienen una corta vida media por lo que deben ser administradas
cada 6 u 8 horas. Cefazolin tiene una vida media mayor. Ceftriaxona es la cefalosporina de
mayor vida media por lo que puede ser administrada en dosis diaria única.
La mayoría de las cefalosporinas se excretan incambiadas por vía urinaria, aunque 15 a 20% lo
hacen bajo forma metabolizada e inactiva. No así cefixime, cefoperazona, ceftriaxona y
cefotaxime. Ceftriaxona tiene una doble vía de eliminación: 60% renal y 40% hepática.
Cefoperazona es eliminada primariamente por vía biliar. Cefotaxime y cefapirin, a diferencia de
otras cefalosporinas, son metabolizadas por desacetilación hepática dando origen a
metabolitos activos e inactivos. Como los metabolitos activos de cefotaxime tienen una vida
media alargada, este antibiótico puede administrarse con menor frecuencia que lo sugerido en
relación a su vida media (dos veces diarias en infecciones mediana o moderadamente
severas).
Las dosis de ceftazidima, cefotaxima y ceftizoxima deben ser ajustadas en casos de
insuficiencia renal moderada o severa. En cambio ceftriaxona y cefoperazona requieren
modificaciones de las dosis en casos de falla renal y hepática asociadas.
Mecanismos de resistencia
Lo mismo que para otros betalactámicos, los mecanismos de resistencia a cefalosporinas
pueden ser de tres tipos: 1) inactivación enzimática de la droga, 2) incapacidad de la droga de
alcanzar su "sitio blanco", 3) alteraciones en las PBP ("sitio blanco").
En el caso de las cefalosporinas la hidrólisis enzimática es el mecanismo de resistencia
bacteriana más importante. Las betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) son enzimas
producidas por la célula bacteriana, capaces de romper por hidrólisis el anillo betalactámico,
impidiendo la acción del antibiótico.
Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactámico antes que el antibiótico llegue al punto de
unión con las PBP (proteinas fijadoras de penicilina). Como las cefalosporinas son estables
frente a las betalactamasas producidas por S. aureus, la distinta actividad que tienen las
diferentes cefalosporinas frente a este germen depende de la afinidad de las drogas por las
PBP. Esto explica que ceftazidime y cefoxitin tengan poca actividad antiestafilocócica a pesar
de ser resistentes a la degradación por betalactamasas estafilocócicas.
Los microorganismos gramnegativos producen una serie más compleja de betalactamasas de
mediación plasmídica y cromosómicas. Estos gérmenes pueden ser constitutivamente
productores de estas enzimas o éstas surgir a posteriori de la exposición a la droga (observado
en Enterobacter spp., P. aeruginosa, Citrobacter spp.). Es una forma de resistencia adquirida.
Con la profusión en el uso de las modernas cefalosporinas han emergido gérmenes resistentes
a las cefalosporinas por: a) la aparición de cefalosporinasas de transmisión plasmídica, b) la
selección de microorganismos con producción desreprimida de cefalosporinasas clásicas, c)
pequeñas mutaciones en las enzimas lo que causa modificaciones en su espectro, siendo
capaces de hidrolizar a las cefalosporinas de 3ª generación. Son las llamadas betalactamasas
de espectro ampliado. Estas son suceptibles de transmisión plasmídica y pueden ser inhibidas
por los inhibidores de las betalactamasas (IBL).
En el caso particular de S. maltophilia se vió que es capaz de producir un tipo especial de
betalactamasa conocido como metalo-betalactamasa, la que no es inhibida por los inhibidores
de la betalactamasa.
2) Incapacidad de la droga para alcanzar su "sitio blanco". La membrana externa de las
bacterias gram negativas representa una barrera para el pasaje de diferentes sustancias, que
deben ingresar a través de canales de naturaleza proteica, conocidos como "porinas" . El
pasaje de moléculas a través de las porinas depende del tamaño, forma y carga ionica. La
permeabilidad de la membrana externa para una determinada cefalosporina suele ser una
característica intrínseca de las distintas especies bacterianas pero también cambios adquiridos
en las porinas pueden llevar a la aparición de cepas resistentes. Este mecanismo puede
sumarse a otro, por ejemplo a la existencia de betalactamasas.
3) La afinidad reducida de las PBP por las cefalosporinas ha sido descrita en Neisseria
gonorrhea, Streptococcus pneumoniae y S. aureusmeticilino-resistente. En este último caso,
existe una nueva PBP denominada PBP 2a con muy escasa afinidad por penicilinas y
cefalosporinas.
PENICILINAS
Dra. Adelina Braselli
Introducción
Las penicilinas ocupan un importante lugar en el arsenal terapéutico antimicrobiano. Incluyen
varios agentes con distinto espectro de actividad. Se caracterizan por tener buena distribución
en el organismo, baja toxicidad y ser muy eficaces para tratar infecciones causadas por
microorganismos suceptibles.

Estructura química
La estructura básica de la penicilina (ácido 6-amino-penicilánico) consiste en un anillo
tiazolidínico, un anillo betalactámico y una cadena lateral. El anillo de tiazolidina sirve para
proteger al anillo betalactámico. Sus modificaciones puede dar lugar a cambios en las
propiedades farmacocinéticas y antibacterianas. El anillo betalactámico es el responsable de
la acción antibacteriana. Es muy lábil frente a las betalactamasas bacterianas y cuando se
rompe el antibiótico pierde su efecto. La cadena lateral es variable y determina las
propiedades farmacológicas de cada penicilina, en gran medida el espectro antibacteriano, la
suceptibilidad a las betalactamasas y la potencia que caracteriza a las distintas penicilinas.
Las betalactamasas son enzimas de origen bacteriano, excretadas hacia fuera de la pared
bacteriana por las bacterias grampositivas y hacia el espacio periplásmico por las
gramnegativas. Estas enzimas destruyen por hidrólisis el anillo betalactámico. Ello puede
evitarse modificando la cadena lateral o combinando la penicilina con un inhibidor de
betalactamasas (ácido clavulánico, sulbactam o tazobactam).
Los inhibidores de las betalactamasas son betalactámicos, que de por sí tienen poca acción
antibacteriana, pero que asociados con las aminopenicilinas son útiles ya que le devuelven su
actividad o las hacen activas frente a bacterias productoras de betalactamasas.

Mecanismo de acción
Todos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción similar. Aunque éste no es
completamente conocido, incluye: a) la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es
esencial para la vida de la bacteria y b) la activación de sistemas autolíticos endógenos.
Para ejercer su acción los betalactámicos tienen que unirse a las proteinas fijadoras de
penicilinas (PFP) con lo que se bloquea la síntesis del peptidoglicano, principal componente de
la pared bacteriana.
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que están en crecimiento activo,
pero no a las que están en reposo.
Su eficacia terapéutica se relaciona especialmente con el tiempo que permanecen en
cantidades suficientes por encima del nivel terapéutico (área bactericida bajo la curva),
teniendo menos importancia el pico sérico alcanzado.
El efecto post-antibiótico (EPA), que es la persistencia de la supresión del crecimiento
bacteriano después de la exposición del microorganismo al agente antimicrobiano, es de pocas
horas frente a los cocos grampositivos y menor para los bacilos gram negativos (excepto
carbapenemes). La brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de los antibióticos de
esta familia, hacen que gran parte de los betalactámicos deban administrarse en infusión
continuas o con intervalos breves.

Propiedades farmacocinéticas
La penicilina G es inestable en medio ácido. Las penicilinas que no son destruídas en el
estómago, se absorben a nivel del duodeno. Los alimentos pueden reducir la absorción y
retardar los niveles del pico sérico.
Las penicilinas se unen a las proteinas séricas en un rango variable, de 15% para las
aminopenicilinas a 97% para la dicloxacilina. Sólo el compuesto libre ejerce acción
antibacteriana. Como la unión a las proteinas es un fenómeno reversible, es posible que al
liberarse en la sangre o los tejidos ejercerza su actividad.
La vida media en suero es corta: 30 minutos para la penicilina G acuosa, 60 minutos para las
penicilinas de espectro ampliado.
Son poco o nada metabolizadas en el organismo y especialmente eliminadas por el riñón a
través de excreción tubular y filtración glomerular. El probenecid bloquea la excreción y en
consecuencia aumenta los niveles séricos de penicilina. Las dosis diarias deben ajustarse en
casos con insuficiencia renal severa, para evitar niveles excesivos y efectos tóxicos.
Aunque la excreción biliar es mínima para la mayoría de las penicilinas, es importante para
nafcilina, oxacilina y ureidopenicilinas. Para estas penicilinas no se necesita ajuste en caso de
fallo renal, o el ajuste es menor para las ureidopenicilinas.
Salvo las penicilinas penicilinasa-resistentes, las otras son removidas por hemodiálisis y diálisis
peritoneal.
Todas las penicilinas tienen buena penetración en los tejidos, excepto próstata, ojo y meninges
no inflamada. La mayoría de las penicilinas son insolubles en lípidos por lo que no penetran en
las células.
La variación en la distribución de las diferentes penicilinas en el organismo depende de su
configuración molecular y unión a las proteinas.

Espectro de actividad
El espectro de actividad de la familia de las penicilinas es amplio. Son activas contra bacterias
gram positivas, negativas y anaerobias. Poseen mayor actividad contra las bacterias
grampositivas.
A pesar de su antigüedad y de la profusión de nuevos antibióticos, la penicilina sigue siendo
altamente activa contra muchos gérmenes y es de primera elección para el tratamiento de
enfermedades producidas por gérmenes sensibles, como las infecciones estreptocóccicas,
enterocócicas, meningocócicas, leptospirosis, sífilis.

Mecanismos de resistencia
Algunos gérmenes son naturalmente resistentes a las penicilinas. Otros pueden adquirir
resistencia por distintos mecanismos y con el uso de las drogas se seleccionan las cepas
resistentes.
Los 3 principales mecanismos de resistencia son: producción de betalactamasas,
impermeabilidad al antibiótico y baja afinidad del antibiótico a las PFP.
Como ejemplos de resistencia natural se menciona: a) la inactividad de la penicilina G contra
los bacilos gram negativos. Estos bacilos tienen una membrana externa que está por fuera de
la pared bacteriana. La penicilina G es incapaz de atravesar esta membrana, por lo que no
puede llegar a las PFP con las que debe unirse para ejercer su acción; b) la inactividad de las
penicilinas penicinilasa-resistentes contra Enterococcus spp., cuyas PFP tienen poca afinidad
por ese antibiótico; c) la inactividad de penicilina contra gérmenes, como Bacteriodes spp.,
naturalmente productores de betalactamasas.
La resistencia adquirida a la penicilina y a otros betalactámicos se relaciona a los mismos
mecanismos:
a) el principal es la secreción de betalactamasas. Es el mecanismo por el cual las especies de
Staphylococcus, inicialmente sensibles a penicilina G, adquirieron rápidamente resistencia.
b) modificación de las PFP, por otras con menor afinidad por las penicilinas. Esto explica la
resistencia adquirida de Streptococcus pneumoniae a las penicilinas y de Staphylococcus spp.
a la meticilina.
c) disminución de la permeabilidad bacteriana al antibiótico.

Reacciones adversas
Son poco tóxicas debido a que la pared bacteriana es una estructura que no existe en las
células superiores.
Las reacciones de hipersensibilidad son sus efectos adversos más frecuentes. La frecuencia de
reacciones alérgicas aumenta cuando se usan por vía i.v., se administran grandes dosis o por
tiempo prolongado.
Los pacientes alérgicos a la penicilina pueden considerarse también alérgicos a otros miembros
de la misma familia. Las penicilinas, unidas a las proteinas, actúan como haptenos los cuales
desarrollan anticuerpos.
Se puede observar una amplia gama de reacciones de hipersensibilidad, desde la erupción
cutánea, hasta el shock anafiláctico, que es poco frecuente. Como las reacciones anafilácticas
usualmente comienzan a los pocos minutos de la administración del fármaco, el paciente debe
ser observado por 30 minutos después de recibir la inyección. Otras reacciones también
severas como: angioedema, edema laríngeo, broncoespasmo, pueden presentarse entre 1 y 72
horas después de la administración. Las reacciones tardías (7 a 10 días) bajo forma de
enfermedad del suero (fiebre, urticaria, poliartralgias, linfadenopatías, eosinofilia), son poco
frecuentes.
Para prevenir las reacciones alérgicas lo más importante es interrogar a la persona acerca de
reacciones adversas previas, aunque ello no predice necesariamente su ocurrencia. Las
pruebas cutáneas no se recomiendan pues carecen de la eficacia deseada y son capaces de
ocasionar reacciones importantes. Además su resultado negativo no excluye completamente la
posible reacción. Si hay antecedentes de reacciones de hipersensibilidad, la penicilina no debe
ser administrada, salvo en los pocos casos en que no haya otra alternativa terapéutica. En esta
situación se procede a la desensibilización, comenzando con pequeñas dosis que se van
aumentando paulatinamente y con cuidadosa vigilancia.
Otras reacciones alérgicas son: fiebre, vasculitis cutánea, nefritis intersticial, rash cutáneo,
dermatitis exfoliativa.
La reactividad cruzada con las cefalosporinas puede ocurrir en 3 a 5% de pacientes, sobre todo
en aquellos que tuvieron una reacción inmediata (urticaria, angioedema, anafilaxia).
Es frecuente observar que los pacientes con mononucleosis infecciosa desarrollen una
erupción cutánea eritematosa o eritematopapular después de la administración de ampicilina.
La penicilina por v.o. puede dar irritación gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, dolor
abdominal. Cuando las penicilinas de espectro ampliado se usa por períodos prolongados se
altera la flora intestinal normal facilitándose la colonización por gérmenes patógenos.
La penicilina en dosis masivas, especialmente cuando hay insuficiencia renal, puede ocasionar
manifestaciones neurológicas adversas: confusión, irritabilidad, mioclonias, alucinaciones,
convulsiones, coma.
Raramente causa anemia hemolítica, granulocitopenia, disfunción plaquetaria, aumento de
transaminasas y de fosfatasa alcalina.

Clasificación
1) Penicilinas naturales:
- penicilina G cristalina acuosa
- penicilina G benzatínica
- penicilina G procaina *
- penicilina V

1) Penicilinas naturales
Fueron los primeros agentes introducidos para uso clínico. Tienen un espectro de actividad
reducido.

1.1. Penicilina G. Bencilpenicilina


Espectro de actividad e indicaciones
Es altamente activa contra varias bacterias y de primera elección para tratar muchas
infecciones. Fue desplazada por otros antibióticos para infecciones por gérmenes que
desarrollaron resistencia.
La penicilina G es especialmente activa frente a los siguentes gérmenes:
a) Cocos gram positivos.
Es muy activa contra Streptococcus betahemolítico grupo A, pero menos activas contra
Streptococcus grupo B (S. agalactiae).
Streptococcus bovis (grupo D) es muy suceptible a penicilina.
Dentro de Streptococcus del grupo viridans (alfa-hemolítico) se destacan cepas con 2 patrones
de suceptibilidad: sensibles (CIM < 0,1 mg/l) y de sensibilidad intermedia (CIM entre 0,1 y 1
mg/l). Muy raramente es resistente (CIM > 2 mg/l) en nuestro medio.
La mayoría (90%) de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas de la población adulta
de nuestro medio, son sensibles a penicilina (CIM no mayor de 1mg/l), menos de 10% tienen
sensibilidad disminuida (CIM de 2 mg/l) y menos de 1% son altamente resistentes (CIM no
menor de 4mg/l). Las cepas altamente resistentes a penicilina también lo son a otros
betalactámicos y a menudo a otros antibióticos no betalactámicos como eritrimicina,
tetraciclina, cotrimoxazol. Penicilina a mayores dosis, ceftriazona y cefotaxime son activas
contra las cepas de sensibilidad disminuida. Aunque las infecciones respiratorias producidas
por cepas de S. pneumoniae de sensibilidad intermedia, pueden tratarse con penicilina a dosis
mayores a las habituales, no así las del SNC para las que debe recurrirse a una de las
cefalosporinas de 3&ordf; generación ya mencionadas. Hay mayor riesgo de que S.
pneumoniae tenga resistencia a penicilina si el paciente recibió betalactámicos en los 3 meses
previos, es un inmunodeprimido, está institucionalizado, es niño, alcoholista o pertenece a la
población de bajo nivel socio-económico.
Para infecciones por Enterococcus spp. se prefieren las aminopenicilinas, que son un poco más
activas que penicilina G contra este germen. Ellas son bacteriostáticas frente a este
microorganismo, por lo que se aconseja asociarlas a gentamicina, que ejerce acción sinérgica.
b) Cocos gram negativos. La penicilina es el antibiótico de elección para tratar las infecciones
por Neisseria meningitidis, incluyendo la meningitis. Aunque se han encontrado cepas con
sensibilidad disminuida a la penicilina, ello no tiene repercusión clínica.
c) Bacilos gram positivos tales como: Corynebacterium diphteriae (no otras especies), Listeria
monocitogenes, Bacillus antrhacis.
d) Espiroquetas: Treponema pallidum, Leptospira spp.
f) Anaerobios esporulados: Clostridium tetani, C. perfringens.
g) Anaerobios no esporulados: Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Actinomyces
israelli.

Usos clínicos
Penicilina G cristalina acuosa o benzilpenicilina
Es un excelente antibiótico bactericida, poco tóxico, de bajo costo, pero con algunas
desventajas: degradación por el ácido gástrico, destrucción por las betalactamasas y
ocasionales reacciones de hipersensibilidad.
La penicilina G cristalina acuosa se usa cuando se quieren obtener efectos rápidos o una alta
concentración sérica de la droga. En infecciones graves como endocarditis infecciosa (EI) o
meningitis la vía de administración es la i.v. Cuando se da por vía i.m. la concentración
plasmática máxima se alcanza en 30 a 60 minutos.
Aproximadamente 50% de la penicilina G se une a las proteinas plasmáticas.
La droga se hace indetectable en el plasma entre las 3 y 6 horas, lo que se relaciona con el
tamaño de la dosis.
Como además el EPA es breve, debe administrarse con intervalo de pocas horas o en infusión
continua.
Cuando hay falla renal severa o anuria la vida media de la penicilina aumenta de 30 minutos
hasta 10 horas.
Aunque esencialmente excretada por el riñón, la penicilina G es también eliminada por el
hígado, lo que queda demostrado por un clearance de casi 0 cuando a la falla renal se asocia
una falla hepática y ambas son severas.
Se encuentra bajo forma de sales de sodio o potasio, lo que debe ser tenido en cuenta en
enfermos con disfunción cardíaca o renal, ya que aportan 2 mEq de sodio o 1,7 de potasio
respectivamente por cada 1 millón de unidades.
La penicilina G es de elección cuando los gérmenes responsables son: Streptococcus
pyogenes (beta-hemolítico) del grupo A, grupo B (S. agalactiae), grupo D (S. bovis),
Streptococcus alfa-hemolítico grupo viridans, Streptococcus pneumoniae sensible de cualquier
localización (pero no para infecciones del SNC si S. pneumoniae es de sensibilidad intermedia),
Neisseria meninigitidis, Treponema pallidum.
Asociada a aminoglucósicos es de primera línea para tratar infecciones por Enterococcus
faecalis sensible.
También está indicada para tratar otras afecciones producidas por gérmenes habitualmente
sensibles como leptospirosis, infecciones clostridiales, actinomicosis, carbunco, difteria, o
infecciones mixtas con participación de anaerobios supradiafragmáticos.
Es útil para iniciar un tratamiento empírico de:
- neumonias comunitarias, en paciente joven, sin comorbilidad, con cuadro clínico-radiológico
sugestivo de etiología neumocócica.
- EI cuando se sospecha que el germen causal es Streptococcus spp. o Enterococcus spp.
- infecciones de partes blandas cuando se sospecha que son de origen estreptocóccico.
- faringitis de supuesta etiología bacteriana
Pero no deben usarse para el tratamiento empírico de meningitis aguda bacteriana, ya que S.
pneumoniae puede tener sensibilidad disminuida a la penicilina.

1.2. Penicilina G procaina


Se usa cuando se necesita que los niveles séricos de penicilina persistan por horas y la vía i.v.
no está indicada.
Luego de su administración i.m. la absorción es lenta. Alcanza la concentración plasmática
máxima en 2 a 4 horas, detectándose niveles aun a las 24 horas.
Tiene más riesgos de complicaciones alérgicas que la penicilina G cristalina acuosa.
Es útil en el tratamiento de la sífilis y para la profilaxis de infecciones por Streptococcus beta
hemolítico.
Se administra exclusivamente por vía i.m.

1.3. Penicilina G benzatínica


Se usa cuando son suficientes bajos niveles plasmáticos de penicilina, pero es necesario que
éstos se mantengan por períodos prolongados. Cuando se administra penicilina G benzatínica
se detectan niveles séricos durante 15 a 30 días.
Es de elección para el tratamiento de la sífilis precoz, latente o tardía no neurológica. Para la
neurosífilis la elección es la penicilina G cristalina acuosa, porque ni la penicilina G benzatínica
ni la penicilina procaina alcanzan concentraciones suficientes en el LCR.
También está indicada en la profilaxis de infecciones por Streptoccoccus beta-hemolítico del
grupo A cuando el paciente tiene antecedentes de fiebre reumática, glomerulonefritis difusa o
erisipela recurrente.
En infecciones estreptocóccicas activas sólo se admite su uso para tratar las faringitis.
Se administra exclusivamente por vía i.m.

1.4. Fenoximetilpenicilina o penicilina V


Es una penicilina hidrosoluble y estable en medio ácido, por lo que puede ser administrada por
v.o. Se absorbe en la porción alta del intestino delgado y produce un nivel pico en el suero a los
60 minutos. Los niveles se mantienen por aproximadamente 4 horas y la frecuencia de
administración es cada 6 a 8 horas.
Quinientos mg equivalen a 600.000 UI de penicilina G procaina i.m.
Su espectro de acción es similar al de penicilina G., por lo que está indicada para tratar
infecciones por gérmenes sensibles a la misma, pero no se recomienda para iniciar el
tratamiento de procesos medianamente severos o graves.
Se usa para tratar infecciones leves o moderadas de vías respiratorias altas o tejidos blandos.
También es útil para proseguir un tratamiento iniciado por vía parenteral y para la profilaxis de
infecciones estreptocóccicas.
Se presenta en forma de sal potásica.
La dosis es de 250 a 1.000 mg, 3 a 6 veces diarias.

2) Penicilinas estables a la penicilinasa estafilocócica:


- meticilina *
- oxacilina *
- nafcilina *
- cloxacilina *
- dicloxacilina *

2) Penicilinas resistentes a las penicinilasas estafilocóccicas


Tratándose de gérmenes sensibles, tienen 10 veces menos potencia antibacteriana que la
penicilina G, pero la ventaja de ser estables frente a las penicinilasas estafilocóccicas.
Su actividad es suficiente para erradicar estafilococos, estreptococos, meningococos y
gonococos, pero no son activas contra enterococos ni bacterias gram negativas.
La única indicación clínica de estas penicilinas es en el tratamiento de infecciones por
estafilococo productor de penicilinasa.
Contra gérmenes meticilino-sensibles se prefieren a vancomicina ya que la última tiene una
acción bactericida más lenta, es más tóxica y de mayor costo. Además vancomicina debe ser
reservada para tratar infecciones en personas alérgicas a betalactámicos o por gérmenes
resistentes, para evitar el desarrollo enterococos y estafilococos resistentes, lo que significaría
un grave problema.
La resistencia de algunas cepas de estafilococo a estas penicilinas se debe a nuevas PFP con
afinidad disminuida a las mismas. Para estas cepas los glucopéptidos suelen ser la única
alternativa terapéutica, ya que estas bacterias son habitualmente resistentes a múltiples
antibióticos.

3) Penicilinas de espectro ampliado:


a) De espectro medio: Aminopenicilinas:
- ampicilina
- amoxicilina
- bacampicilina *
3) Penicilinas de espectro ampliado
El mayor espectro de estas penicilinas se debe a su mejor penetración a través de la
membrana celular de las bacterias gramnegativas y a su mayor afinidad por las PFP.
3.1. Aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina).
Son penicilinas de espectro medio. Tienen una actividad similar a penicilina G contra
gérmenes grampositivos y cocos gramnegativos, pero agregan actividad sobre bacilos
gramnegativos como E. coli, Proteus mirabilis, H. influenzae, Salmonella spp. y Shigella spp.
Son un poco más activas que penicilina G contra Enterococcus faecalis y Listeria
monocytogenes, pero menos activas sobre especies de Streptococcus.
Tienen igual actividad que penicilina G contra: Neisseria meningitidis, especies de Clostridium,
Actinomyces y Corynebacterium.
No son activas contra Proteus indol positivo y especies de Klebsiella, Serratia, Enterobacter,
Acinetobacter, B. fragilis y Pseudomonas aeruginosa.
Las aminopenicilinas son más estables que penicilina G en medio ácido.
No son estables frente a las betalactamasas. El número de cepas de bacterias gramnegativas
productoras de betalactamasas que inactivan a las aminopenicilinas fue progresivamente
aumentando y la producción de estas enzimas se presentó en bacterias previamente no
productoras.
Al igual que la penicilina G se eliminan preferentemente por el riñón, como antibiótico activo,
siendo pequeña la parte que se metaboliza en el hígado y elimina por vía biliar.
Se distribuyen bien en el organismo, penetran mal en el LCR si las meninges no están
inflamadas. Como amoxicilina se absorbe mejor que ampicilina por digestiva y además esta
absorción es reducida por los alimentos, se prefiere la primera para la administración oral,
reservándose la segunda para el uso parenteral. Amoxicilina parenteral (i.m. o i.v.) no tiene
ventajas sobre ampicilina por esa mismas vía.
Son útiles para tratar infecciones respiratorias altas y bajas, EI, salmonelosis sistémicas (en
zonas con baja prevalencia de cepas resistentes).
Como en los últimos años es mayor el número de bacterias gramnegativas resistentes,
incluyendo: Escherichia coli (60% en nuestro medio), Proteus mirabilis, especies de Shigella y
Salmonella, las aminopenicilinas no se recomiendan para el tratamiento empírico de
infecciones urinarias o entéricas. Sin embargo por su eficacia, poca toxicidad y bajo costo son
de elección cuando se conoce que el germen es sensibile.
Amoxicilina oral se emplea preventivamente cuando se realiza una maniobra odontológica en
una persona con riesgo de EI y en asplénicos o agamaglobulinémicos para prevenir infecciones
por S. viridans o S. pneumoniae respectivamente.
Como ampicilina se absorbe menos que amoxicilina por vía digestiva, se la prefiere para tratar
enterocolitis bacterianas, ya que el residuo intestinal del antibiótico es mayor. Por igual razón
ampicilina afecta más que amoxicilina la flora intestinal normal y causa con más frecuencia
diarrea por disbacteriosis o enteritis por C. difficile.
Para infecciones severas o graves se administra por vía i.v. Para infecciones leves o poco
severas pueden darse por v.o.

b) De amplio espectro:
Carboxipenicilinas:
- carbenicilina *
- ticarcilina *
Ureidopenicilinas:
- mezlocilina *
- azlocilina *
- piperacilina *

3.2. Carboxipenicilinas (carbenicilina y ticarcilina)


Son penicilinas de amplio espectro. Carbenicilina fue la primer penicilina antipseudomonas.
Actualmente es poco usada, habiendo sido retirada del mercado en USA y sustituida por
ticarcilina que es más activa contra Pseudomonas aeruginosa y tiene menos efectos
secundarios.
Ticarcilina es destruida por varias betalactamasas de las bacterias grampositivas y negativas,
aunque es más estable frente a las betalactamasas de Pseudomonas, Enterobacter,
Morganella, Proteus indol positivo y Providencia.
Su acción es similar a ampicilina sobre E.coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella y N.
meningitidis.
No es activa contra Klebsiella spp. y algunas especies de Serratia.
Es menos activa que penicilina G frente a cocos gram positivos e ineficaz contra especies de
Staphylococcus productor de penicilinasa y Enterococcus.
Se administra por vía parenteral, prefiriéndose la vía i.v para infecciones graves. Tiene una vida
media corta. Se elimina preferentemente por los túbulos renales. Tiene buena distribución en el
organismo, aunque las concentraciones alcanzadas en LCR no son terapéuticas contra
Pseudomonas spp.
La principal indicación de ticarcilina es el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa. Es
eficaz en el tratamiento de bacteriemias e infecciones respiratorias, urinarias y óseas causadas
por este germen y otros bacilos gram negativos sensibles.
Para el tratamiento de infecciones por bacilos gram negativos no Pseudomonas se
recomiendan dosis de 6 a 12 g/d de ticarcilina y 12 a 18 g/d de carbenicilina. Para el
tratamiento de infecciones por P. aeruginosa las dosis recomendadas son de 18 a 24 g/d y 24 a
36 g/d respectivamente. Los aminoglucósidos ejercen acción sinérgica, pero deben ser dados
separadamente.
Los efectos adversos más importantes son: las reacciones de hipersensibilidad propias de la
penicilina, prolongación del tiempo de sangría por disfunción plaquetaria, hipopotasemia y
exceso de sodio.

3.3. Ureidopenicilinas y piperazin-penicilina


La piperacilina es la más usada del grupo. Es una penicilina de amplio espectro, la más activa
contra Pseudomonas aeruginosa. Es una sal monosódica con menor contenido en sal que las
sales disódicas de carbenicilina o ticarcilina. Como no se absorbe por vía digestiva tiene que
ser administrada por vía i.v. Penetra bien en los tejidos, incluyendo el LCR, cuando las
meninges están inflamadas. Alcanza niveles terapéuticos en el hueso. Un 20 a 30% se elimina
por el hígado por lo que alcanza alta concentración en el árbol biliar.
Las ureidopenicilinas tienen un amplio espectro de actividad contra bacterias grampositivas y
gramnegativas, incluyendo anaerobias; pero son menos activas que penicilina G y
aminopenicilinas contra especies de Streptococcus y Enterococcus.
Staphylococcus spp. y H. influenzae productores de betalactamasas son resistentes a las
ureidopenicilinas.
Son más activas que ticarcilina contra enterobacilos y otros bacilos gramnegativos.
La mayor ventaja es su actividad contra Pseudomonas aeruginosa. Se recomienda asociarlas a
aminoglucósidos en el tratamiento de infecciones graves. Con ello se logra un efecto sinérgico
y retardo en el desarrollo de resistencias. La administración de ambas drogas debe hacerse por
separado.
Los efectos adversos son menores que con las carboxipenicilinas.
La dosis recomendada para infecciones severas o graves es de 18 a 20 g/d, dividida con 4 a 6
horas de intervalo.

Desde la aparición de las cefalosporinas de 3&ordf; generación y de la fluoroquinolonas, el uso


de estas penicilinas de amplio espectro, con actividad antipseudomona, ha disminuido.

4) Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas:


- ampicilina-sulbactam
- amoxicilina-ácido clavulánico
- amoxicilina-sulbactam
- ticarcilina-ácido clavulánico *
- piperacilina-tozabactam *

4) Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas (IBL)


En los últimos años la actividad de las aminopenicilinas se ha visto limitada por la aparición de
cepas productoras de betalactamasas. Esto condujo a los investigadores a sintetizar
antibióticos estables a la acción hidrolítica de estas enzimas y a utilizar IBL. Hasta el presente
los IBL usados son el ácido clavulánico que se asocia a amoxicilina o ticarcilina, el sulbactam
asociado a ampicilina o amoxicilina y tazobactam que se combina con piperacilina.
Todos los gérmenes sensibles a las aminopenicilinas, también lo son a su asociación con IBL.
Con el agregado de betalactamasas se amplía el espectro de las aminopenicilina para muchos
gérmenes resistentes por el mecanismo de producción de esas enzimas. Sin embargo hay
algunas betalactamasas que no son inactivadas por los IBL y gérmenes hiperproductores de
betalactamasas, de lo que resulta que no siempre la asociación es eficaz.
El ácido clavulánico inactiva una amplia variedad de betalactamasas plasmídicas (las de mayor
interés clínico) y también un buen número de betalactamasas cromosómicas. Por eso la
asociación amoxicilina-ácido clavulánico devuelve la actividad de la amoxicilina contra cepas
productoras de betalactamasas de: Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis,
Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y especies de Staphylococcus, Salmonella y
Fusobacterium, y amplía su espectro contra bacterias que no eran sensibles por la producción
natural de betalactamasas: Proteus vulgaris y especies de Klebsiella y Bacteroides.
Sin embargo no inhibe las betalactamasas cromosómicas producidas por especies de
Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella y Pseudomonas.

Amoxicilina-ácido clavulánico se absorbe rápidamente por vía digestiva, tiene buena


penetración en los tejidos y se elimina por vía urinaria.
Es eficaz para el tratamiento de otitis media, sinusitis, bronquitis, neumonitis, infecciones de
piel o por mordedura animal o humana, infecciones urinaria (cuando se conoce que el germen
es sensible).

Ampicilina-sulbactam tiene similar espectro de acción. Es eficaz para tratar infecciones


respiratorias, intra-abdominales, pelvianas, de piel y partes blandas, del pie diabético. Tanto
ampicilina como sulbactam se absorben medianamente por v.o., por lo que se se reservan para
el uso parenteral.

Piperacilina-tozabactam tiene un amplio espectro de actividad, contra bacterias gram positivas


y gram negativas incluyendo especies de Pseudomonas y anaerobios. Aumenta el espectro de
piperacilina para bacterias productoras de penicilinasas.
Es útil para el tratamiento empírico de infecciones moderadas o graves: intraabdominales,
gineco-obstétricas, urinarias, respiratorias o en episodios febriles de pacientes neutropénicos.

Ticarcilina-clavulánico se utiliza para el tratamiento de infecciones polimicrobianas


(intraabdominales, etc.) y neumonias nosocomiales. Presenta buena actividad frente a S.
maltophilia.

PENICILINA COMO DROGA DE ELECCION

Cocos gram positivos:

MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Streptococcus pyogenes
penicilina G o V
(grupos A, B, C o G)
Streptococcus grupo viridans penicilina G
Streptococcus bovis penicilina G
Streptococcus pneumoniae
penicilina G o V
(CIM < 1 mg/l) para SNC
(CIM < 4 mg/l) para vías respiratorias
penicilina G + aminósido
Enterococcus spp.
o aminopenicilina + aminósido
Staphylococcus aureus
oxacilina, nafcilina, etc.
(meticilinosensible)
Staphylococcus epidermidis
oxacilina, nafcilina
(meticilinosensible)
anaerobio
penicilina G
Peptostreptococcus spp.
Cocos gram negativos:
MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Neisseria meningitidis penicilina G

Bacilos gram positivos:


MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Listeria monocytogenes aminopenicilina + aminósido
Bacillus antrhacis penicilina G
Corynebacterium diphteriae penicilina G
anaerobios:

Clostridium perfringens penicilina G

Clostridium tetani

Bacilos gram negativos:


MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Salmonella spp. sensible ampicilina
Pasteurella multocida
penicilina G
(cocobacilo)
Eikenella corrodens ampicilina
Streptobacillus moniliformis
penicilina G
(fiebre por mordedura de rata)
Spirillum minum
penicilina G
(fiebre por mordedura de rata)
anaerobios
penicilina G
Fusobacterium spp.

Otros gérmenes:
MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Treponema pallidum penicilina G
Leptospira spp. penicilina G
Actinomyces israeli penicilina G
Borrelia burgdorferi aminopenicilina

ACTIVIDAD PREDOMINANTE DE LAS DISTINTAS PENICILINAS


ANTIBIOTICO ACTIVIDAD frente a:
cocos gram+ betalactamasa-

cocos gram-: Neisseria meningitidis

bacilos gram+: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtherie

penicilina G anaerobios: Peptostreptococcus spp.

Treponema pallidum

Leptospira spp.

Clostridium perfringens
oxacilina

nafcilina
Staphylococcus spp. penicilinasa+
cloxacilina

dicloxacilina
ampicilina cocos gram+ betalactamasa- *

amoxicilina bacilos gram- betalactamasa- *


cocos gram+ betalactamasa +
ampicilina-sulbactam
bacilos gram- betalactamasa + *
amoxicilina-sulbactam
Staphylococcus spp no meticilinorresietente, H.influenzae *,
M. catarrhalis betalactamasas+
amoxicilina-clavulánico
Bacteroides fragilis
ticarcilina especialmente anti-Pseudomonas
ticarcilina-clavulánico infecciones polimicrobianas, S. maltophilia
piperacilina especialmente anti-Pseudomonas
* sin otro mecanismo de resistencia

CARBAPENEMS
Prof. Dra. Adelina Braselli

Introducción
Son antibióticos betalactámicos derivados de la tienamicina, metabolito producido por
Streptomyces cattleya, un hongo de la tierra. Tienen gran poder bactericida y un espectro de
acción muy amplio, por lo que pueden usarse en monoterapia y son útiles para tratar
infecciones hospitalarias.
El primer representante de este grupo fue la tienamicina, producto natural del hongo, con el
inconveniente de ser inestable.
Imipenem es un derivado estable de la tienamicina, obtenido por modificaciones sintéticas. Este
nuevo agente al ser metabolizado por enzimas renales da lugar a productos nefrotóxicos que
causan necrosis aguda del túbulo proximal. Por eso imipenem se usa asociado a cilastatina,
que tiene propiedades farmacocinéticas similares, bloquea su degradación renal, aunque
carece de actividad antimicrobiana. Con ello se logra aumentar la concentración plasmática del
antibiótico y evitar los efectos nefrotóxicos.
Posteriormente se sintetizaron otros carbapenems, como meropenem que es estable a la
carbapenemasa, tiene mayor actividad contra gramnegativos y menor efecto proconvulsivante.

Estructura química
La estructura química de los carbapenems se diferencia de las penicilinas por tener 1 átomo de
carbono en vez de 1 átomo de azufre en posición C1 de la tiazolidina, y un enlace no saturado
entre los átomos 2 y 3 del anillo pentamérico. Esto les confiere mayor afinidad por las proteinas
fijadoras de penicilina (PFP), mayor potencia y un espectro antibacteriano más amplio.
Meropenem difiere de imipenem por la adicción de un grupo metilo en C1 que lo hace
resistente a su degradación renal y por alteración en la cadena lateral en C2 que incrementa la
actividad contra las bacterias aerobias gramnegativas y reduce el potencial efecto
convulsivante del imipenem.

Mecanismo de acción
Por ser betalactámicos actúan inhibiendo la síntesis del peptidoglicano. Tienen gran afinidad
por las PFP, mecanismo por el cual inhiben la síntesis de la pared celular. Son bactericidas y
producen la lisis rápida de las bacterias.

Espectro de acción
El amplio espectro de actividad antibacteriana está dado por la capacidad de penetrar la
membrana celular de múltiples bacilos gramnegativos, su afinidad por las PFP y su resistencia
a un amplio rango de betalactamasas. Es así que carbapenems son activos contra
enterobacterias que hiperproducen betalactamasas de clase 1 como Enterobacter spp, o
productoras de betalactamasas de espectro extendido, como Klebsiella spp., la enzima
responsable del creciente problema de resistencia a cefalosporinas de 3&ordf; generación.
Los carbapenems son activos contra gérmenes grampositivos y gramnegativos, aerobios y
anaerobios. Meropenem comparado con imipenem es más activo contra gramnegativos y
menos contra grampositivos.
No son activos frente a Corynebacterium jeikeium, Stenotrophomonas maltophila,
Enterococcus faecium, Staphylococcus meticilinorresistente, Enterococcus vancomicino-
resistente.
Imipenem es muy activo contra anaerobios, grampositivos y gramnegativos, incluyendo
Bacteroides spp. Su actividad es similar a metronidazol, clindamicina,
aminopenicilinas/inhibidores de betalactamasas (IBL). Clostridium difficile es tolerante, al igual
que Listeria monocytogenes y otras especies de Enterococcus.
Imipenem es más activo que ceftriaxona y cefotaxime contra S. pneumoniae con sensibilidad
disminuida a la penicilina y tiene actividad disminuida contra cepas altamente resistentes.
Con el uso de estos antibióticos han aparecido cepas de enterobacterias y de P. aeruginosa
resistentes, los que pueden permanecer sensibles frente a otros betalactámicos
antipseudomonas.
In vitro se observó actividad bactericida sinérgica contra Enterococcus y algunas cepas de P.
aeruginosa cuando se asoció imipenem-aminoglucósido.

Mecanismos de resistencia
Los mecanismos de resistencia son: alteraciones en la constitución de la membrana celular
(disminuyendo la permeabilidad a la droga), alteración de las PFP y ocasionalmente producción
de betalactamasas. Los carbapenems son estables a la hidrólisis de la betalactamasas, incluso
las a betalactamasas de expectro extendido y a diferencia de las nuevas cefalosporinas no son
propensas a la inactivación por betalactamasas mutantes.
La resistencia por impermeabilidad es un problema en ciertas cepas de enterobacterias y P.
aeruginosa.
Las modificaciones de las PFP, que alteran la afinidad con el antibiótico, son un mecanismo
importante de resistencia y tolerancia de las bacterias grampositivas (Staphylococcus spp.,
Enterococcus spp., Listeria monocytogenes). S. pneumoniae resistentes a penicilina por
modificaciones de las PFP permanecen sensibles a imipenem, pero la CIM es más alta.
Ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Enterobacter cloacae,
Aeromonas spp., Bacteroides fragilis en raras ocasiones producen carbapenemasas que
inactivan a los carbapenems y también confieren resistencia a ceftazidime, cefoperazona y
carbenicilina.
Imipenem es un potente inductor de cefalosporinasas cromosómicas, que son producidas por
algunos bacilos gramnegativos sólo en presencia de antibióticos beta-lactámicos y capaces de
hidrolozar una gran cantidad de agentes betalactámicos. Pero imipenem no es típicamente
hidrolizado por esas betalactamasas. Para el caso de P. aeruginosa se ha observado
resistencia intratratamiento a imipenem, por emergencia de cepas productoras de ciertas
betalactamasa.
Debido a esta capacidad de inducir estas betalactamasas, el imipenem no debe ser combinado
con otros betalactámicos.
S. maltophilia, Enterococcus faecium y Candida spp. son intrínsecamente resistentes.
Para minimizar la probabilidad de emergencia de resistencias cuando se usa imipenem contra
gérmenes de alto riesgo, tales como P. aeruginosa o Acinetobacter spp. se aconseja la terapia
combinada con un aminoglucósido, aunque no hay pruebas de que esta estrategia sea eficaz.

Propiedades farmacocinéticas
Como son inestables en el medio gástrico tienen que administrarse por vía parenteral.
Su difusión en tejidos y humores es adecuada, aunque la penetración de imipenem-cilastatina
en LCR es limitada en ausencia de inflamación meníngea. En caso de meningitis meropenem
alcanza niveles terapéuticos en LCR sin producir efectos secundarios.
A diferencia de otros betalactámicos los carbapenems tienen un efecto postantibiótico (EPA)
prolongado.
Imipenem y cilastina se unen a las proteinas plasmáticas en 25% o menos, mientras que
meropenem se une sólo 10% a ellas.
Imipenem, cilastina, meropenem y sus metabolitos se eliminan casi exclusivamente por el
riñón, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. El probenecid aumenta la vida
media de estos antibióticos en 30%. Se eliminan por hemodiálisis, aunque cilastatina lo hace
incompletamente. Aproximadamente 1% de la dosis de imipenem administrada i.v se elimina
por la bilis. Los niveles de eliminación fecal de imipenem son muy bajos por lo que las
alteraciones que puede ocasionar en la flora intestinal son mínimas.

Efectos secundarios
En general son bien tolerados, salvo que imipenem en dosis altas puede causar alteraciones a
nivel del SNC, especialmente en las personas con enfermedad neurológica: estados
confusionales, alteraciones síquicas, convulsiones, vértigo. Aunque todos los betalactámicos
pueden causar convulsiones si se les administra en dosis excesivas en relación al peso
corporal y a la función renal, en modelos animales imipenem/cilastatina ocasionó actividad
epileptógena en concentraciones 10 veces menores que las necesarias en el caso de la
benzilpenicilina. En ratones el potencial epileptógeno fue menor con meropenem.
En escasas ocasiones se observan: náuseas, vómitos, aumento de la creatininemia,
trombocitosis, aumento de transaminasas o fosfatasa alcalina, cambios en la flora intestinal que
favorece la sobreinfección. Para evitar intolerancias digestivas se aconseja administrar el
imipenem lentamente. La diarrea es rara. Los riesgos de colitis pseudomembranosa por
Clostridium difficile son escasos, en razón de las pequeñas cantidades de antibiótico que llega
al intestino.
Pueden producir reacciones de hipersensibilidad en los alérgicos a otros betalactámicos.
No hay estudios en embarazadas por lo que se aconseja no usarlos, como tampoco durante la
lactancia.

Usos clínicos
Nunca son fármacos de elección para infecciones leves o profilaxis quirúrgica.
Especialmente usados en el CTI. Deben reservarse para el tratamiento de infecciones
nosocomiales causadas por gérmenes resistentes a múltiples antibióticos o cuando se
sospecha que la infección es causada por más de un germen (aerobios y anaerobios). Son
apropiados para el tratamiento empírico inicial de sepsis severas, peritonitis postoperatoria y
neumonia asociada al ventilador. Su amplio espectro permite usarlos en monoterapia en
reemplazo a los planes antibióticos asociados. La ventaja de la monoterapia es reducir los
efectos secundarios y facilitar el manejo del enfermo.
1) Infecciones intraabdominales y gineco-obstétricas, generalmente causadas por una
asociación de aerobios y anaerobios. En estas situaciones la monoterapia con carbapenémicos
puede sustituir a la combinación de betalactámico + aminoglucósido + metronidazol (o
clindamicina) o de ciprofloxacina + metronidazol.
2) Infecciones severas del tracto respiratorio inferior. a) Neumonias nosocomiales. Aunque hay
estudios que demostraron su menor eficacia comparado con otros planes, en otros el resultado
fue similar que con ceftazidime o cefotaxime + amikacina. b) Exacerbaciones agudas de EPOC,
cuando se sospechan bacilos gramnegativos resistentes (especies de Klabsiella, Proteus,
Pseudomonas, Enterobacter), particularmente en enfermos añosos, severamente enfermos y
con larga evolución de su afección.
3) Paciente neutropénico febril (< 500 PMN/mm3). Imipenem/cilastatina parecería ser
igualmente eficaz que ceftazidime solo o combinado. Recordar la no conveniencia de asociar
imipenem a betalactámicos por la capacidad que tiene el primero de inducir ciertas
betalactamasas.
4) Meningitis bacterianas, cuando se sospecham bacilos gramnegativos resistentes a otros
antibióticos. En este caso debe usarse meropenem y no imipenem/cilastatina.
5) Infecciones de piel, tejidos blandos, hueso y articulaciones cuando se sospecha que estén
causadas por bacilos gramnegativos resistentes a otros agentes.
6) Infecciones graves y complicadas del aparato urinario cuando se sospecha su etiología por
bacilos gramnegativos resistentes.
7) Sepsis en pacientes hospitalizados. Es igual o más efectiva que cefotaxome + amikacina o
ceftazidime solo.
8) Se aconseja usar los carbapenems en combinación empírica para evitar la aparición de
cepas resistentes cuando el agente es P. aeruginosa. También la combinación de carbapenes +
vancomicina cuando se sospecha que S. aureus pueda ser meticilino-resistente.

MONOBACTAMICOS
Prof. Dra. Adelina Braselli

Introducción
Los monobactámicos son antibióticos estructuralmente relacionados con los betalactámicos,
pero con configuración monocíclica. Fueron descubiertos en 1981. Son producidos por
innumerables gérmenes que viven naturalmente en la tierra. Aunque estos compuestos tienen
débil actividad antibacteriana, la modificación en sus cadenas laterales mejora su espectro y
estabilidad.
El primero en importancia clínica es aztreonam, el que fue obtenido por síntesis. Tiene un
espectro de acción similar a los aminoglucósicos, sin ser nefrotóxico. La droga puede ser activa
contra cepas resistentes de bacilos gramnegativos de origen hospitalario.

Mecanismo de acción
Es bactericida y su mecanismo de acción es similar al de las penicilinas y cefalosporinas.

Espectro de acción
El aztreonam tiene una actividad comparable a los aminoglucósidos y cefalosporinas de 3&ordf;
generación contra bacterias gramnegativas. In vitro es muy activo frente a E. coli, Proteus spp.,
Serratia marcescens, Salmonella spp., Shigella, Providencia spp., H. influenzae y Neisseria
spp., B. catarrhalis, independientemente de la producción o no de betalactamasas; pero la
eficacia en el tratamiento de infecciones causadas por algunos de estos gérmenes no ha sido
documentada. Es activo frente a P. aeruginosa. Su actividad es limitada contra cepas de
Acinetobacter, Alcaligenes, S. maltophilia, Flavobacterium, P. fluorescens. Algunas cepas de P.
aeruginosa y de Enterobacter spp. pueden ser tolerantes. C. frundii, E. aerogenes y E. cloacae
son a veces resistentes, como lo son a cefotaxime y a ceftazidime. Especies de Chlamydia y
Legionella son uniformemente resistentes.
Se demostró sinergismo con aminoglucósidos, pero no con otros betalactámicos. Cefoxitin
antagoniza la actividad de aztreonam, probablemente porque induce la producción de
betalactamasas.
Como no tiene afinidad por las PFP de las bacterias grampositivas y anaeróbicas, carece de
actividad contra ellas.

Mecanismos de resistencia
No es hidrolizado por la mayor parte de betalactamasas mediadas por plásmidos o
cromosomas. Es destruido por algunas betalactamasas producidas por algunas cepas de
Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa. No induce la producción de betalactamasas por
especies de Pseudomonas, Citrobacter, Enterobacter o Serratia y generalmente es un débil
inductor de betalactamasas de mediación cromosómica. Ha sido descrita la resistencia
mediada por betalactamasas tanto cromosómicas como plasmídicas.

Propiedades farmacocinéticas
Por vía digestiva sólo se absorbe el 1%, por lo debe administrarse por vía parenteral. Se
distribuye ampliamente en los tejidos y líquidos orgánicos. La unión a las proteinas plasmáticas
es de 40 a 60%. En personas con función renal normal su vida media en suero es de 1,5 a 2
horas. En pacientes anéfricos aumenta a 6-8 horas. Es activo en diversos pH. Cruza la barrera
hematoencefálica alcanzando niveles terapéuticos en LCR. Alcanza altos niveles en la próstata,
lo que lleva a considerarlo en el tratamiento de las prostatitis. Penetra fácilmente en el tejido
pulmonar y secreciones bronquiales. Se elimina incambiado principalmente por vía renal (40%
por filtración glomerular y 40% por secreción tubular y el resto por difusión no iónica. La
eliminación biliar es de 1%. En pacientes con disfunción renal la dosis debe ser ajustada. Como
es eliminado parcialmente en la hemodiálisis, debe darse un suplemento después de la misma.

Efectos secundarios
Son escasos: diarrea, náuseas, vómitos, reacciones locales a nivel del sitio de inyección y de
hipersensibilidad. Parece no tener inmunogenicidad cruzada con penicilina, pudiéndose
administrar en pacientes alérgicos a la misma. No modifica sustancialmente la flora intestinal,
preservando los anaerobios.
Raramente se han observado aumentos leves y transitorios en los niveles de transaminasas y
fosfatasa alcalina.

Usos clínicos
Como sucede con los aminoglucósidos, la estricta actividad de aztreonam contra los
gramnegativos aeróbicos limita su uso empírico en monoterapia. Sin embargo pueden usarse
como única droga en infecciones urinarias.
En combinación con otros agentes el aztreonam es útil para el tratamiento empírico de
infecciones pélvicas (aztreonam + clindamicina), peritonitis bacteriana espontánea en cirróticos,
peritonitis asociada a diálisis peritoneal crónica (aztreonam + vancomicina), infecciones
intraabdominales (aztreonam + clindamicina o metronidazol), fiebre en neutropénicos
oncológicos, neumonias nosocomiales (aztreonam + clindamicina). Es útil para tratar
osteomielitis, artritis, meningitis y sepsis por gramnegativos.
La única contraindicación es la alergia conocida a la droga.

AMINOGLUCOSIDOS
Dra. Laura Noblía

Introducción
Los aminoglucósidos fueron introducidos en la clínica en 1943, cuando Waksman aisló la
estreptomicina a partir de una cepa de Streptomyces griseus. Fue el primer antimicrobiano
activo frente a Mycobacterium tuberculosis, lo que le valió a este científico obtener el premio
Nobel . A partir de otras especies de Streptomyces posteriormente se obtuvieron neomicina
(1949) y kanamicina (1957). Para mejorar la actividad antibacteriana y disminuir la toxicidad se
continuó investigando y así surgieron: tobramicina (1967), amikacina (1972), dibekacina (1971)
y netilmicina (1975) que son semisintéticos, excepto el primero. A partir de distintas especies
del género Micromonospora se obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978).

Los aminoglucósidos son una familia de antibióticos bactericidas, muy activos especialmente
frente a enterobacterias y otros gérmenes gramnegativos aerobios. Poseen una acción
bactericida rápida que se relaciona con la concentración que alcanzan. Actúan
independientemente de la fase vital en que se encuentre la bacteria. Su actividad no se altera
por la magnitud del inóculo bacteriano. Raramente los gérmenes adquieren resistencia durante
el tratamiento. Se caracterizan por su estrecho margen terapéutico, lo que obliga a
administrarlos bajo esquemas posológicos lo más exactos posible. Son nefro y ototóxicos.

Estructura química
La estructura química fundamental de los aminoglucósidos consiste en un anillo aminociclitol al
cual se unen dos o más azúcares, con o sin grupo amino, por medio de enlaces glucosídicos u
oxídicos.
Los distintos aminoazúcares proporcionan las diferencias en actividad, farmacocinéticas y
tóxicas de los aminoglucósidos.
Aunque espectinomicina estructuralmente es un aminoglucósido, pues tiene un anillo
aminociclitol, el hecho de no contener ninguna molécula de azúcar ni enlaces glucosídicos le
confiere diferentes propiedades, lo que determinan que del punto de vista práctico no se le
incluya en esta familia.

Mecanismo de acción

Los aminoglucósidos son drogas bactericidas, que inhiben la síntesis proteica. de la bacteria y
probablemente tengan otros efectos aún no totalmente aclarados.
Para ejercer su acción deben ingresar en la célula bacteriana. Esto ocurre por un mecanismo
de transporte activo, en 2 etapas:
- en la primera el ingreso a la célula depende del potencial transmembrana, generado por el
metabolismo aerobio.
- la segunda fase, de ingreso acelerado se ve favorecida por la unión previa del aminoglucósido
al ribosoma bacteriano. Ciertas condiciones que reducen el potencial eléctrico de la membrana
como la anaerobiosis o el bajo pH del medio, disminuyen el ingreso de estos compuestos al
citoplasma bacteriano.
Una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen de manera irreversible a la subunidad
30S del ribosoma bacteriano. Esta unión interfiere con la elongación de la cadena peptídica.
También causan lecturas incorrectas del código genético formándose proteínas anómalas.
Algunas de estas son proteínas de membrana y el resultado es la formación de canales que
permiten el ingreso de más drogas a la célula.
Los sitios de unión de gentamicina, kanamicina y tobramicina son diferentes a los de
estreptomicina, por lo que puede no observarse resistencia cruzada entre estos grupos.
Los errores en la lectura del código genético parecen ser más extensos para el caso de
estreptomicina.
Este no sería el único modo de acción de los aminoglucósidos, puesto que otros antibióticos
que inhiben la síntesis proteica, como tetraciclina y cloranfenicol, tienen sólo efecto
bacteriostático.
Se observó que producían otros efectos celulares, incluyendo el compromiso de la respiración
celular, la inhibición de la síntesis de DNA y RNA y el daño de la membrana plasmática. Se ha
sugerido que el proceso de penetración del aminoglucósido altera la estructura de la membrana
citoplasmática originando un deterioro progresivo con salida de componentes intracelulares y
alteraciones del metabolismo que explicarían el efecto bactericida rápido de estos antibióticos.

Mecanismos de resistencia
La resistencia adquirida a los aminoglucósidos se debe a 3 mecanismos básicos:

• Presencia de enzimas que modifican aminoglucósidos: Es el mecanismo más común y


ha sido detectado en diferentes bacilos gramnegativos, Staphylococcus aureus y
Enterococcus spp.
Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y fosfatasas) que modifican
grupos sustituyentes de la molécula, lo que resulta en un compuesto de baja afinidad
por el ribosoma bacteriano. Además no ocurre la segunda fase de ingreso acelerado de
la droga a la célula. Los genes que codifican estas enzimas en general se encuentran
en plásmidos, lo que permite la transferencia de los mismos a otra bacteria.
• Alteraciones en los sitios de unión. Se debe a mutaciones en los genes que codifican
los sitios de unión a estas drogas. Es un mecanismo poco frecuente y ha sido hallado
en E. coli y N. gonorrhoeae.
• Disminución del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel de la membrana externa
para el caso de Pseudomonas aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la
bacteria.

Propiedades farmacocinéticas y farmacadinámicas

a) absorción. Los aminoglucósidos son cationes altamente polarizados de carácter básico, lo


que determina su escasa liposolubilidad y la prácticamente nula absorción oral o rectal. Esta
escasa absorción gastrointestinal los hace útiles para suprimir el crecimiento de gérmenes
gramnegativos intestinales, efecto buscado en ocasiones con el uso de neomicina oral. Aunque
la absorción digestiva es escasa, cuando hay úlceras digestivas o procesos inflamatorios y
especialmente si la eliminación renal está alterada, pueden causar efectos tóxicos.
Para alcanzar niveles séricos terapéuticos deben administrarse por vía parenteral.
Luego de su administración i.m. alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en 30
a 90 minutos, similares a las observadas 30 minutos después de terminada la administración
i.v.
En su administración tópica (piel) la absorción sistémica de los aminoglucósidos es escasa o
nula, salvo si la zona está inflamada. También es pobre su absorción por vía inhalatoria.
Utilizados por vía intraperitoneal o intrapleural se absorben rápidamente, alcanzando niveles
séricos que se relacionan en forma directa con su concentración en el líquido peritoneal o
pleural.

b) Distribución. Como atraviesan con dificultad las membranas, su volumen de distribución (Vd)
es similar al volumen del espacio extracelular. Cuando el Vd extracelular está alterado (ascitis,
edemas, deshidratación) es necesario hacer ajustes de las dosis.
Su unión a las proteínas plasmáticas es escasa: 35% para estreptomicina y 10% para el resto
de los aminoglucósidos.
La concentración media en líquidos intersticiales se aproxima a la plasmática media. Las
concentraciones alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto en las células del
túbulo renal, endo y perilinfa del oído interno, donde alcanzan elevadas concentraciones. La
penetración en las células es despreciable, pero con la repetición de las dosis aumenta la
concentración intracelular.
Las concentraciones en bilis son significativamente menores a las plasmáticas. Alcanzan
concentraciones suficientes en peritoneo, líquido sinovial y hueso. Administrados por vía
sistémica atraviesan mal la barrera hematoencefálica, incluso cuando las meninges se
encuentran inflamadas. Por vía intratecal se obtienen concentraciones adecuadas tanto en LCR
como a nivel intraventricular. No obstante, el uso de las cefalosporinas de 3ª generación para el
tratamiento de las meningitis a gramnegativos, hace infrecuente la administración de
aminoglucósidos por esta vía.
Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales son inferiores al 50% de las
concentraciones plasmáticas. El uso de tobramicina por vía inhalatoria mostró mejorar la
función pulmonar en pacientes con fibrosis quística.
Tienen mala penetración en próstata.
En líquidos purulentos, con pH bajo y escaso tenor en oxígeno, las concentraciones alcanzadas
son muy bajas.
Las concentraciones urinarias en las primeras 24 horas tras la administración de una dosis
única, exceden las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) para los gérmenes sensibles, en
pacientes con función renal normal. Los niveles en orina son 25 a 100 veces mayores que en
plasma y persisten por encima del umbral terapéutico días después de la administración.
El uso de aminoglucósidos en el último trimestre del embarazo puede llevar a su acumulación
en el líquido amniótico y espacio extracelular fetal. Por eso sólo tienen indicación en la
embarazada cuando no hay otra alternativa terapéutica.

c) Eliminación. Los aminoglucósidos presentan una cinética de eliminación bifásica, con una
primera fase desde el espacio extracelular, con una vida media de eliminación (t1/2) de 2 a 3
horas, y una segunda fase desde los compartimentos profundos con una t1/2 de eliminación de
50 a 100 horas; por lo que el equilibrio farmacocinético con estos territorios tarda varios días en
alcanzarse, y las concentraciones tisulares se mantienen elevadas durante varios días después
de suspendido el tratamiento.
Los aminoglucósidos no se metabolizan y se eliminan por vía renal. La eliminación se produce
principalmente por filtración glomerular. Un escaso porcentaje sufre reabsorción tubular con
acumulación en la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad.
Estos fármacos son removidos en forma eficaz por hemodiálisis y en forma menor por diálisis
peritoneal. Para mantener la concentración plasmática, después de la hemodiálisis debe darse
la mitad de una dosis completa.
d) Situaciones farmacocinéticas particulares.

• En la insuficiencia renal se prolonga la t1/2 de eliminación, existiendo una correlación


lineal entre la creatininemia y la concentración plasmática, por lo que las
modificaciones en los valores de creatininemia deben acompañarse de un ajuste de las
dosis.
• La edad determina cambios en el Vd y en el filtrado glomerular. El neonato posee un
mayor Vd lo que ocasiona una disminución de la concentración plasmática y un
aumento de la t1/2 de eliminación. Después de los 5 años la situación es similar a la
del adulto. Por eso entre los 6 meses y los 5 años las dosis a utilizar son mayores y los
intervalos entre las mismas más prolongados.
• En los últimos meses del embarazo y en el post-parto el Vd aumenta al igual que el
aclaramiento renal, por lo que se reduce la t1/2 de eliminación.
• En obesos la dosis de aminoglucósidos se calcula de acuerdo al peso ideal, porque no
se distribuyen en el tejido graso.

Farmacodinamia
A diferencia de los betalactámicos, la capacidad bactericida de los aminoglucósidos depende
de la concentración sérica alcanzada. Cuanto mayor es ésta, más rápida es la acción
bactericida. Ello conduce a una rápida reducción del inóculo bacteriano y explica, en parte, el
sinergismo con los betalactámicos, cuya actividad se relaciona indirectamente con el inóculo.
Otra utilidad de reducir rápidamente el inóculo es disminuir el surgimiento de resistencias.
El efecto post-antibiótico (EPA) de los aminoglucósidos, o período en que el germen
permanece sin multiplicarse después que la concentración sérica disminuyó por debajo de los
niveles de la CIM (concentración inhibitoria mínima), es prolongado. El EPA varía con el tipo de
germen, la Cmáx y el tiempo de exposición al antibiótico. A mayor Cmáx o mayor dosis, mayor
EPA.
Como la actividad bactericida de los aminoglucósidos es dosis-dependiente y su EPA
prolongado, pueden ser administrados en 1 sola dosis diaria. Con ello se ha observado mayor
eficacia y menor toxicidad. Sin embargo en infecciones graves y en pacientes con neutropenia
severa aun no hay suficiente experiencia para administrarlos de esta manera.

Espectro de acción y usos terapéuticos


Los aminoglucósidos son muy activos frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluyendo
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. y algunos otros no fermentadores nosocomiales.
Gentamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina generalmente tienen una actividad similar
frente a enterobacterias y Pseudomonas; si bien tobramicina tiene mayor actividad in vitro
frente a P. aeruginosa y gentamicina es más activa contra algunas especies de Serratia.
Su actividad es menor frente a bacterias grampositivas como algunas cepas de
Staphylococcus. Habiendo otros antibióticos más activos y menos tóxicos no está indicado usar
aminoglucósidos en monoterapia contra este germen, pero sí asociado por su actividad
sinérgica. Staphylococcus spp. resistentes a meticilina también lo es a los aminoglucósidos. S.
pneumoniae y S. pyogenes son resistentes. La asociación de penicilina o ampicilina +
gentamicina tiene efecto sinérgico y es útil en infecciones por Enterococcus. Lo mismo puede
decirse de la asociación ampicilina + gentamicina frente a Listeria monocytogenes.
No tienen actividad frente a anaerobios.
Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activas frente a Mycobacterium tuberculosis,
amikacina además es activa frente a micobacterias atípicas.

En los últimos años la flora hospitalaria ha disminuido su susceptibilidad a los aminoglucósidos.


La resistencia de las enterobacterias, especialmente hospitalarias, frente a estreptomicina y
kanamicina es amplia. Como la susceptibilidad de los gérmenes es variable según el área
geográfica, el hospital y cada unidad, es necesario estudiar la sensibilidad de las cepas
aisladas. Además es importante que los hospitales y otras unidades de asistencia mantengan
actualizados los perfiles de susceptibilidad, como guía para una terapia empírica inicial.
La introducción de otros antibióticos similarmente activos y menos tóxicos, como
betalactámicos de amplio espectro (cefalosporinas, carbapenems), monobactámicos y
fluoroquinolonas, ha llevado a revisar las indicaciones clínicas de los aminoglucósidos.
Los aminoglucósidos se continúan usando para tratar infecciones graves intrahospitalarias y
aquellas causadas por bacilos gramnegativos. También se usan asociados en casos de
infecciones por enterococos y micobacterias.
Aunque habitualmente se usan combinados con betalactámicos o glucopéptidos, por sus
efectos sinérgicos, pueden administrarse en monoterapia para el tratamiento de infecciones
urinarias.
Un grupo particular de pacientes lo constituyen los neutropénicos severos (menos de 1000
PMN/mm3) febriles, en los que la asociación de ceftazidime + amikacina demostró un resultado
más favorable que el obtenido con la monoterapia.
En función a sus diferencias en cuanto a sensibilidad antimicrobiana, cabe analizar
individualmente los usos terapéuticos de los diferentes aminoglucósidos.
Gentamicina
Por su bajo costo continúan siendo de elección en infecciones intrahospitalarias severas
causadas por enterobacterias o P. aeruginosa, en instituciones donde el nivel de resistencia es
bajo.
Asociada a betalactámicos o glucopéptidos, se indican para tratar las endocarditis infecciosas
(EI) por S. viridans o Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., Corynebacterium spp.
Combinada con betalactámicos antipseudomonas resultan útiles para tratar infecciones graves
por P. aeruginosa.
Para tratar la brucelosis se le asocia a tetraciclinas. Para infecciones por Lysteria
monocitogenes se asocia a ampicilina.
Se emplea asociada a ampicilina para hacer la profilaxis de la EI, cuando se realizan maniobras
génitourinarias o gastrointestinales, en paciente con alto riesgo de esa enfermedad.
En infecciones urinarias puede usarse en monoterapia.

Amikacina
Es el aminoglucósido de mayor espectro antibacteriano.
Debe reservarse para infecciones graves o producidas por microorganismos resistentes a otros
aminoglucósidos, o enfermos inmunodeprimidos.
Es útil en el tratamiento de infecciones por Nocardia asteroides, Mycobacterium aviun
intracellulare y ciertas especies de mycobacterias de rápido crecimiento.
Asociada a ceftazidime es de uso habitual en el paciente neutropénico febril.

Tobramicina
In vitro resulta más activa que gentamicina frente a cepas de Acynetobacter spp. y P.
aeruginosa, pero menos activa contra Serratia marcescens, aunque estos hallazgos no han
sido confirmados in vivo.
Algunos estudios plantean el uso beneficioso de la tobramicina inhalatoria en pacientes con
fibrosis quística e infección crónica por P. aeruginosa, con mejoría de la función pulmonar y
reducción sustancial de la frecuencia de hospitalización. Desafortunadamente los estudios
farmacocinéticos por dicha vía son inadecuados no permitiendo estandarizar su uso.
Es menos nefrotóxica y más costosa que la gentamicina.

Netilmicina
Su espectro de actividad es similar a la gentamicina y tobramicina, pero puede ser activa contra
algunas cepas de enterobacterias resistentes a gentamicina. Es más activa contra P.
aeruginosa.
Presenta menos ototoxicidad que otros aminoglucósidos.

Estreptomicina
Se usa asociada a otros antibióticos. Asociada a tetraciclina o doxiciclina en el tratamiento de
brucelosis. En la tuberculosis se la emplea asociada a otras drogas antituberculosas.
Actualmente integra la 2ª línea de drogas antituberculosas, aunque la CHLA lo incluye en el
cuádruple plan de tratamiento de la meningitis tuberculosa.
En la EI por Enterococcus spp. resistente a gentamicina, se lo asocia a ampicilina o
vancomicina.

Kanamicina
Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen ser actualmente resistentes.

Paronomicina
Es activa contra varios parásitos: Entamoeba histolytica, Taenia saginata, Taenia solium,
Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum, etc.

Efectos tóxicos y secundarios


Mientras la eficacia terapéutica es concentración-dependiente, la toxicidad de los
aminoglucósidos se relaciona más con la duración del tratamiento. Con la prolongación del
tratamiento las concentraciones tisulares son más altas.

• Efectos tóxicos: ótico, renal y bloqueo neuromuscular


• Efectos secundarios: son poco frecuentes y se relacionan con reacciones de
hipersensibilidad.

a) Ototoxicidad. Afecta la rama coclear como la vestibular. Se presenta en 0,5 a 5% de los


pacientes tratados con aminoglucósidos. El mecanismo de entrada de los aminoglucósidos a
las células del oído interno depende de la dosis, presentando una cinética de rápida saturación.
La acumulación en el órgano coclear sería mayor cuando la administración de la droga es
continua, en relación con la discontinua. El compromiso coclear es frecuentemente irreversible
y en general se presenta una vez suspendida la administración. El daño es acumulativo con los
reiterados tratamientos. Puede existir cierta recuperación si la droga se suspende precozmente.
Los pacientes añosos son más susceptibles.
b) Nefrotoxicidad. Se observa en 5 a 25% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. Se
relaciona directamente con la cantidad del fármaco administrado (dosis altas y tratamientos
prolongados). Estos fármacos se acumulan en la corteza renal donde inducen cambios
morfológicos. La lesión más importante se produce en las células del túbulo renal proximal.
También se producen lesiones en el glomérulo. La entrada del aminoglucósido a la célula
epitelial utiliza un mecanismo saturable dosis dependiente, por lo que la administracción
fraccionada o en infusión continua resultan más nefrotóxicas que la dosis diaria única. Se
manifiesta por disminución de la capacidad de concentración, proteinuria, cilindruria y reducción
del filtrado glomerular. Se produce aumento de creatininemia, hipokalemia, hipocalcemia e
hipofosfatemia. La infusión continua es más nefrotóxica que las dosis intermitentes, y ésta más
que la dosis diaria única. Habitualmente es reversible al suspender el tratamiento. Los factores
que se asocian a mayor riesgo de toxicidad son: edad avanzada, sexo femenino, insuficiencia
hepatocítica o renal previa, hipotensión arterial, administración concomitante de otros fármacos
nefrotóxicos (furosemide, vancomicina, anfotericina B).
c) Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con poca frecuencia, puede ser grave. Se
relaciona directamente con la Cmáx. Se observa casi exclusivamente como resultado de una
irrigación peritoneal o administración i.v. rápida. Se potencia en pacientes con miastenia gravis
o cuando se utiliza concomitantemente con curarizantes.
Se debe a la inhibición de la liberación presináptica de acetilcolina y al bloqueo de los
receptores postsinápticos de la misma.
Su efecto se revierte rápidamente con el uso de calcio i.v.

QUINOLONAS
Dra Mariela Vacarezza

Introducción
Las quinolonas integran una familia de antibióticos conocida desde la década del 60, a partir de
la investigación de antimaláricos.
La primer quinolona usada en clínica fue el ácido nalidíxico, introducido en 1962. Junto con el
ácido pipemídico, obtenido en 1973, integran la primera generación de quinolonas. El segundo
tiene un espectro de acción más amplio y mejores propiedades farmacocinéticas. Ambos fueron
considerados antisépticos urinarios.
Desde entonces se han sintetizado e investigado gran número de quinolonas, buscando
incrementar su actividad y espectro de acción y reducir sus efectos adversos.
Las quinolonas de segunda generación son derivados fluorados o fluoroquinolonas (FQ). Existe
una tercera generación integrada por derivados bi y trifluorados y actualmente están en
desarrollo las de cuarta generación.
La primer FQ en aparecer fue norfloxacina (1978), lo que significó un importante adelanto por
su mayor potencia y espectro antibacteriano. Con posterioridad surgieron: ciprofloxacina
(1987), ofloxacina (1991), enoxacina, lomefloxacina y temafloxacina (1992), levofloxacina y
sparfloxacina (1997), trovafloxacina y grepafloxacina (1998), gatifloxacina y moxifloxacina
(1999). Gemifloxacina está en investigación. Algunas de ellas fueron retiradas del mercado,
después de aprobada su comercialización o se ha restringido su uso, por sus efectos tóxicos
(sparfloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina).
Aunque las primeras quinolonas tenían actividad sólo contra bacterias aerobias gramnegativas
y eran eficaces para tratar infecciones gastrointestinales y urinarias, las nuevas quinolonas se
han convertido en un armamento muy importante contra mayor número de infecciones. Ello
deriva del mayor espectro de actividad, su buena biodisponibilidad y penetración tisular.
Como consecuencia de su uso extensivo en los últimos años, se ha observado un incremento
progresivo de cepas resistentes.

Estructura química
Las quinolonas son antibióticos obtenidos por síntesis. El núcleo central de su estructura es el
anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinoleína. En su estructura básica las FQ se distinguen de su
predecesora, el ácido nalidíxico, en agregar 1 (en posición 6) o más átomos de fluor. Con ello
aumenta la capacidad de penetración al interior de la célula bacteriana y la afinidad por la
girasa.
La diferencia estructural entre las FQ está basada en los cambios hechos en posición 1, 5, 7 y
8. Ello explica la diferente actividad, vida media y toxicidad de los distintos componentes de la
familia y ha llevado a clasificar las quinolonas en primera, segunda, tercera y cuarta
generación.

Mecanismo de acción

Las quinolonas actúan en el interior de la bacteria, penetrando a través del canal acuoso de las
porinas. Son los únicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida uniéndose
a topoisomerasas bacterianas e inhibiéndolas; aunque éste no sería el único mecanismo de
acción.
Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del
ADN bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga molécula de ADN empaquetarse
dentro de célula bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para permitir diferentes
funciones como replicación, transcripción y reparación del ADN. La inhibición de la actividad de
estas enzimas impide a la célula bacteriana producir las proteínas necesarias para su
reparación, crecimiento y reproducción. Una inhibición prolongada conduciría así a la muerte de
la célula.
Existen 4 tipos de topoisomerasas. Las quinolonas actuaría a nivel de ADN-girasa (también
llamada topoisomerasa tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV. No actúan a nivel de las
topoisomerasas I y III.
La compleja interacción de las quinolonas con las topoisomerasas es la base del diferente
espectro antibacteriano de las quinolonas y también de la selección de cepas resistentes. La
actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas se debe a su acción "blanco" en
las topoisomerasas IV, en cambio la actividad contra las bacterias gramnegativas es por su
acción "blanco" en las topoisomerasa II o ADN-girasa.

Espectro de acción
Las FQ son antibióticos bactericidas, de penetración intracelular.
Las quinolonas de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos,
con excepción de Pseudomonas spp. y otros bacilos gramnegativos no fermentadores.
Las quinolonas de segunda generación son fármacos predominantemente activos frente a
bacterias gramnegativas. También tienen buena actividad contra algunos gérmenes
grampositivos y micobacterias. Ciprofloxacina es la más activa contra Pseudomonas
aeruginosa. Sin embargo su actividad frente a Acinetobacter y S. maltophilia es moderada.
Estas fluoroquinolonas son activas contra S. aureus, pero tiene escasa actividad frente a S.
pneumoniae y otras especies de Streptococcus. Su actividad es escasa contra Enterococcus
spp. Tienen baja actividad contra anaerobios.
Las de tercera y cuarta generación mantienen la buena actividad de las de segunda generación
frente a gramnegativos y micobacterias, pero presentan mejor actividad frente a grampositivos,
anaerobios y patógenos "atípicos".
Las quinolonas más recientes (levofloxacina y moxifloxacina) tienen buena actividad frente a
cocos grampositivos, incluyendo cepas de S. pneumoniae resistente a penicilina y S. Aureus
meticilinosensible. S. aureus meticilino-resistente es habitualmente resistente.
La actividad contra Mycobacterium tuberculosis y M. avium es variable, siendo los más
eficaces: Moxifloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina. Ofloxacina y pefloxacina son activos contra
M. leprae.
Los patógenos "atípicos" (Chlamydia spp, Mycoplasma spp. y Legionella spp.) son muy
sensibles a las nuevas quinolonas.
Levofloxacina y en especial moxifloxacina son clínicamente activas contra la mayoría de las
especies de anaerobios.
Ninguna de las quinolonas en uso es activa frente a Treponema spp. ni Nocardia spp.
Este amplio espectro de actividad de las fluoroquinolonas permite su uso en una variedad de
infecciones de: aparato urinario, piel, partes blandas, hueso, aparato respiratorio.
Como sucede con los aminoglucósidos la actividad bactericida de las quinolonas se relaciona
con el "pico" o concentración máxima alcanzada.
Todas las fluoroquinolonas tienen un prolongado efecto postantibiótico contra la mayoría de
gramnegativos. El efecto post antibiótico se refiere a la inhibición del crecimiento bacteriano,
después de una breve exposición a un antibiótico, cuando ya las concentraciones del fármaco
no son eficaces. La magnitud del efecto postantibiótico influye en el diseño de los regímenes
posológicos.

Mecanismos de resistencia
El número de bacterias resistentes a las quinolonas ha ido aumentando, lo que se relaciona a
la presión selectiva de su extenso uso. Esto puede ocurrir durante el tratamiento,
especialmente en infecciones por Pseudomonas, lo que es más frecuente si el paciente recibió
previamente la droga y los niveles sanguíneos alcanzados no son los adecuados.
La resistencia de las bacterias a la acción de las quinolonas se desarrolla por 2 mecanismos
fundamentales:
a) alteraciones estructurales de la subunidad A de la girasa, lo que impide la unión de la
quinolona a esta enzima y b) alteraciones de la permeabilidad de la pared celular.
a) La alteración de la ADN-girasa parece ser el factor principal de resistencia y consiste en la
alteración de alguno de los aminoácidos en posición 67 a 106 de la subunidad A de la girasa.
Diferentes mutaciones a ese nivel dan lugar a enzimas que no pueden unirse a las quinolonas.
El grado de resistencia se relaciona con el número de mutaciones en esa subunidad. Para S.
aureus y P. aeruginosa es suficiente una sola mutación. La resistencia a las quinolonas emerge
más rápidamente cuando S. aureus es meticilino-resistente. Para E. coli se necesita más de 1
mutación.
b) La impermeabilidad bacteriana se relacionaría con la disminución de algún tipo de proteína
de la membrana externa o la modificación de los lipopolisacáridos de la membrana, con lo que
se alteran las porinas, canales acuosos de la membrana externa. Esto impide la entrada de
estos antibióticos a la bacteria. Este mecanismo afecta únicamente a las bacterias
gramnegativas.
La resistencia de debe a mutación cromosómica, ya que al ser estos antibióticos inhibidores de
la síntesis de ADN, es difícil la aparición de plásmidos transmisores de estas resistencias,
aunque ya han sido descritos.
La resistencia es cruzada entre las distintas FQ, pero no es del mismo grado para todas.

Propiedades farmacocinéticas

Las quinolonas se absorben bien del tracto gastrointestinal superior después de su


administración oral. Las FQ tienen una biodisponibilidad que supera el 50% en todos los
compuestos y se aproxima a 100 % en algunos. Así norfloxacina sólo se absorbe 50%,
ciprofloxacina 70%, el resto de FQ presentan una absorción casi completa entre 97 y 100%.
Esta alta biodisponibilidad permite el tratamiento por vía oral o el rápido pasaje de vía
parenteral a oral cuando las condiciones del paciente lo permiten.
Por lo general se alcanzan concentraciones séricas pico dentro de 1 a 3 horas de administrada
una dosis. Los alimentos no reducen de manera sustancial la absorción de las quinolonas, pero
pueden prolongar el tiempo en que se alcanza la concentración sérica máxima.
Algunos medicamentos como las sales de aluminio, de magnesio o de hierro impiden su
absorción, por lo que es necesario separar su administración al menos en 2 horas.
Las FQ se difunden ampliamente debido a su baja unión a las proteínas plasmáticas, a su
solubilidad y al grado de ionización.
Alcanzan concentraciones elevadas en tejidos y a nivel intracelular, atraviesan barreras, sobre
todo si están inflamadas (meninges, placenta, próstata) y penetran bien en el interior de las
células, sobre todo en los macrófagos y polimorfonucleares, por lo que son antibióticos
adecuados para tratar infecciones producidas por gérmenes intracelulares. Las
concentraciones en orina, tejido renal, prostático, materia fecal, bilis, pulmón, macrófagos y
neutrófilos suelen superar las concentraciones séricas. Por lo general las concentraciones de
las quinolonas en saliva, líquido prostático, hueso y líquido céfalo raquídeo son más bajas que
en el suero. Se ha observado penetración de pefloxacina (72% de la concentración sérica) y de
ofloxacina (120%) en el líquido de ascitis.
Estos antibióticos atraviesan la barrera placentaria y se acumulan en el líquido amniótico, se
excretan por la leche materna alcanzando un 75% de las concentraciones plasmáticas.
Los niveles séricos pueden ser mayores en el anciano, porque la absorción es mayor y el
aclaramiento renal menor. Como norfloxacina no alcanza concentraciones séricas suficientes
para algunas bacterias, raramente se indica para infecciones fuera del tracto gastrointestinal o
genitourinario.
Las principales vías de eliminación difieren entre las quinolonas. La eliminación se produce
principalmente por vía renal, como fármaco inalterado, en el caso de ofloxacina y
lomefloxacina. La eliminación biliointestinal es predominante en el caso de pefloxacina. Algunos
de los metabolitos pueden sufrir circulación entero-hepática. Ciprofloxacina, enoxacina,
fleroxacina y norfloxacina presentan una eliminación mixta, renal y biliar. Como consecuencia
todas las quinolonas excepto pefloxacina, alcanzan altos niveles urinarios.
La vida media de los fármacos que se excretan por vía renal (ofloxacina), aumenta cuando hay
insuficiencia renal severa. Por eso hay que adaptar las dosis con relación a la vía de
eliminación del fármaco administrado y al aclaramiento de creatinina: cuando es menor de 50
ml/min. para ofloxacina, e inferior a 30 ml/min. para norfloxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina y
enoxacina. No está indicado disminuir la dosis de ácido nalidíxico ni de pefloxacina.
Si el paciente padece disfunción hepática habrá que reducir la posología de pefloxacina y
únicamente habrá que ajustar la dosis del resto de quinolonas cuando se asocien disfunción de
ambos órganos o cuando alguna de ellas sea grave.

Efectos secundarios
Las quinolonas en general son bien toleradas, con un perfil de seguridad similar para todos los
componentes del grupo. Existen pequeñas diferencias tanto en la incidencia como en el tipo de
reacciones de los fármacos. En su mayoría las manifestaciones son leves y retroceden al
suspender la droga.
Los efectos adversos más frecuentes son alteraciones gastrointestinales, seguidos de síntomas
neurosiquiátricos y de reacciones cutáneas de hipersensibilidad.
Al nivel gastrointestinal pueden observarse náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida
del apetito y malestar abdominal. La colitis por Clostridium difficile no es común.
Entre las manifestaciones adversas neurológicas más frecuentes se describen mareo, cefalea,
insomnio, alucinaciones. Se destacan, por su gravedad, las convulsiones y las reacciones
maníacas o psicóticas, especialmente en personas con enfermedades previas del SNC:
epilepsia, tumores cerebrales, arterioesclerosis, hipoxemia cerebral o alteraciones metabólicas,
por lo que se recomienda evitar estos antibióticos en estos enfermos. El riesgo de convulsiones
aumenta con la administración concomitante de algunos fármacos como: antiinflamatorios,
teofilina o foscarnet.
Las quinolonas pueden alterar el tiempo de reacción y el sentido de alerta, por lo que es
importante advertírselo a los pacientes que conducen vehículos o manejan maquinarias
peligrosas.
Durante el tratamiento con quinolonas pueden observarse reacciones cutáneas de
hipersensibilidad, como rash y prurito. En general son leves o moderadas y ceden al suspender
el tratamiento. Se han descrito formas más graves, pero con una baja incidencia. La
hipersensibilidad es cruzada entre las diferentes quinolonas. Fueron descritas reacciones de
fotosensibilidad con esparfloxacina, lomefloxacina y enoxacina, por lo que debe evitarse la
exposición al sol hasta 5 días después de discontinuada la droga.
Como afectan el desarrollo del cartílago están contraindicadas en los niños, adolescentes,
embarazadas y mujeres en lactancia.
Otro efecto adverso es la tendinitis y rotura del tendón de Aquiles.
Las FQ causan prolongación del intervalo QT, por lo que no deben usarse en pacientes con
síndromes congénitos o adquiridos de prolongación de QT.
En la esfera hematológica pueden producir: leucopenia y eosinofilia. También se puede
observar aumento de transaminasas.
A nivel renal han sido descritas: hiperazoemia, cristaluria y nefritis intersticial.

Interacciones medicamentosas

Las quinolonas muestran marcada reducción de la biodisponibilidad cuando se las coadministra


por vía oral con antiácidos que contienen aluminio, magnesio o calcio, con sales de hierro o
zinc, presumiblemente debido a la formación de complejos catión-quinolona que se absorben
escasamente. El sucralfato, que contiene grandes cantidades de iones aluminio, reduce de
manera similar la absorción de las quinolonas. Si bien al distanciar las tomas de antiácidos y
quinolonas, puede reducir esa interacción, esta conducta pueda ser no totalmente segura en
algún paciente individual. En pacientes que toman quinolonas y que necesitan disminuir su
acidez gástrica, se prefiere usar los antagonistas de receptores de histamina (cimetidina y
ranitidina) que sólo pueden retrasar la absorción.
Algunas quinolonas pueden interferir en la eliminación de las metilxantinas (teofilina y cafeína),
aunque en distinto grado. Se debe monitorizar los niveles séricos de teofilina en los pacientes
medicados con quinolonas y teofilina y considerar reducir las dosis de teofilina.
Los antiinflamatorios no esteroideos pueden incidir en los efectos estimulantes de las
quinolonas sobre el SNC. Se comunicaron convulsiones en enfermos que recibían enoxacina y
fenbufen.
Con algunas quinolonas se ha observado un aumento del efecto anticoagulante de la warfarina,
por lo que se recomiendan controles frecuentes con INR.

Usos clínicos
Las FQ tienen una utilidad clínica muy extensa, lo que se basa en su efecto bactericida, su
amplio espectro de actividad, buena absorción por vía digestiva, amplia distribución en los
tejidos, prolongada vida media, prolongado efecto postantibiótico, de lo que resultan planes
terapéuticos eficaces y cómodos.
Aunque son eficaces y fueron aprobadas para su administración en muchas infecciones, no
siempre constituyen el antibiótico de elección. Su uso debe restringirse a esos casos y no
indicarlas en forma indiscriminada, para evitar la creciente resistencia de los microorganismos,
lo que lleva a una pérdida de su utilidad clínica.

- Infecciones urinarias
Las quinolonas de primera generación pueden indicarse para la profilaxis o el tratamiento de
infecciones urinarias bajas no complicadas, teniendo en cuenta por ejemplo que no son activas
frente a S. saprophyticus.
Las quinolonas de segunda generación son útiles para tratar infecciones urinarias complicadas
o no, sobre todo en las que afectan parénquima renal y en prostatitis. Esto se basa en su
excelente actividad contra los uropatógenos más habituales, la alta concentración que
adquieren en orina y su buena penetración en el tejido prostático. Cuando las orinas son
alcalinas, estos antibióticos pueden perder eficacia.
Son de elección para iniciar un tratamiento empírico, el que luego debe adaptarse al resultado
del estudio bacteriológico. En infecciones urinarias no complicadas de la mujer, si el germen es
sensible a trimetoprim-sulfametoxazol, se lo prefiere por su menor costo ya que es igualmente
activo, reservando las FQ para las infecciones urinarias complicadas y para pacientes alérgicos
a las sulfas.
Las quinolonas, al igual que trimetoprim-sulfametoxazol, eliminan los gérmenes de los
reservorios (vaginal, perirrectal y perineal), sin alterar la flora normal del intestino y vagina, por
lo que disminuye la frecuencia de las recidivas de las infecciones urinarias.
De las nuevas quinolonas, levofloxacina está aprobada para el tratamiento de infecciones
urinarias altas y bajas.

- Prostatitis
Las FQ penetran bien en la próstata, concentrándose en el tejido prostático en niveles mayores
que en el líquido prostático. Son muy activas contra los enterobacilos, gérmenes que
frecuentemente causan las prostatitis. Por lo antedicho, las FQ son antibióticos de elección en
el tratamiento de prostatitis.

- Infecciones gastrointestinales
Todos los patógenos bacterianos que provocan gastroenteritis suelen ser suceptibles in vitro a
las quinolonas. Alcanzan altas concentraciones en materia fecal, aunque ésta puede reducir su
actividad. La eficacia contra infecciones sistémicas por especies de Salmonella está favorecida
por la penetración de las FQ en los macrófagos, siendo éstos patógenos intracelulares. Por otra
parte se ha demostrado que el uso de quinolonas en diarrea causada por Salmonella spp.
determina un prolongado estado de portador, por lo que el tratamiento en este caso debe ser
sintomático, reservándose los antibióticos para enfermedad severa, pacientes
inmunodeprimidos o edades extremas.
Las FQ de segunda generación (ciprofloxacina o norfloxacina) son de elección para el
tratamiento de la diarrea del viajero, pues son activas contra las etiologías más frecuentes:
Salmonella, Shigella, E. coli enteropatógeno, Campylobacter spp., Vibrio spp., Yersinia
enterocolitica, Aeromonas hydrophila. Tienen poca actividad contra Helicobacter pylori y no son
activas contra Clostridium difficile. Para la diarrea del viajero se indican ciprofloxacina,
norfloxacina u ofloxacina por 3 días. Las nuevas quinolonas aun no fueron suficientemente
estudiadas para esta aplicación. Si la emergencia de cepas resistentes continúa en aumento,
las FQ, tanto viejas como nuevas, van a perder su rol para el tratamiento empírico de las
gastroenteritis bacterianas.

- Infecciones respiratorias
Las quinolonas de segunda generación no deben indicarse para el tratamiento empírico de
neumopatías agudas comunitarias, donde S. pneumoniae es la causa más frecuente, ya que
son poco activas contra este germen. Pueden ser útiles en el tratamiento de neumopatías
hospitalarias cuando se sospecha o se conoce que el agente es un bacilo gramnegativo.
En algunos países, las más nuevas quinolonas con actividad antineumococo (sparfloxacina,
trovafloxacina, levofloxacina o moxifloxacina) fueron incluidas en los planes de tratamiento
empírico inicial de neumopatías agudas comunitarias. Ello se basa en que son activas contra
prácticamente todos los gérmenes que causan neumopatías agudas (incluyendo gérmenes
"atípicos", anaerobios y S. pneumoniae resistente) y son fáciles de administrar. Esta indicación
debiera reservarse para comunidades con tasa elevada de S. pneumoniae con resistencia de
alto nivel a betalactámicos.
Con el fin de evitar el surgimiento de cepas resistentes se aconseja usar estas quinolonas con
prudencia, reservándolas para casos especiales: fracaso de tratamiento, alergia a
betalactámicos, alta resistencia del neumococo comprobada (CIM no menor de 4 mg/l).
The Food and Drug Administration (FDA) Anti-Infectives Subcomite recientemente aprobó la
levofloxacina para el tratamiento de la neumonia causada por S. pneumoniae resistente a la
penicilina.
La FDA también aprobó el uso de ciprofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina para tratar las
exacerbaciones de bronquitis crónicas, aunque es importante volver a recordar la escasa
actividad de ciprofloxacina frente a S. pneumoniae y lo ya aconsejado en cuanto a la prudencia
en el uso de las FQ de última generación.

- Infecciones óseas y articulares


S. aureus continúa siendo el microorganismo más prevalentemente aislado en las osteomielitis
hematógenas, especialmente de huesos largos, en jóvenes sanos. También los bacilos
gramnegativos están frecuentemente en la causa de la espondilodiscitis de los adultos. Cuando
la osteomielitis es secundaria a un foco contiguo suelen aislarse diferentes microorganismos
del hueso infectado: S. aureus, bacilos gramnegativos y anaerobios.
Debido a que los planes terapéuticos deben ser prolongados, los agentes orales facilitan el
tratamiento. Las quinolonas pueden cumplir este rol en razón a su espectro de actividad,
eficacia y buena penetración en hueso. Además suelen ser bien tolerados, aun en tratamientos
prolongados. Los fracasos en el tratamiento se relacionan con: debridamiento incompleto,
presencia de cuerpos extraños, desarrollo de resistencia, especialmente de S. aureus, P.
aeruginosa o Serratia marcescens. Como las más recientes quinolonas tienen mayor actividad
contra Staphylococcus, es de esperar mejores resultados.

- Infecciones de piel y de tejidos blandos


Aunque los agentes etiológicos más comunes de la celulitis y la piodermitis son Streptococcus
pyogenes y S. aureus, los pacientes diabéticos, con enfermedad vascular, éscaras de decúbito
y heridas quirúrgicas, pueden presentar infecciones de tejidos blandos por una asociación
bacteriana donde además participan: aerobias gramnegativas y anaerobias. En estos grupos
de pacientes, las quinolonas, solas o asociadas, resultan eficaces.

- Infecciones sexualmente transmitidas.


Ciprofloxacina es adecuada para el tratamiento de enfermedad gonocóccica no complicada
(uretritis, cervicitis, proctitis, faringitis), aunque ya se han descrito cepas resistentes. También
es activa frente a Haemophilus ducrey, agente de chancroide, infección rara en nuestro medio.
Ofloxacina es la única quinolona fluorada con buena actividad frente a Chlamydia trachomatis y
se utiliza para el tratamiento de infecciones, incluso enfermedad inflamatoria pélvica. No se
dispone de la misma en nuestro medio.

- Otros usos
El uso de quinolonas para el tratamiento de la endocarditis es limitado. Ciprofloxacina asociada
a rifampicina, ambas por vía oral, son una alternativa para el tratamiento de endocarditis
infecciosa derecha por S. aureus en usuarios de drogas i.v. cuando su capital venoso es
insuficiente o no toleran una permanencia prolongada en el hospital, debiendo tratarse en
domicilio.
Ciprofloxacina 500 mg en dosis única puede ser empleada para la profilaxis de los contactos de
meningitis meningocóccica.
Las quionolonas son activas contra algunas ETS producidas por Neisseria gonorrhoeae,
Chlamydia trachomatis y Haemophilus ducrey, pero no contra Treponema pallidum.
Cervicitis, uretritis, faringitis e infecciones perirrectales gonocóccicas no complicadas pueden
tratarse con una única dosis de 250 a 500 mg de ciprofloxacina, 400 mg de ofloxacina o 800
mg de norfloxacina. Pero no se recomiendan en adolescentes.
Para tratar infecciones por Chlamydia trachomatis, la única quinolona aprobada por el CDC es
la ofloxacina, en un curso de 7 días.

Clasificación de las quinolonas:

Primera generación: ácido nalidíxico, cinoxacina, ácido pipemídico


Segunda generación: enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, norfloxacina,
amifloxacina, lomefloxacina, levofloxacina.
Tercera generación: sparfloxacina, tosufloxacina, gatifloxacina.
Cuarta generación: Trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina.

MACROLIDOS
Dra. Verónica Cosme

Introducción
Los macrólidos son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos que ocupan un lugar
destacado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. Integran este
grupo: eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina y roxitromicina.

Origen y estructura
En 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo eritromicina, que es el antibiótico tipo
del grupo. A partir de otras especies de Streptomyces se obtuvieron otros macrólidos.
Los nuevos macrólidos: roxitromicina, claritromicina y azitromicina son derivados semisintéticos
de la eritromicina, con modificaciones estructurales que mejoran la penetración tisular y
amplían el espectro de actividad.
La estructura química de todos los macrólidos se compone de un anillo lactónico macrocíclico
unido por un enlace glucosídico a diversos desoxiazúcares aminados.
Se clasifican según el número de átomos de carbono presentes en el anillo lactónico.
Eritromicina y claritromicina poseen 14 carbonos en el anillo lactona, mientras que azitromicina
es una mólecula de 15 carbonos, también conocida como aziálido.

Mecanismo de acción
Actúan inhibiendo la síntesis proteica de los microorganismos sensibles, al unirse
reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se unen a ribosomas de
células de mamíferos. Interfieren con la unión de otros antibióticos como cloranfenicol y
clindamicina.
Al igual que otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica son generalmente
bacteriostáticos. Sin embargo pueden ser bactericidas dependiendo del microorganismo, de las
concentraciones del antibiótico y del tiempo de exposición.
Se concentran dentro de macrófagos y polimorfonucleares, lo que resulta favorable para el
tratamiento de infecciones producidas por patógenos intracelulares.
Todos los fármacos de esta familia producen un efecto post-antibiótico prolongado.
No se recomiendan para infecciones bacteriémicas por sus escasos niveles en sangre.
Mecanismos de resistencia
Diversos mecanismos de resistencia han sido descritos:

• Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo en enterobacterias y


Pseudomonas spp. Azitromicina penetra mejor la membrana externa de la pared de
bacterias gram negativas.
• Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior, puede ser de origen plasmídico.
• Inactivación de la droga., mediante enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo
lactónico. Descrita en bacilos gramnegativos,
• Alteración en el sitio de unión del antibiótico: El cambio de un solo aminoácido a nivel
de la proteína blanco del ribosoma determina una disminución de la afinidad para
eritromicina y a menudo también para otros macrólidos y lincosaminas Este tipo de
resistencia se debe a una mutación y ha sido demostrado en S. pyogenes, S.aureus y
Campylobacter spp. La resistencia denominada MLS se debe a alteraciones en el RNA
y afecta tanto a macrólidos, lincosamidas y streptograminas. Puede ser constitutiva
(toda la población la expresa) o inducible, se expresa al exponer a las bacterias a
concentraciones subinhibitorias de la droga.

ERITROMICINA

Farmacocinética

Se absorbe bien por vía digestiva, lo que mejora con el ayuno. Difunde fácilmente hacia la
mayoría de los tejidos. La concentración en líquido ascítico y pleural es de 50% de la alcanzada
en plasma. Sin embargo las concentraciones en líquido sinovial y LCR son escasas en
ausencia de inflamación. Atraviesa la barrera placentaria y está presente en la leche materna
donde alcanza concentraciones que son aproximadamente 50% de la plasmática.
Se excreta en forma activa por la bilis donde alcanza concentraciones mayores a las
plasmáticas. Aunque sufre reabsorción intestinal se elimina mayoritariamente por las heces.
Entre 2 %- 5% de una dosis oral y entre 15% - 20% de una dosis i.v. se elimina en forma activa
por orina, principalmente por filtración glomerular.
La vida media es de 1,4 horas y los niveles en plasma se mantienen hasta 6 horas.
En caso de insuficiencia renal no es necesario ajustar su posología. No se elimina
significativamente por hemodiálisis ni diálisis peritoneal, por lo cual no es necesario administrar
una dosis adicional.

Espectro de actividad

Posee actividad elevada frente a Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae. A pesar de la


aparición de resistencia de estos gérmenes en los últimos años, es un antibiótico de alternativa
en pacientes alérgicos a penicilina.
Su actividad frente a otros gram positivos es variable. S. aureus meticilino-resistente
usualmente es resistente a eritromicina y muchas cepas de S.aureus meticilino sensible, por lo
que en general no son de primera línea para tratar infecciones estafilocóccicas severas. Son
resistentes un alto porcentaje de S. epidermidis, Enterococcus spp. y alrededor de 20% de
Clostridium spp. y cocos anaerobios. Tienen actividad frente a algunos bacilos gram negativos:
M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella pertussis, Haemophilus ducrey y Campylobacter
jejuni. También es activa frente a Treponema pallidum y Gardnerella vaginalis, aunque no es
apropiada para tratar las vaginosis bacterianas porque se inactivaría en el medio ácido de la
vagina.
H. influenzae tienen un alto nivel de resistencia.
Tiene buena actividad frente a gérmenes de crecimiento intracelular o poco sensibles a otros
antibióticos: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Ureaplasma
urealyticum y algunas ricketsias.

Usos clínicos y dosis recomendadas


-Infecciones respiratorias: Eritromicina es la droga de elección para tratar infecciones causadas
por bacterias intracelulares como: neumonias por M. pneumoniae, Legionella pneumophila, ,
Chlamydia spp.; conjuntivitis por Chlamydia trachomatis, Bartonella henselae (agente de
angiomatosis bacilar).
Tos convulsa: Eritromicina es útil al inicio de la infeccion por Bordetella pertussis y para la
profilaxis de niños expuestos no vacunados.

-Otitis media y faringitis: Es útil en infecciones estreptocócicas y causadas por


Arcanobacterium haemoliticum en pacientes alérgicos a la penicilina. Puede utilizarse para
tratamiento de otitis media aunque habitualmente se prefieren otros macrólidos.

- Infecciones de piel y partes blandas: causadas por S. pyogenes, cepas de S. aureus sensibles
y C. tetani en pacientes alérgicos a penicilina

- Infecciones gastrointestinales: Se usa en el tratamiento de la gastroenteritis por C. jejuni,


aunque no parece alterar el curso clínico de la enfermedad si el tratamiento se inicia 4 días
después del inicio de los síntomas.

- Infecciones genitales: Por ejemplo infección por N. gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum o


Chlamydia trachomatis. En todos los casos azitromicina presenta actividad comparable o mejor.
Es una alternativa de tratamiento en las embarazadas con enfermedad inflamatoria pélvica.
Esta droga atraviesa la placenta y puede encontrarse en la leche materna, aunque no se han
descrito efectos teratogénicos
No se aconseja para el tratamiento de la sífilis, especialmente en embarazadas porque se han
observado fracasos terapéuticos.

Efectos adversos

La eritromicina, al igual que los otros macrólidos, es relativamente atóxica. Algunos efectos
adversos se relacionan con determinada presentación de la droga por ejemplo estearato o
etilsuccinato. Las reacciones adversas más frecuentes de la eritromicina son los trastornos
digestivos. Cuando se emplea por v.o. a altas dosis o por infusión i.v. rápida puede producir
náuseas, vómitos, anorexia, meteorismo, dolor epigástrico y diarreas. En personas jóvenes
cuando se les administra una dosis elevada de eritromicina i.v., el dolor epigástrico puede ser
muy intenso y simular una pancreatitis aguda. Con el tratamiento i.v. también se ha descrito
sordera, que es más frecuente en ancianos o pacientes con insuficiencia renal y reversible al
suspender la medicación. Con la administración i.v. se ha reportado taquicardia ventricular y
alargamiento del intervalo QT. Su administración i.v., incluso diluida, puede causar
tromboflebitis.
El efecto secundario más notable por su gravedad es la hepatitis colestática. La enfermedad
comienza 10 a 20 días después de iniciado el tratamiento y se caracteriza por: náuseas,
vómitos, calambres abdominales, ictericia, fiebre, leucocitosis y aumento del nivel de las
transaminasas. Revierte con la suspensión del tratamiento aunque se han descrito casos
fatales.

Interacciones medicamentosas

La eritromicina inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, al interactuar en el citocromo


P450 donde son metabolizadas estas drogas. De esta manera la eritromicina puede aumentar
los niveles sanguíneos de teofilina, warfarina, astemizol, terfenadina, bromocriptina,
carbamazepina y ciclosporina. Antagoniza los efectos del cloranfenicol y la clindamicina.

AZITROMICINA

Farmacocinética

Es más estable que eritromicina en el medio ácido gástrico. Cuando se administra con
alimentos disminuye su biodisponibilidad. Por eso se aconseja tomarla 1 hora antes o 2 horas
después de los alimentos.
Al igual que claritromicina es lipofílica y tiene excelente distribución. La azitromicina tiene una
penetración tisular lenta, con una vida media larga (más de 60 horas). Alcanza concentraciones
tisulares altas y eficaces incluso cuando el nivel sérico es menor a la CIM de microorganismos
susceptibles. También se concentra en macrófagos y polimorfonucleares. Como su actividad
persiste puede administrarse en ciclos terapéuticos breves de 3 a 5 días.
El fármaco se elimina principalmente por el intestino en forma incambiada. La eliminación
urinaria de la droga incambiada es menor. Azitromicina difiere de la claritromicina en que no
interactúa con el sistema del citocromo P450.
No es necesario hacer adaptaciones de las dosis en caso de disfunción renal o hepática.

Espectro de actividad

Es el macrólido más activo frente a H. influenzae. Es más activo que la eritromicina frente a
especies de Mycoplasma, Chlamydia, Moraxella, Legionella, Neisseria y Bordetella. Es menos
activo que eritromicina frente a gérmenes gram positivos como especies de Streptococcus y
Staphylococcus. S. aureus meticilino-resistente y S. epidermidis tienden a ser resistentes a
azitromicina. Aunque S. pneumoniae suele ser sensible a los macrólidos, las cepas de
sensibilidad disminuida o resistentes a penicilina es probable que sean resistentes a los
macrólidos. La sensibilidad de S. viridans es variable. Enterococcus spp. es resistente a los
macrólidos.
También es eficaz contra M. catarrhalis y algunos patógenos entéricos: E. coli, Salmonella spp.,
Yersinia enterocolitica y Shigella spp.; a diferencia de eritomicina y claritromicina que no son
activas frente a estos últimos. Es más activo que eritromicina y claritromicina frente a
Campylobacter jejuni, y menos que claritromicina frente a H. pylori.
In vitro tiene actividad contra M. hominis, Cryptosporidium y Pneumocystis carinii.

Uso clínico y dosis recomendadas

El uso de azitromicina está indicado en:


- Infecciones respiratorias: sinusitis, otitis, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica,
bronquitis agudas, neumonías agudas comunitarias leves o moderadas. Es una alternativa para
alérgicos a la penicilina que padecen infecciones causadas por S. pyogenes o S. agalactiae. Es
especialmente eficaz para tratar neumonías por: Mycoplasma, C. pneumoniae, C. psitacci y
Legionella.

- Es útil para tratar enfermedades de transmisión sexual: causadas por Chlamydia trachomatis,
H. ducrey y U. urealitycum. Es uno de los antibióticos recomendados para tratar infecciones
gonocócicas no complicadas (cervicitis, uretritis, rectitis y faringitis). Otros lo excluyen de las
guías terapéuticas por la mala tolerancia y mayor costo .

- Es eficaz para tratar infecciones gastrointestinales por Campylobacter spp.

- La azitromicina puede usarse para tratar infecciones de piel y partes blandas.

- Es un fármaco prometedor en infecciones menos frecuentes como angiomatosis bacilar,


toxoplasmosis (en combinación con pirimetamina), Cryptosporidium spp.y M. avium.

Efectos adversos

La azitromicina puede causar intolerancia gastrointestinal similar a la claritromicina.


Ocasionalmente produce cefalea y mareos. También se han observado erupciones, ictericia
colestática y anomalías en las pruebas de función hepática.

CLARITROMICINA

Farmacocinética
La claritromicina es más estable en medio ácido que eritromicina, siendo el macrólido de mejor
absorción digestiva, lo que aumenta la biodisponibilidad oral, que es de 50%. Cuando se
administra con alimentos su absorción aumenta un 25%. Se distribuye bien en tejidos y fluidos
corporales. Alcanza concentraciones tisulares 2 a 20 veces mayores que las séricas. Penetra y
se concentra en los macrófagos alveolares y polimorfonucleares. Altas concentraciones de
claritromicina y azitromicina persisten en el tejido pulmonar por más de 24 horas luego de la
última dosis. Se metaboliza en el hígado por el sistema del citocromo P450 dando lugar a un
metabolito activo: 14 hidroxiclaritromicina.. Treinta a 40% de la dosis oral se excreta por la orina
en situación incambiada o como metabolito activo. El resto se elimina por la bilis. Su vida media
es de 4 a 5 horas.
En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (clearance de creatinina < 30 ml/min.)
la dosis debería disminuirse. No es necesario cambiar la dosis en casos de insuficiencia
hepática moderada si la función renal es normal. En casos de disfunción hepática severa no se
debe usar, por la inadecuada producción del metabolito activo por parte del hígado.

Espectro de actividad

Es 2 a 4 veces más activa que la eritromicina frente a especies de Staphylococcus meticilino


sensible y Streptococcus spp. S. pneumoniae con sensibilidad disminuida o resistente a
penicilina puede ser resistente a claritromicina y otros macrólidos. Claritromicina es inactiva
frente a S. aureus meticilino-resistente. Streptococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes a
eritromicina, también lo son a claritromicina y azitromicina.
La mayor parte de bacterias gram negativas (enterobacterias y Pseudomonas) son resistentes
a claritromicina. Es más activa que eritromicina frente a H. influenzae aunque están en
aumento las cepas resistentes. También es activa frente a M. catarrhalis.
Su mayor actividad la muestra contra Legionella pneumophila, Mycoplama pneumoniae y
Chlamydia pneumoniae.
Es más activo que otros macrólidos frente a micobacterias distintas de M. tuberculosis Tiene
gran actividad frente a Helicobacter pylori , aunque debe usarse con otros fármacos porque la
erradicación es incompleta.

También posee actividad frente a Toxoplasma gondii (en combinación con pirimetamina) y
Borrelia burgdorferi.
In vitro claritromicina es activa frente a agentes que causan enfermedades de transmisión
sexual: C. trachomatis, N. gonorrhoeae y Ureaplasma urealyticum.
Claritromicina tiene actividad in vitro frente a M. leprae, con efecto bactericida en modelos
animales.

Uso clínico y dosis recomendadas:

- Es útil para tratar infecciones respiratorias: faringitis, otitis media, sinusitis, exacerbación de
bronquitis crónica, bronquitis aguda si la sospecha etiológica es Mycoplasma o una bacteria
sensible; neumonía aguda comunitaria leve o cuando se piensa que el agente causal es un
germen atípico. En neumonías graves se usa asociada a otros antibióticos.

- Puede emplearse en infecciones cutáneas leves o moderadas por S. pyogenes o S. aureus,


en pacientes alérgicos a otras drogas o en los que se ha documentados la sensibilidad.

- En úlcera péptica relacionada a H. pylori, se recomienda claritromicina asociada a omeprazol


(o bismuto) más amoxicilina (o tetraciclina + metronidazol), por 14 días.

- Infecciones por Mycobacterias: Claritromicina representa un importante avance en el


tratamiento de estas infecciones.
Para el tratamiento de la micobacteriosis por M. avium-intracellulare, la claritromicina mostró
ser eficaz cuando se asoció a una o más de las siguientes drogas: etambutol, clofacimina,
ciprofloxacina, amikacina, rifabutina. También ha sido eficaz para tratar otras micobacteriosis.
También es empleada en infecciones causadas por M. chelonae, M. marinum, M. leprae y M.
tuberculosis multirresistente.
- Profilaxias de infeccion por complejo Mycobacterium avium en pacientes con SIDA

- Asociada a pirimetamina es un plan de alternativa para el tratamiento de la toxoplasmosis.

- También se la utiliza para tratar de angiomatosis bacilar, enfermedad de Lyme, y


cryptosporidiosis.

Efectos adversos

La claritromicina causa ocasionalmente náuseas, diarreas, dolor abdominal y cefalea, aunque


es mejor tolerada que la eritromicina. Los infectados por VIH pueden presentar signos de
mayor toxicidad, en particular dolor abdominal, vómitos, erupción, aumento del nivel de
transaminasas y leucopenia.

A diferencia de eritromicina y azitromicina no debe indicarse a pacientes embarazadas

Interacciones

Puede interferir en la absorción de zidovudina. Al inhibir el sistema del citocromo P450, puede
aumentar los niveles de teofilina, carbamazepina y de otros fármacos que interactúan con
eritromicina.

ROXITROMICINA

Es estable en medio ácido y se absorbe bien por vía digestiva. Tiene una biodisponibilidad de
70% y una vida media de 12 horas, lo que permite administrarla 1 o 2 veces diarias.
Es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la mayoría de los microorganismos, con
excepción de Legionella, ante la que presenta el doble de actividad.
Es una alternativa para tratar empíricamente las neumonías adquiridas en la comunidad,
ocasionadas por patógenos típicos y atípicos.
La dosis habitual es de 150 mg administrados 2 veces en el día o 300 mg/día.

ESPIRAMICINA

Se absorbe bien y la presencia de alimentos no modifica su biodisponibilidad. Tiene una vida


media de 5,5 horas.
Posee mayor actividad que otros macrólidos frente a T. gondii.
Se usa para la profilaxis de la transmisión vertical de la toxoplasmosis cuando la madre
adquiere la infección aguda en el curso del embarazo. No cura al feto infectado pero reduce el
riesgo de transmisión a 50%.
Es un antibiótico de alternativa de otros macrólidos en infecciones comunitarias del tracto
respiratorias inferior.
La dosis es de 3 MUI (1 g.) por v.o., en 3 dosis/día.

GLICOPEPTIDOS
Dra. Alejandra Esteves

Introducción
Este grupo está integrado en la actualidad, solamente por dos antibióticos de uso clínico
Primero se obtuvo la vancomicina que fue aislada en 1956 de un actinomiceto Streptomyces
orientalis, (actualmente Amycolatopsis orientalis).
El otro componente del grupo es teicoplanina (1978) obtenido de Actinoplanes
teichomyceticus.Constituyen la única alternativa para el tratamiento de infecciones causadas
por S. aureus meticilino-resistente, Corynebacterium jeikeium y cepas de Streptococcus
peumoniae con resistencia de alto nivel a betalactámicos.Sus indicaciones eran escasas hasta
la emergencia de cepas de S.aureus meticilino resistente. Luego de un gran incremento en su
uso se ha observado el desarrollo de resistencia en Enterococcus spp. e incluso en S. aureus.
Esto conduce a la necesidad desarrollar nuevas drogas y de controlar el uso de la vancomicina,
la que debe ser reservada para casos en que es estrictamente necesaria

Estructura
Es compleja y distinta de la de todos los otros grupos. Son compuestos de peso molecular muy
elevado. La estructura central es un heptapéptido. Ambos compuestos - vancomicina y
teicoplanina - se diferencian en los aminoácidos situados en posición 1 y 3 y en algunos de los
sustituyentes laterales de los residuos aromáticos.

Mecanismo de acción
Son antibióticos de espectro restringido fundamentalmente a bacterias gram positivas.Actúan al
nivel de la biosíntesis de la pared celular de bacterias en división, inhibiendo la síntesis del
peptidoglicano en su segunda fase, un estadío previo al momento de acción de los
betalactámicos, por lo que no hay resistencia cruzada ni competencia por los sitios de unión.
Secundariamente la vancomicina actuaría por otros mecanismos como es la afectación de la
permeabilidad de la membrana citoplasmática e inhibición de la síntesis de ARN, que se ejerce
después que el fármaco se unió al peptidoglicano.Otros glucopéptidos que están en estudio
tendrían otros mecanismos de acción.

Espectro de acción
Son antibióticos bactericidas, de espectro reducido, activos frente a cocos y algunos bacilos
grampositivos, aerobios y anaerobios. La vancomicina inhibe al crecimiento de la mayoría de
las cepas de S. aureus y Staphylococcus coagulasa negativo (tanto cepas meticilino-sensibles
como meticilino-resistentes). Todas las cepas de Streptococcus beta hemolítico, S. viridans,
Streptococcus pneumoniae son sensibles a vancomicina. Pero es sólo bacteriostático frente a
cepas de Enterococcus. Se requieren niveles de 100 microgramos/ml o mayores para ejercer
efecto bactericida frente a E. faecium y E. faecalis, mientras que se necesitan niveles de 2
microgramos/ml para tener acción bactericida frente a cepas de Staphylococcus, sea meticilino-
sensibles o meticilino-resistentes. Excluyendo a cepas de Enterococcus que muestran
resistencia frente a gentamicina, la combinación de vancomicina + gentamicina es bactericida
frente a la gran mayoría de las cepas de este germen. También es activo frente a cepas de
Corynebacteruim, Listeria monocytogenes, Peptococcus spp., Peptoestreptococcus,
Clostridium y Bacillus spp., aunque se han reportado fallas en el tratamiento de infecciones por
Listeria monocytogenes. La susceptibilidad frente a Lactobacilus y Actinomyces spp. a
vancomicina es variable. Prácticamente todos los bacilos gramnegativos y micobacterias son
resistentes a vancomicina, asi como ciertos gram positivos (Pediococcus, Leuconostoc y otros)

Mecanismos de resistencia
Se debe a la síntesis de proteínas de membrana incapaces de unirse a estos antibióticos. Se
describen 3 tipos principales de resistencia en Enterococcus spp.:

• resistencia de tipo van A. Es de alto nivel, inducible por glucopéptidos, plasmídica y


transferible. Se observa especialmente en Enterococcus faecium y en menor medida
en E. faecalis. Produce resistencia cruzada entre los 2 glucopéptidos. Fármacos en
investigación como quinupristin - dalfopristin serían útiles para tratar infecciones por
Enterococcus spp. portadores de este gen.
• resistencia de tipo B. Es de bajo grado, inducible, cromosómica y no transferible. Suele
afectar sólo a vancomicina. Se ha observado especialmente en E. faecium y menos en
E. faecalis;
• resistencia de tipo C es de bajo grado, cromosómica, no transferible y con poca
repercusión clínica. Es sólo para vancomicina.

Se han encontrado cepas de Staphylococcus spp. resistentes, especialmente coagulasa


negativo frente a teicoplanina. Se han descrito cepas de S. aureus tolerante a vancomicina, y
algunos resistentes a teicoplanina. In vitro se ha podido transferir la resistencia de E. faecium a
S. aureusEsas cepas de Enterococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes o tolerantes a
vancomicina han sido descritas en diversos países, en general en pacientes sometidos a
tratamientos prolongados con antibióticos, largas estadías en hospitales o insuficiencia renal
crónica en hemodiálisis. La mayoría de las veces corresponden a resistencia de tipo van A. Las
estrategias para limitar la diseminación de estas cepas se basan en educación del personal,
políticas de aislamiento de los pacientes infectados o colonizados, mejora en los sistemas de
detección de estos gérmenes y restricciones en el uso de vancomicina.

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinamia

Se absorben mal por el tracto gastrointestinal, excretándose en grandes cantidades por las
heces y detectándose solo pequeñas cantidades en suero. Por eso la vía de administración es
la parenteral, salvo que se quiera obtener una acción local. Sin embargo en presencia de
enfermedad inflamatoria intestinal aumenta la absorción de vancomicina oral, habiéndose
observado en el caso de algunas colitis pseudomembranosas tratadas con el antibiótico oral,
que vancomicina alcanza niveles terapéuticos en plasma, especialmente si el enfermo tiene
insuficiencia renal. La teicoplanina puede darse por vía i.m., no así la vancomicina que es muy
irritante para los tejidos. La vancomicina difunde bien en los líquidos orgánicos y penetra bien
en los tejidos. También lo hace a través de las serosas como pleura, pericardio, sinovial y
peritoneo. Solo una pequeña cantidad aparece en la bilis luego de su administración i.v.
Aunque pueden obtenerse niveles terapéuticos en LCR de pacientes con meninges inflamadas,
en pacientes con meninges normales la concentración en LCR es baja. El 55% se une a
proteínas plasmáticas y la vida media en pacientes con función renal normal es de 6-8 horas.
En casos de anuria la vida media se prolonga a 7,5 días. Después de la administración
intravenosa 70 a 90% de la dosis es excretada incambiada por filtración glomerular en un
periodo de 24 hs. Debe ajustarse la dosis en presencia de insuficiencia renal. Como el hígado
también puede estar implicado en la eliminación de la vancomicina, se aconseja disminuir las
dosis en pacientes con insuficiencia hepatocítica severa. La vancomicina no es removida por
hemodiálisis ni por diálisis peritoneal, pero métodos de diálisis con altos flujos pueden remover
grandes cantidades de la droga. La combinación con gentamicina es sinérgica contra cepas de
S. aureus y Enterococcus. El efecto postantibiótico de la vancomicina es de 1,5 a 3 horas. Su
actividad es tiempo-dependiente es decir que se relaciona con el tiempo en que sus
concentraciones se mantienen por encima de la CIM para el germen.

Reacciones adversas
La incidencia de reacciones tóxicas ha disminuido ha medida que se han desarrollado mejores
procesos de manufacturación y se han definido mejor los esquemas de dosificación. Ambos
glucopéptidos producen intolerancia local, lo que es más frecuente con vancomicina. Con la
administración i.v. puede producirse flebitis, por lo que se aconseja la dilución del fármaco. Una
reacción asociada a la administración i.v. rápida de vancomicina es el enrojecimiento de cara,
cuello y parte superior de tronco, acompañado de prurito y hormigueo; raras veces hipotensión.
(red man syndrome). Puede evitarse con una infusión lenta de 60 minutos asociada a
antihistaminicos. Aunque semeja ser de causa alérgica, se trata de un cuadro histamínico. Con
los procedimientos actuales de purificación los efectos tóxicos severos de vancomicina son
raros. El riesgo potencial más severo es sobre el nervio auditivo, lo que es poco frecuente con
las concentraciones séricas habituales. El riesgo aumenta en tratamientos prolongados o
cuando se la asocia a aminoglucósidos. Ocasionalmente produce toxicidad vestibular, aunque
este efecto es raro con preparados más purificados. Las nuevas presentaciones no son
nefrotóxicas, aunque la asociación con otras drogas nefrotóxicas como aminoglucósidos
aumenta el riesgo de esa toxicidad. Erupciones alérgicas y fiebre son raras. La neutropenia
solo se observo en un 2%, se ha descrito trombocitopenia y eosinofilia.

Usos clínicos
Vancomicina es la droga de elección para tratar infecciones severas por Staphylococcus spp.
meticilino-resistente, incluyendo: neumonía, empiema, endocarditis, osteomielitis y abscesos de
partes blandasTambién es de elección en infecciones severas por cepas de Stapylococcus
meticilino-sensibles en enfermos alérgicos a los betalactámicos. Pero vancomicina es menos
eficaz que penicilina penicilinasa-resistente para tratar endocarditis infecciosa estafilicóccica
cuando la cepa es meticilino-sensible. Es útil para iniciar un tratamiento empírico de infecciones
relacionadas con material extraños, tales como catéteres de alimentación parenteral y diálisis
peritoneal, válvulas cardíacas y derivaciones ventriculo-peritoneales, donde es posible que el
germen responsable sea Staphylococcus meticilino-resistente. Es también eficaz cuando hay
infección estafilocóccica localizada o diseminada vinculada a fístulas arterio-venosas en
pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) en hemodiálisis. La bacteriemia relacionada con
catéteres usualmente requiere remoción del cuerpo extraño además de tratamiento con
antibióticos. En caso de fracasos terapéuticos con vancomicina en infecciones por estafilococos
tolerantes, la adición de rifampicina y/o gentamicina debe ser considerada, aunque la
terapéutica más adecuada aún no ha sido establecida.

La combinación de estos tres antibióticos es usada durante las 2 primeras semanas en el


tratamiento de EI sobre válvula protésica debida a Staphylococcus spp. meticilino-resistente.
Mejores resultados se obtienen con la asociación de fosfomicina o ácido fusidico. Cuando la
endocarditis infecciosa (EI) es por Staphylococcus spp. meticilino-resistente y asienta sobre
válvula nativa se recomienda vancomicina sola o asociada a gentamicina o rifampicina. Los
mismos planes se usan en alérgicos a los betalactámicos. Si la EI es por Enterococcus spp.
resistente a penicilina, es necesario asociar gentamicina a la vancomicina. Infecciones
causadas por Staphylococcus coagulasa negativo y relacionadas a shunt de LCR pueden ser
tratadas con la combinación de vancomicina intravenosa e intraventricular y especialmente la
remoción del shunt. La vancomicina puede ser usada en monoterapia para tratar infecciones
por S. viridans, o S. bovis, incluyendo EI, en pacientes alérgicos a la penicilina o si el germen
resistente a ésta. Vancomicina es de elección para infecciones causadas por Corynebacterium
spp. resistente y cepas de Streptococcus pneumoniae con resistencia de alto nivel,
especialmente localizadas a nivel del sistema nervioso central. Está indicada en infecciones
graves por cepas de Enterococcus spp. resistente a penicilina y ampicilina. En estas
situaciones debe asociarse un aminoglucósido. La vancomicina se recomienda para la
profilaxis de EI en pacientes con alto riesgo, alérgicos a betalactámicos y que van a ser
sometidos a procedimientos invasivos (genitourinarios o gastrointestinales) que pueden causar
bacteriemia. También es útil para la profilaxis en procedimientos neurológicos y cardíacos en
centros médicos donde las infecciones por Staphylococcus meticilino-resistentes son
frecuentes y particularmente cuando se han implantado cuerpos extraños. Para evitar la
emergencia de cepas resistentes, el metronidazol ha reemplazado a la vancomicina oral para
tratar la colitis por C.difficile, reservándose esta última para los casos en que fracasa el
metronidazol o enfermos graves.

TEICOPLANINA

Es otro antibiótico glucopéptido, de similar mecanismo de acción y espectro de actividad que


vancomicina.

Combinada con rifampicina tiene efecto aditivo, pero asociada con aminoglucósidos, imipenem
y fosfomicina tiene efecto sinérgico. Propiedades farmacocinéticas, usos clínicos y dosis
Es eliminada casi enteramente por vía renal, y no es removida con hemodiálisis. En pacientes
con insuficiencia renal hay que espaciar las dosis.
En 2% de pacientes tratados con teicoplanina se observaron leves alteraciones de la función
hepática. Puede ser administrada por vía i.m. o i.v. Su larga vida media, que sería debida a una
importante unión a proteinas plasmáticas, permite administrarla en una o dos dosis diarias, en
caso de infecciones graves. La dosis inicial es de 400 mg cada 24 horas, seguido de 200-400
mg en una dosis diaria. En pacientes graves puede administrarse cada 12 horas por 4 días,
continuando con la dosis anterior.

CLINDAMICINA
Dra Isabel Fernández

Introducción
La clindamicina pertenece, junto a la lincomicina, al grupo de las lincosaminas.
Es un derivado sintético de la lincomicina, que se obtuvo en 1966. Por su mayor actividad,
mejor absorción por vía gastrointestinal y espectro más amplio, sustituyó a la anterior en la
práctica clínica.
Inicialmente se introdujo como antiestafilococo. Posteriormente sé vió que era un potente
antianaerobio.
A pesar de que el riesgo de colitis por Clostridium difficile ha limitado su uso, es un antibiótico
útil en el tratamiento de infecciones severas por gérmenes anaerobios.
Estructura química
Las lincosaminas están constituidas por un ácido aminado (metilprolina) y un azúcar (piranosa)
unidos por una amida. En la clindamicina se sustituye el hidroxilo en posición 7 por un átomo
de cloro.

Mecanismo de acción
Aunque se considera que la clindamicina es bacteriostática, se ha demostrado su acción
bactericida contra algunas cepas de Staphylococcus, Streptococcus y Bacteroides.
Actúa inhibiendo la síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad 50S del ribosoma
bacteriano, impidiendo la iniciación de la cadena peptídica.
El sitio de unión en el ribosoma es el mismo que para los macrólidos y el cloranfenicol,
inhibiendo sus acciones por competencia. Por lo tanto estos agentes son antagónicos y no
deben ser usados concomitantemente. In vitro se ha demostrado que inhiben la producción de
toxinas estafilocóccicas asociadas al sindrome de shock tóxico y previenen la producción de
biofilms. Al alterar las moléculas de superficie, clindamicina facilita la opsonización, fagocitosis
y muerte intracelular de bacterias, incluso en concentraciones subinhibitorias. La consecuente
alteración de la pared bacteriana disminuye la capacidad de adherencia de gérmenes como
Staphylococcus aureus a las células huésped y facilita su destrucción.
La clindamicina ejerce un efecto postantibiótico duradero, contra algunas bacterias
susceptibles, quizá por la persistencia del fármaco en el sitio de unión ribosómica.

Propiedades farmacocinéticas
Absorción: En forma de clohidrato (sal) o ester de palmitato se absorbe 90% por vía digestiva.
Los alimentos no disminuyen su absorción, sólo la pueden retrasar.
Distribución: La misma es amplia, alcanza concentraciones clínicamente útiles en muchos
tejidos y fluidos corporales, entre los que se incluyen: hueso, líquido sinovial, pleura y
peritoneo. Atraviesa con facilidad la barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera
hematoencefálica, aun con las meninges inflamadas.
Es transportada activamente al interior de polimorfonucleares y macrófagos, donde alcanza
altas concentraciones. Se acumula en polimorfonucleares, macrófagos alveolares y abcesos.
Metabolización y eliminación: Clindamicina es metabolizada en el hígado y los productos
resultantes tienen una actividad variable. Clindamicina y sus metabolitos se eliminan por vía
biliar y en menor grado por vía renal. No es eliminada por hemodiálisis ni diálisis peritoneal.
La existencia de circulación enterohepática de clindamicina y sus metabolitos determina una
presencia duradera del fármaco en las heces. En consecuencia los cambios de la flora
intestinal pueden persistir 2 semanas después que se interrumpe la medicación, lo que se
asocia con la colitis por C. difficile.
Vida media: La vida media es de 2 a 2,5 horas, pero se prolonga a 8 a 12 horas en caso de
disfunción hepática, por lo que se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia
hepática moderada o severa, o insuficiencia hepática y renal. En cambio no sería necesario
ajustar la dosis cuando la insuficiencia renal es aislada.

Espectro de acción
La clindamicina es activa contra casi todos los anaerobios, muchos de los cocos grampositivos
y algunos protozoarios.

Anaerobios:
Muestra actividad contra:
- Casi todos los cocos grampositivos: especies de Peptostreptococcus y Peptococcus niger,
existiendo cepas resistentes
- Bacilos grampositivos no esporulados: especies de Actinomyces, Propionibacterium y
Eubacterium, Clostridium (exceptuando C. difficile y un notable porcentaje de algunas especies
de Clostridium no perfringens).
- Bacilos gramnegativos: Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas y especies de
Fusobacterium. Se han aislado cepas resistentes de Bacteroides fragilis.

Aerobios:
- Cocos grampositivos: Es activa frente a Streptococcus, incluyendo Streptococcus beta
hemolítico del grupo A (S. pyogenes), B (S. agalactiae), C y G, S. bovis, Streptococcus
microaerófilos y casi todas las cepas de S. pneumoniae y S. viridans. Todos los Enterococcus
son resistentes.
Además es activa frente a S. aureus meticilinosensible y S. epidermidis, debiéndose comprobar
esto mediante el estudio de la sensibilidad. Las cepas de Staphylococcus resistentes a
meticilina suelen serlo también a clindamicina.
- Bacilos grampositivos: Es activa frente a Corynebacterium spp., Nocardia, Actinomyces y
Bacillus anthracis.
Los bacilos gramnegativos aerobios son resistentes a la acción de la clindamicina, a excepción
de Campylobacter fetus y algunas cepas de Haemophilus influenzae.

Protozoarios: Usada en combinación con otros agentes es activa contra algunos protozoarios
patógenos cono Toxoplasma gondii, Plasmodium y especies de Babesia.

Otros microorganismos:
También presenta alguna actividad contra P.carinii, Leptospira spp. y Chlamydia spp.

Mecanismos de resistencia
El mecanismo de resistencia es similar al de los macrólidos.
La resistencia bacteriana se debe principalmente a la alteración del sitio "blanco".
Se ha observado resistencia transferible mediada por plásmidos en B. fragilis.
En raros casos los cocos grampositivos pueden inactivar la clindamicina por mecanismos
enzimáticos, hecho que parece no tener importancia clínica.

Usos clínicos
La clindamicina es una alternativa útil a los betalactámicos en infecciones producidas por
Staphylococcus aureus. Debe ser considerada en caso de infecciones por gérmenes
anaerobios donde puedan estar involucrados B. fragilis u otros anaerobios resistentes a
penicilina; siempre que no estén localizados a nivel del sistema nervioso central. Se usa para el
tratamiento del acné y asociada a la pirimetamina en el tratamiento de la toxoplasmosis.
- Infecciones intraabdominales.
En combinación con antibióticos activos contra bacilos gramnegativos, pueden ser usados en
diverticulitis, infecciones del árbol biliar, infecciones por fístulas intestinales, abceso hepático u
otros abcesos intraabdominales, traumatismos penetrantes.
- Infecciones del aparato genital femenino:
También en asociación con agentes activos contra bacilos gramnegativos son útiles en
enfermedad inflamatoria pélvica, abceso tuboovárico, aborto séptico, endometritis postparto,
etc.
- Infecciones de vías respiratorias altas. Hay situaciones en las que podría considerarse su uso:
a) en el tratamiento de sinusitis u otitis crónica, b) en faringitis bacteriana recurrente o
resistente a los regímenes habituales, c) como alternativa de la penicilina, en infecciones por
gérmenes de la boca, donde hay anaerobios.
- Infecciones pleuropulmonares. Puede ser una alternativa útil en casos de infecciones
pleuropulmonares donde participan anaerobios, como neumonías por broncoaspiración,
abcesos y empiemas, en caso de pacientes alérgicos a la penicilina o que no mejoran con ella.
- Pie diabético e infecciones de úlceras de decúbito. Estas infecciones en general tienen un
origen bacteriano mixto donde participan: cocos grampositivos aeróbicos, bacilos
gramnegativos aeróbicos y anaerobios, por lo que debe usarse en combinación con
antimicrobianos que tengan actividad contra bacilos gramnegativos aerobios. Debe
diferenciarse infección de contaminación bacteriana y no usar antibióticos si no hay signos de
infección: secreción purulenta, enrojecimiento de tejidos vecinos, fiebre. En ausencia de estas
manifestaciones la conducta es de lavar con abundante suero para barrer por arrastre
mecánico los gérmenes y las secreciones que son el caldo de cultivo.
- Infecciones de piel y tejidos blandos como: celulitis, forunculosis, ántrax, foliculitis, impétigo,
infecciones por Clostridium perfringens. La combinación de penicilina y clindamicina, puede ser
superior a la monoterapia en infecciones por este último germen. Para el caso de infecciones
graves por Streptococcus beta-hemolítico (fascitis necrotizante, shock tóxico) se recomienda su
uso asociada o no a penicilina. Dado que inhibe la síntesis proteica, disminuiría más
rápidamente la producción de toxinas que se encuentran involucradas en estas entidades.
- Osteomielitis. Asociada a otros agentes es útil para tratar osteomielitis causadas por cepas
sensibles de S. aureus o anaerobios. Tiene particular utilidad contra infecciones óseas
relacionadas con el pie diabético y con úlceras de decúbito.
- Cirugía de cabeza y cuello. Para disminuir la incidencia de complicaciones infecciosas locales
relacionadas con esta cirugía, puede usarse clindamicina en asociación con otros antibióticos.
- Vaginosis bacteriana. Clindamicina oral y tópica, es una alternativa del metronidazol en esta
entidad.
- Acné. La solución tópica de clindamicina es útil para tratar el acné y la rosácea.
- Toxoplasmosis. Cuando el paciente es alérgico a las sulfas, asociada a pirimetamina es una
alternativa del plan de elección de pirimetamina/sulfadiazina.
- Pneumocistosis. Combinada con primaquina, es una alternativa del plan de elección de
trimetroprim/sulfametoxazol, cuando el enfermo es alérgico a las sulfas.

Reacciones adversas
Las más comunes son: diarrea y manifestaciones de hipersensibilidad.
Efectos gastrointestinales:
El más común es la diarrea, cuya incidencia publicada varía entre 2 y 20%. La complicación
más temible es la colitis seudomembranosa, producida por C. difficile, que puede ser mortal. La
colitis seudomembranosa limita el uso de la clindamicina a aquellas situaciones en que ésta
tiene una indicación precisa. Su incidencia oscila entre 0,01 y 0,1%. Puede surgir durante la
administración, a veces a muy corto plazo o después que se interrumpió el tratamiento,
semanas más tarde. El tratamiento consiste en suspender la clindamicina y en casos graves es
necesario administrar metronidazol (500 mg c/8-12 h), reservando la vancomicina para cuando
aquella medicación fracasa.
Otros efectos colaterales son: anorexia, vómitos, flatulencia, distensión abdominal y en raras
ocasiones aumento del nivel de transaminasas.
Reacciones de hipersensibilidad
- Erupción morbiliforme generalizada, de leve a moderada
- Urticaria
- Fiebre medicamentosa
- Eosinofilia y eritema multiforme
Reacciones locales:
- Tromboflebitis luego del goteo i.v.
- Dermatitis de contacto, luego de una aplicación tópica
Reacciones adversas poco frecuentes:
- Hematológicas: neutropenia, trombocitopenia
- Neuromusculares: Posee propiedades de bloqueo neuromuscular por lo que puede potenciar
la acción de otros agentes con propiedades similares.
No se recomienda su uso en la embarazada, así como tampoco si hay hipersensibilidad a la
droga.

Interacciones medicamentosas

Con sustancias curarizantes por lo antes mencionado.


Teofilina, pues existe peligro de intoxicación.
Antiácidos. Disminuyen la absorción de la clindamicina.

SULFONAMIDAS
TRIMETROPIN
Dr. Edgar Lima

Introducción
Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento sistémico
de infecciones bacterianas en el ser humano.
Les caracteriza compartir una estructura química similar al ácido para-amino-benzoico (PABA).
La evolución en la investigación, con la aparición de nuevos agentes, limitó su uso.
Actualmente el cotrimoxazol aumenta su interés clínico. Este es una combinación a dosis fijas
de sulfametoxazol (SMX) con trimetoprim (TMP). Inicialmente aprobado por la Food and Drug
Administration (FDA) para su uso en: infección urinaria crónica, neumonía por Pneumocystis
carinii, shigelosis y otitis media, posteriormente se le asignó otros usos.

Estructura química
El compuesto base de las sulfonamidas es la sulfanilamida, cuya estructura es similar al PABA,
factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico. Importa el grupo amino libre
en posición 4 pues se relaciona con su actividad. Las sustituciones a nivel del radical sulfonilo
modifican las características farmacocinéticas, pero no la actividad antibacteriana. Las
sustituciones en el grupo amino en posición 4 dan compuestos de menor absorción intestinal.

Mecanismo de acción

Las sulfonamidas son análogos estructurales y antagonistas del PABA (ácido para amino
benzoico) e impiden la utilización de este compuesto para la síntesis de ácido fólico. Este a su
vez actúa en la síntesis de timina y purina. Esta acción se ejerce compitiendo por la acción de
una enzima bacteriana responsable de la incorporación de PABA al ácido dihidropteroico,
precursor del ácido fólico.
Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado ya que no pueden sintetizarlo y
por lo tanto no son atacadas.
El efecto sinérgico de las sulfonamidas asociadas a trimetoprim se debe a la inhibición
secuencial de esta vía metabólica.

Espectro de acción
In vitro ejercen actividad inhibitoria frente a un gran número de bacterias grampositivas y
gramnegativas y también Actinomyces, Plasmodium, Nocardia, S. maltophilia y Toxoplasma.

Mecanismos de resistencia
La resistencia a las sulfonamidas está muy extendida, tanto para gérmenes comunitarios como
nosocomiales.
Los microorganismos desarrollan resistencia por mecanismos que pueden ser de naturaleza
cromosómica o extracromosómica.

- Cromosómica: A través de mutaciones que producen un cambio en las enzimas de lo que


resulta una disminución de afinidad por las sulfas, o aumentando la producción de PABA lo que
neutraliza la competencia de las sulfas.

- Extracromosómica: La producción de una enzima dihidripteroato sintetasa alterada, que es


1.000 veces menos sensible a la droga, es el principal mecanismo de resistencia a
sulfonamidas.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción: existen sulfonamidas que se absorben por vía digestiva y otras que no. Las que se
absorban por v.o. lo hacen con rapidez, a nivel del estómago e intestino delgado y en alta
proporción (70 a 90%).
La distribución es amplia en los diferentes territorios orgánicos, alcanzando concentraciones
terapéuticas en plasma, líquido cefalorraquídeo, sinovial y peritoneal. Ello está en relación con
la fijación a las proteínas plasmáticas y su liposolubilidad. Atraviesan la barrera placentaria y se
observan en la sangre fetal y líquido amniótico, pudiendo producir efectos tóxicos. Atraviesan
bien la barrera hematoencefálica. Las sulfonamidas tópicas pueden ser absorbidas y alcanzar
niveles sanguíneos detectables.
Se metabolizan parcialmente a nivel hepático por acetilación y glucuronidación. Los metabolitos
no tienen actividad antibacteriana. En una alta proporción se eliminan por la orina
(principalmente por filtración glomerular), en parte como droga libre y otra parte metabolizada.
La alcalinización de la orina favorece la eliminación. Su acidificación puede causar precipitados
con depósito y eventual obstrucción de la vía urinaria.
Cantidades poco significativas pueden eliminarse por la leche, saliva, bilis, secreción prostática.
En caso de disfunción renal la dosis y la frecuencia de las tomas deben adaptarse al grado de
la misma.
Sus características farmacocinéticas permiten clasificarlas en:
a) Absorbibles de acción corta o intermedia: sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol,
sulfametizol.
b) Absorbibles de acción prolongada. De larga vida media. Su uso fue limitado por el potencial
riesgo de producir reacciones de hipersensibilidad. Como ejemplo se menciona la
sulfametoxipiridazina

c) No absorbibles. Tienen acción tópica a nivel de la luz intestinal o cutánea. Son:


- Sulfadiazina argéntica, de uso dermatológico, con capacidad de penetrar a través de éscaras
y quemaduras infectadas incluso profundas. Actúa principalmente como vehículo para la
liberación de iones de plata con efecto antibacteriano. Activa frente a gérmenes grampositivos y
gramnegativos, así como a Candida albicans.
- Ftalilsulfatiazol, antiséptico intestinal, para el preoperatorio de cirugía de colon, encefalopatía
hepática y diarrea infecciosa.
- Sulfasalazina, con acción antiinflamatoria e inmunosupresora. De uso en colopatías
inflamatorias (CUC y enfermedad de Crohn) y artritis reumatoidea. Pueden detectarse niveles
significativos de este agente en la sangre.

Efectos secundarios
a) Reacciones de hipersensibilidad: A nivel cutáneo se observan desde eritemas leves a
dermatitis necrotizante, eritema multiforme, sindrome de Steven Johnson. Otras reacciones
son: vasculitis y reacciones sistémicas de tipo anafilaxia severa.

b) Trastornos digestivos: náuseas, vómitos, diarrea.

c) Alteraciones hematológicas: anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato


deshidrogenasa., anemia megaloblástica (por su acción antifólica), aplasia medular.

d) Trastornos hepáticos: desde alteraciones leves a necrosis hepatocítica.

e) Alteraciones renales: obstrucción de la vía urinaria

f) No deben usarse en el último mes de embarazo, por el riesgo de kernícterus.

Usos clínicos
Las sulfonamidas tienen actualmente escasa aplicación clínica. Por eso se hará especialmente
referencia al uso de la asociación TMP/SMX o cotrimoxazol.

• Infecciones urinarias no complicadas producidas por gérmenes sensibles. Dado el alto


nivel de resistencia que han adquirido los uropatógenos al cotrimoxazol, no se
aconseja para el uso empírico, sino después de conocido que el germen es sensible. El
éxito en el tratamiento se relaciona a la alta concentración de la droga en orina y tejido
renal, la erradicación de los gérmenes del reservorio vaginal y la reducción de la
adherencia bacteriana mismo en bajas concentraciones.
• Prostatitis bacterianas agudas o crónicas, por gérnenes sensibles.
• Empuje de bronquitis crónica por gérmenes que probaron ser sensibles.
• Lo mismo para sinusitis y otitis agudas
• Es de elección para tratar y prevenir la pneumocistosis en SIDA
• También lo es en infecciones intestinales por Isopora bellis y Cyclospora
• Infecciones gastrointestinales. Salmonella spp. es aun sensible en nuestro medio. En
cambio Shigella ha mostrado una resistencia en aumento a esta droga por lo que se
seleccionan las fluorquinolonas para tratamiento empírico.
• Es una alternativa para la diarrea del viajero
• Puede estar indicado en casos seleccionados de meningitis
• Infecciones por S. maltophilia (aun sensible en nuestro medio)
La sulfonamida es el tratamiento clásico de infecciones por Nocardia spp. Asociada a
pirimetamina constituye el plan de elección para tratar la toxoplasmosis y malaria
cloroquinoresistente. Puede ser una alternativa para tratar infecciones intestinales.
No se recomienda el uso de estos agentes para tratar faringitis estreptocócicas o infecciones
por enterococos. Para el tratamiento tópico de infecciones de piel y tejidos blandos
ocasionadas por estreptococos o estafilococos existen opciones más fiables y eficaces.

TRIMETROPIM

Introducción
No es posible referirse de sulfamidas sin hacerlo al trimetoprim, ya que las primeras tienen
actualmente escasas indicaciones clínicas, siendo mucho más usado el cotrimoxazol.

Mecanismo de acción

Es un poderoso inhibidor de la dihidrofolato reductasa bacteriana, enzima que actúa en la


síntesis del ácido fólico. Como SMX y TMP ejercen un bloqueo secuencial en la biosíntesis del
ácido fólico, su combinación tiene acción sinérgica.

Espectro de acción
In vitro es activa contra muchos cocos grampositivos y la mayoría de bacilos gramnegativos. P.
aeruginosa, Bacteroides spp, Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Mycoplasma
spp. y la mayoría de anaerobios son resistentes.
La potenciación de la combinación TMP/SMX es máximamante obtenida contra: S.aureus, S.
pneumoniae, E. coli, P. mirabilis, Shigella spp, Salmonella spp., Yersinia spp, N.gonorrhoeae,
H.influenzae, M.catarrhalis, L.monocytogenes, P.carinii, N.asteroides. Aunque in vitro S.aureus
meticilino-resistente (SAMAR) pueda ser sensible a cotrimoxazol, el resultado clínico es
variable. Es poco activo contra Enterococcus spp. y Campylobacter suele ser resistente.
Muchas cepas de N.gonorrhoeae tembién lo son.

Propiedades farmacocinéticas

Tiene buena absorción por vía digestiva, se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos
orgánicos, incluso líquido prostático. Alcanza altos niveles particularmente en hígado y riñón.
También en secreciones vaginales, próstata, esputo y saliva. Las concentraciones en LCR son
25% a 40% de las séricas. La eliminación renal, en forma incambiada, alcanza a 60% - 80%.
En menos proporción se elimina por la bilis. El resto se elimina bajo forma de metabolitos
inactivos, también por vía renal. La vida media es de 10 horas en personas sanas y mayor si
hay disfunción renal. Su concentración urinaria supera la CIM de la mayoría de patógenos
urinarios. Igual que SMX es removida por hemodiálisis.

Efectos tóxicos y colaterales

Los más frecuentes son: náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, reacciones de hipersensibilidad.
Con el uso prolongado se observan alteraciones hematológicas de tipo megaloblástico. La
administración de ácido fólico previene estos cambios.

METRONIDAZOL
Dra. Isabel Fernandez

Introducción
El metronidazol es un derivado nitroimidazólico, sintético, que fue introducido en la terapéutica
en el año 1959 para el tratamiento de infecciones producidas por Trichomonas vaginalis. Sin
embargo, recién una década más tarde fue reconocida su actividad frente a gérmenes
anaerobios.
El tinidazol es otro nitroimidazol con igual espectro y mecanismo de acción, con la ventaja de
tener una vida media mayor.
Mecanismo de acción

Tiene acción bactericida, inhibiendo los microorganismos sensibles en fase de crecimiento.


El metronidazol penetra en las células bacterianas por difusión pasiva, siendo activado por un
proceso de reducción, en aquellas células que poseen un sistema enzimático adecuado, como
son las bacterias anaerobias.
De la reducción del metronidazol resultan metabolitos activos que dañan el ADN de la bacteria,
causando su muerte.
Las bacterias aeróbicas tienen escaso poder reductor lo que explica la inactividad del fármaco
frente a las mismas.

Espectro de acción
Posee actividad útil contra la mayoría de los gérmenes anaerobios, algunos protozoarios y
Helicobacter pylori.
a) Anaerobios. Presenta excelente actividad contra bacilos anaerobios gramnegativos
(especies de Bacteroides, Prevotella, Prophyromonas y Fusobacterium), casi todas las
especies de cocos anaerobios grampositivos (especies de Peptostreptococcus y Peptococcus
niger) y muchas especies de Clostridium, incluyendo C. difficile.
El metronidazol no posee actividad satisfactoria contra algunos de los bacilos anaerobios
grampositivos no esporógenos.
Propiobacterium acnes es resistente lo mismo que muchas de las cepas de Actinomyces y
Arachnia.
No es activo contra cocos aerobios grampositivos, incluído estreptococos microaerófilos.
b) Protozoarios. El metronidazol es activo en particular contra: T. vaginalis, Giardia lamblia,
Entamoeba histolytica y Balantidium coli.
c) Otros microorganismos. Suele ser activo contra H. pylori y espiroquetas de la boca. Su
actividad es variable frente a Campylobacter fetus, Gardnerella vaginalis y Treponema pallidum.

Mecanismos de resistencia
La resistencia es rara en microorganismos clásicamente considerados suceptibles. En los
últimos años no se detectó aumento de la resistencia de especies de Bacteroides y
Fusobacterium, a pesar del aumento de resistencia frente a clindamicina.
El mecanismo principal de resistencia está en relación con la aparición de mutaciones que
producen una disminución de la reducción intracelular del fármaco y por lo tanto de producir
sus derivados activos.
Habría otros posibles mecanismos de resistencia y en bacterias del grupo B. fragilis se han
descrito por lo menos 3 genes implicados en la resistencia a los nitromidazoles. Estos genes
pueden estar localizados en plásmidos o en el cromosoma.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Se absorbe en forma casi completa y rápida cuando se administra por vía oral. Los
alimentos retrasan su absorción, determinando un retardo en alcanzar la concentración
máxima, pero no disminuyen el total absorbido. Las concentraciones plasmáticas obtenidas,
tanto con la administración oral como parenteral, son proporcionales a las dosis administradas
y dan lugar a curvas de concentración en función del tiempo, muy similares. También es buena
la absorción por vía rectal. La absorción por vía vaginal es menor y representa el 50% de la
oral.
Distribución: El volumen de distribución es de 80% del peso corporal. Menos de 20% se liga a
las proteínas plasmáticas. La penetración tisular es excelente en casi todos los tejidos y
líquidos corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo, saliva, leche materna, huesos y
especialmente es importante su penetración en abcesos (cerebrales, hepáticos, etc.). Las
concentraciones que alcanza en humor acuoso son entre la mitad y un tercio de las
plasmáticas. Cruza la placenta y alcanza en el suero fetal concentraciones similares a las
observadas en el suero materno.
Metabolización y eliminación: Se metaboliza en el hígado, por oxidación o hidroxilación de sus
cadenas largas alifáticas y por conjugación, dando lugar a distintos metabolitos, de los cuales
algunos conservan actividad antibacteriana.
La eliminación del fármaco original y sus metabolitos se realiza fundamentalmente por vía renal
(60 a 80%) y en menor proporción por vía fecal.
Vida media: Si las funciones hepática y renal son normales, la vida media es de 8 horas. Si hay
disfunción renal, pero no hepática, no es necesario disminuir la dosis, aunque algunos autores
recomiendan reducirla a 50% en aquellos pacientes con caída del filtrado glomerular a menos
de 10ml/min., puesto que al reducirse la eliminación del metabolito hidroxi, se acumula. En
casos de insuficiencia hepática severa se recomienda disminuir la dosis a la mitad.
La droga y sus metabolitos son removidos por hemodiálisis, pero no por diálisis peritoneal.

Reacciones adversas
Por lo general es bien tolerado y las reacciones adversas no suelen ser graves. Puede
ocasionar trastornos gastrointestinales como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, glositis,
estomatitis, sequedad de boca, gusto metálico, sobreinfección por Candida spp. en boca o
vagina. Otros efectos son: cefalea, mareos, sensación de quemazón uretral o vaginal, cambio
en el color de la orina, flebitis en el sitio de inyección venosa. Ocasionalmente se observa:
leucopenia leve y reversible, trombocitopenia, prurito, erupción, insomnio, artralgias, fiebre.
Las reacciones graves se observan en enfermos que reciben altas dosis o tratamientos
prolongados. Su aparición lleva a la interrupción inmediata de la droga. Se destacan:
convulsiones, parestesias, incoordinación motora, ataxia, siendo la más frecuente la
neuropatías periféricas. Esta puede demorar en mejorar luego de la suspensión del tratamiento
y en algunos casos persiste. Por eso debe usarse con precaución en personas con
antecedentes de convulsiones o trastornos neurológicos. La pancreatitis es rara.
Aunque metronidazol y especialmente algunos de sus metabolitos han presentado efectos
mutagénicos y cancerígenos en modelos experimentales, no fue demostrado en humanos.
Igualmente se recomienda no usarlo en el primer trimestre de embarazo y debe valorarse su
uso en etapas más avanzadas, dado que atraviesa la barrera placentaria y penetra en la
circulación fetal. También se desaconseja en la lactancia.

Interacciones medicamentosas
El metronidazol puede producir reacciones tipo disulfiram cuando se administra en pacientes
que toman bebidas alcohólicas, por lo que deben suspenderse durante el tratamiento y hasta
48 horas después de finalizado el mismo.
La cimetidina inhibe el metabolismo del metronidazol, por lo que puede producirse su
acumulación.
Por el contrario, los barbitúricos y la difenilhidantoina, producen inducción enzimática con
reducción de la vida media.
El metronidazol inhibe el metabolismo de la warfarina potenciando sus efectos, lo que hace
necesario un estricto control del INR y tiempo de protrombina, durante la administración.

Usos clínicos
- Infecciones por anaerobios.
Estos gérmenes participan con frecuencia en las infecciones intraabdominales, por lo que se
usa asociado a otro antibiótico activo contra bacterias aeróbicas. En comparación con
clindamicina, el metronidazol tiene la ventaja de su potente actividad bactericida y el menor
riesgo de producir colitis por C. difficile. La desventaja es su menor espectro, especialmente
contra estreptococos microaerófilos. Es útil para el tratamiento de abcesos cerebrales donde
puedan estar implicados gérmenes anaerobios, usándose en asociación a otros antibióticos.
También está indicado en endocarditis infecciosas por gérmenes anaerobios susceptibles, así
como para tratar infecciones óseas, articulares, pleuropulmonares, cutáneas, de partes
blandas, cabeza y cuello.
- Profilaxis de infecciones quirúrgicas, sobre todo de cirugía abdominal sobre intestino, cirugía
de cabeza y cuello y ginecológica.
- Tratamiento de periodontitis y gingivitis, asociado al tratamiento tópico.
- Tratamiento de la colitis por C. difficile, reservándose la vancomicina para los casos graves,
con el fin de evitar la emergencia de Enterococcus resistentes a vancomicina. La eficacia de
ambas drogas es similar.
- Asociado a otros agentes (antibióticos y antiácidos) es útil contra H. pylori. No debe usarse
como único antibiótico pues se vió que es posible el rápido desarrollo de resistencia.
- Es útil en el caso de sobrecrecimiento bacteriano intestinal y parecería ser beneficioso en la
enfermedad de Cronh, sobre todo en personas con lesiones colónicas o ileocolónicas y
enfermedad de Cronh perineal.
- Vaginosis bacteriana. Si bien la actividad frente a Gardnerella vaginalis puede ser limitada, el
éxito terapéutico se debe a la acción sobre gérmenes anaerobios que se encuentran en esa
entidad.

Como antiprotozoario, metronidazol es el fármaco de elección en la tricomoniasis vaginal,


debiéndose realizar simultáneamente el tratamiento a la pareja, ya que la uretra suele ser un
reservorio asintomático.
También es útil en el tratamiento de la giardiasis.
Dado que es un potente amebicida está indicado en el tratamiento de la amebiasis.

TETRACICLINA
Dra. Maria Eugenia Torres

Introducción
Integran una familia de compuestos naturales y sintéticos introducidos a fines de la década de
1940 y que debido a su amplio espectro han sido utilizados para tratar una amplia gama de
enfermedades. Actualmente su uso ha disminuido considerablemente, lo que se debe en parte
a la aparición de resistencia bacteriana y a la disponibilidad de drogas más eficaces.

Estructura
-Son análogos de naftacenocarboxamida policíclica. Sustituciones en sus cuatro anillos
benceno determinan los diferentes compuestos.
En base a su vida media se clasifican en:
- compuestos de vida media corta: clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina.
- compuestos de vida media intermedia: demeclociclina y metaciclina.
- compuestos de vida media larga: doxiciclina y minociclina.
La glicilciclina es un análogo en investigación que tendría actividad sobre S. aureus meticilino
resistente y Enterococcus faecalis.

Mecanismo de acción
Son drogas bacteriostáticas que actúan a nivel del ribosoma bacteriano, interfiriendo con la
síntesis proteica. Para ejercer su acción deben cumplirse al menos dos etapas:
a) Ingreso a la célula bacteriana, mediante mecanismo de difusión pasiva y activa. La difusión
pasiva ocurre a través de poros hidrofílicos ubicados en la memebrana externa de las bacterias
gramnegativas. La difusión activa ocurre a través de una bomba de membrana que requiere
energía. Algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) ingresan con mayor facilidad al
citoplasma, debido a su naturaleza lipofílica.
b) Una vez en el citoplasma, la droga, al igual que los aminoglucósidos, se une al sitio 30S del
ribosoma bacteriano e impide la unión del ARN al sitio receptor del ribosoma. Con ello se evita
la adición de aminoácidos a la cadena peptídica en formación. En las células de mamíferos no
se encuentra el mecanismo de transporte activo al interior de las mismas y son necesarias
concentraciones muy elevadas del antibiótico para inhibir la síntesis proteica en la célula
eucariota.

Espectro de acción
Son activas frente a una amplia gama de bacterias grampositivas y negativas, como especies
de Staphylococcus, Streptococcus, Haemophylus, Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae.
Minociclina y doxiciclina son las más activas frente a S. aureus y diversos estreptococos.
Streptococcus del grupo B y Enterococcus son resistentes. También son activas frente a
Brucella spp. Vibrio cholerae, Burkholderia pseudomallei (agente de la mieloidosis),
espiroquetas como T. pallidum, Borrelia burgorferi, especies de Chlamydia , Rickettsiae y
Mycoplasma; algunos protozoarios como Entamoeba histolitica, Dientamoeba fragilis,
Plasmodium y Balantidium coli y algunas micobacterias como M. marinum, M. fortuitum y M.
chelonei.

Mecanismos de resistencia
El mecanismo principal de resistencia es la disminución del ingreso de la droga a la célula. En
general es plasmídico e inducible, es decir que emergen cepas resistentes luego de ser
expuestas a la droga. Además estos plásmidos son fácilmente transferibles entre las bacterias.
La resistencia a uno de los compuestos suele acompañarse de resistencia a todos los de la
familia. Como ya se mencionó, la aparición de cepas resitentes ha limitado el uso de estos
compuestos.

Propiedades farmacocinéticas

Suministradas por v.o. las tetraciclinas se absorben bien a nivel gástrico y de intestino delgado
proximal, alcanzando picos séricos entre 1 y 3 horas después. La absorción disminuye si se
administra con los alimentos, especialmente leche, compuestos de calcio, magnesio, aluminio,
hierro y con antiácidos. Los diferentes compuestos de este grupo presentan variaciones en
cuanto a la absorción; por ejemplo la doxiciclina se absorbe muy bien y es una de las menos
afectadas por los alimentos.
Se distribuyen ampliamente en los tejidos y líquidos corporales. Doxiciclina y minociclina,
compuestos lipofílicos, penetran mejor en cerebro, ojo y próstata. Excepto la minociclina, los
niveles alcanzados en LCR son bajos, incluso cuando las meninges están inflamadas.
La principal vía de eliminación es a través del riñón, por filtración glomerular. Otra vía es la bilio-
fecal. Esta última es especialmente la empleada por clortetraciclina (84%) y doxiciclina (94%) y
en menor grado por minociclina (60%). Existe un activo ciclo enterohepático que determina
altos niveles de la droga activa en bilis. Las que se excretan principalmente a través de las
heces, no se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Las de eliminación renal deben
evitarse cuando hay disfunción de ese órgano, pues el aumento del nivel sérico conduce a
toxicidad hepática. Como son drogas que en alta proporción circulan unidas a las proteinas
plasmáticas, son poco dializables.
Cuando se administran concomitantemente con warfarina es necesario un monitoreo estricto ya
que potencian la anticoagulación. Las tetraciclinas también disminuyen el efecto de los
anticonceptivos orales.

Reacciones adversas
Las reacciones adversas son frecuentes y pueden ser graves. Se relacionan a las altas dosis,
el mecanismo de acción o su afinidad por determinados tejidos (diente, hueso, hígado, riñón).
- Fototoxicidad. Descrita para algunas de las drogas de la familia. Prece ser debida a la
acumulación de éstas en la piel.
- Alteraciones hepáticas de diferente severidad, especialmente en pacientes con insuficiencia
renal o si se administran dosis elevadas.
-A nivel de tejido óseo y dientes. Se describen decoloración e hipoplasia del esmalte dentario y
en prematuros depresión del crecimiento esquelético, probablemente debido a la capacidad de
las tetraciclinas de unirse al calcio. Por lo descrito no deben usarse en la embarazada ni en el
niño hasta los 8 años y porque además pueden causar catarata congénita y sindrome de
hipertensión endocraneana en el niño.
- Agravan una insuficiencia renal preexistente. Excepto la doxiciclina, las tetraciclinas son
antianabólicas, estando contraindicadas en la insuficiencia renal.
- Otros efectos adversos: reacciones de hipersensibilidad, son raras e incluyen: anafilaxia,
urticaria, edema periorbital, rash morbiliforme, eritema multiforme y en caso de infección por
espiroquetas, reacción de Jarisch Herxheimer; alteraciones gastrointestinales: náuseas,
vómitos, anorexia, diarrea, epigastralgia, ulceración esofágica; vértigo, con el uso de
minociclina, que es reversible; sindrome seudolúpico, asociado a la minociclina; discracias
sanguíneas; flebitis cuando se administra i.v.; sobreinfección por Candida spp. u otros
microorganismos, colitis pseudomembranosa.

Usos clínicos
Aunque inicialmente las tetraciclinas fueron utilizadas especialmente para tratar infecciones por
bacilos gramnegativos aerobios, actualmente muchos enterobacilos desarrollaron resistencia.
No deben emplearse para un tratamiento empírico inicial, en menores de 12 años,
embarazadas, ni pacientes con insuficiencia renal o hepática. Su uso está restringido a
indicaciones precisas:
- Infecciones por espiroquetas. Es de elección para la enfermedad de Lyme. La tetraciclina es
un antibiótico de alternativa para el tratamiento de la sífilis si el paciente es alérgico a penicilina.
Sin embargo en la neurosífilis y en la embarazada está indicado hacer la desensibilización a la
penicilina.
- Infecciones urogenitales por especies de Chlamydia y Mycoplasma. La doxiciclina es ideal
para el tratamiento de prostatitis agudas por su buena penetración tisular y persistencia del
fármaco en la próstata.
- Infecciones respiratorias. Tetraciclina y doxiciclina son de elección para tratar infecciones por
Chlamydia pneumoniae, C. psittaci y Coxiella burnetii; siendo de alternativa si el germen
responsable es Mycoplasma pneumoniae o Legionella pneumphila.
Con frecuencia se prescriben para tratar los empujes de bronquitis crónica, aunque el rol de los
antibióticos en estos casos no está aclarado completamente.
- Brucelosis. Doxiciclina, asociada a un segundo antibiótico (gentamicina o estreptomicina) es
el plan más usado para la brucelosis humana y el que se asocia a menor número de recaídas.
- Cólera. Aunque el tratamiento fisiopatológico de la deshidratación ocupa el lugar
preponderante, los antibióticos, en especial las tetraciclinas, han demostrado acortar la
enfermedad. También se usan tetraciclinas para el tratamiento de infecciones causadas por
otras especies de vibrios.
- Mycobacteriosis. Se utiliza doxiciclina o minociclina asociadas a otras drogas.
- Paludismo. Doxiciclina asociada a la quinina es el plan de tratamiento de la malaria por P.
falciparum cloroquino-resistente. También se usa doxiciclina para la profilaxis de la malaria
cloroquino-resistente en los viajeros que visitan áreas donde hay riesgo de adquirir la
enfermedad por ese agente.
- Acné. Es una indicación frecuente de tetraciclinas, especialmente por su eficacia, bajo costo y
escasa toxicidad. Se cree que disminuye la secreción de ácidos grasos a nivel de la piel.
- Otras indicaciones de las tetraciclinas sólas o asociadas a otras drogas son: tularemia (F.
tularensis), melioidosis (B. pseudomallei), peste (H. ducrey), granuloma inguinal
(Calymmatobacterium granulomatis). También se han utilizado para el tratamiento de
enfermedad de Whipple, de la cual actualmente existe evidencia de su etiología bacteriana.
RIFAMPICINAS
Dra. Maria Eugenia Torres

Introducción
Provenientes de Streptomyces mediterranei, fueron purificadas en 1957. La droga más activa
de este grupo, rifampicina, empezó a usarse a partir de 1965. Existen difersos derivados
semisintéticos (rifabutín, rifapentina, benzoxazinorifamicina). Nos referiremos especialmente a
la rifampicina.

Mecanismo de acción
Rifampicina tiene acción bactericida o bacteriostática, lo que depende de la concentración
alcanzada por la droga, el sitio de infección y la suceptibilidad del microorganismo. Ejerce su
efecto antimicrobiano al inhibir la subunidad beta de la enzina RNA polimerasa DNA
dependiente, uniéndose a la subunidad beta, lo que impide la iniciación de la cadena
polipeptídica, pero no su elongación. A las concentraciones de uso esto no ocurre a nivel de las
células de mamíferos.
Posee un prolongado efecto postantibiótico.

Espectro de acción
Rifampicina es activa frente a diversas bacterias grampositivas con excepción de Enterococcus
faecalis y en algunos casos S. aureus meticilino resistentes.
También son suceptibles gérmenes gramnegativos como Neisseria spp., M. catarrhalis,
Haemophilus influenzae, Brucella spp y Legionella spp. No son útiles para tratar infecciones por
otros gramnegativos (enterobacilos y Pseudomonas) ya que la membrana externa representa
una importante dificultad para el ingreso de la droga a la bacteria.
Es muy activa frente a Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. kansasii, M. marinum, M.
leprae; de actividad intermedia frente a M. avium-intracellulare e inactiva frente a M. fortuitum y
M. chelonae. Rifabutina tiene mayor actividad que rifampicina frente a micobacterias atípicas,
incluyendo M. avium-intracellulare y M. fortuitum.
En altas concentraciones también son sensibles Chlamydia trachomatis, C. psittaci y Coxiella
burnetti, aunque rifampicina no es el antibiótico de elección para infecciones por estos agentes.
In vitro posee actividad antiviral frente a virus como el de la rabia, aunque no se ha estudiado
su eficacia para este uso.
Mecanismos de resistencia
La rápida emergencia de cepas resistentes es un problema importante durante el uso de
rifampicina en monoterapia. La resistencia se debe a mutaciones que afecta genes que
codifican la RNA polimerasa DNA dependiente. La tasa de mutación es elevada para gérmenes
como Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., H. influenzae y N. meningitidis. Es por ello
que, excepto para la profilaxis de meningitis, debe usarse asociada a otras drogas.

Propiedades farmacocinéticas
Por vía digestiva la absorción es prácticamente completa, aunque las concentraciones
plasmáticas son menores cuando se administra con comidas grasas. Cerca de 80% se une a
proteinas plasmáticas. Su vida media es de 2 a 5 horas. Se metaboliza a nivel hepático y se
excreta principalmente por vía biliar. La eliminación renal es escasa.
A nivel hepático ocurre desacetilación, dando lugar a metabolitos muy activos. La rifampicina es
un potente inductor de enzimas microsomales hepáticas (citocromo P-450) lo que estimula su
propio metabolismo.
Su gran liposolubilidad le permite alcanzar concentraciones tisulares similares a las
plasmáticas. Se distribuye ampliamente en tejidos y fluidos corporales, encontrándose en
concentraciones adecuadas en LCR, hueso, pleura, homor acuoso, secreciones respiratorias,
próstata, hueso. También penetra en macrófagos, lo que la hace útil para el tratamiento de
infecciones causadas por parásitos intracelulares. Atraviesa la placenta y han sido descritos
efectos teratogénicos en modelos animales con el uso de altas dosis.
La farmacocinética no varía en ancianos, niños, ni pacientes con insuficiencia renal. No se
recomienda su uso cuando hay disfunción hepática.

Reacciones adversas
Los más frecuentes son: dolor abdominal, diarrea, vómitos, cefalea y prurito. Produce
coloración anaranjada de la orina y se ha descrito lo mismo para los lentes de contacto.
- Hepático. Desde elevación de los niveles de transaminasas, hasta fallo hepático severo. La
hepatotoxicidad es más frecuente en alcoholistas, desnutridos, portadores de hepatopatía
previa, así como con la asociación de isoniazida/rifampicina.
- Renal. Nefritis intersticial, glomerulonefritis o hemólisis masiva pueden conducir a un fallo
renal agudo. Puede ser necesario realizar hemodiálisis. También puede observarse proteinuria.
Aunque es un accidente raro, es más frecuente con el uso de la droga en forma intermitente.
- Reacciones de hipersensibilidad. Rash cutáneo, sindrome seudogripal asociado a altas dosis
intermitentes.
- Otras complicaciones raras incluyen: anemia hemolítica y trombocitopenia (durante los
tratamientos intermitentes), dermatitis exfoliativa, insuficiencia suprarrenal.
Puede ser usada en la embarazada no habiéndose demostrado efectos teratogénicos aunque
se aconseja ser cautos en su uso durante el primer trimestre.
Hay que tener en cuenta las interacciones con otras drogas. Dado que rifampicina es un
potente inductor de enzimas del sistema microsomal hepático, causa un descenso de la
biodisponibilidad y disminución de la vida media de una diversidad de medicamentos, como
prednisona, digoxina, anticonceptivos orales, warfarina, coclosporina, tiroxina, ketoconazol,
propanolol, teofilinas, sulfonilureas, verapamil. A su vez los niveles de rifampicina pueden
descender con el uso concomitante de hidróxido de aluminio y trimetoprim-sulfametoxazol.

Usos clínicos
- Tuberculosis. La rifampicina significó un gran avance en el tratamiento de la tuberculosis, por
su efecto bactericida y sus propiedades farmacocinéticas, permitiendo curaciones sin recaidas
y tratamientos de más breve duración.
Regimenes conteniendo rifampicina también son útiles para tratar otras infecciones
micobacterianas (M. avium-intracellulare, M. kansasii, M. marinum, M. xenopi) y M. leprae.
- Profilaxis de meningitis. Se usa para la profilaxis en los contactos de pacientes con meningitis
meningocócica o por H. influenzae tipo b. Permite erradicar el estado de portados nasofaríngeo
en alrededor de 90% de los casos.
- Endocarditis infecciosa. Asociada a otros antibióticos es útil para tratar endocarditis por
Staphylococcus spp. meticilinoresistente, Corynebacterium spp. y Coxiella burnetti.
- Osteomielitis y artritis séptica. Ha sido utilizada en combinación con betalactámicos o
vancomicina para tratar infecciones osteoarticulares por S. aureus o especies de
Staphylococcus coagulasa negativos. Estos regimenes requieren mayor evaluación.
- Legionelosis. Si bien eritromicina es el tratamiento de elección para Legionella pneumophila,
rifampicina constituiría una alternativa.
- Brucelosis. Rifampicina asociada a doxiciclina es un plan alternativo para el tratamiento de la
infección humana por Brucella spp.

Otras rifampicinas
Existen otras drogas de este grupo cuya eficacia clínica resta por evaluar. Ellas son:
a) Rifapentina. Tiene un espectro de actividad similar a rifampicina. Su ventaja es la mayor vida
media lo que permite espaciar las dosis.
b) Rifabutina. Constituye otro derivado semisintético con buena actividad frente a M.
tuberculosis, incluyendo ciertas cepas resistentes a rifampicina. Tiene una remarcable actividad
frente a micobacterias atípicas incluyendo M. avium intracelullare y M. fortuitum.
c) Benzoxazinorifamycinas. Constituyen un grupo de derivados sintéticos para los cuales M.
tuberculosis, M. kansasii, M. scrofulaceum, M. avium-intracellulare exiben concentraciones
inhibitorias mínimas mucho más bajas que para rifampicina.

CLORANFENICOL
Dra. Maria Eugenia Torres

Introducción y estructura química


Obtenido a partir de Streptomyces venezuelae es un agente bacteriostático de amplio espectro,
activo frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo anaerobios, clamidias y
ricketsias. Exibe actividad bactericida frente a H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis.
Actualmente se produce en forma sintética, en forma de ésteres (succinato y palmitato) que
debe ser hidrolizado a su forma activa.

Mecanismo de acción
Inhibe la síntesis proteica a nivel de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Compite con
otros antibióticos que se unen a la misma subunidad (macrólidos y clindamicina) y por ello no
deben asociarse. Cloranfenicol inhibe la formación de puentes peptídicos en la cadena en
elongación.
Es posible que también inhiba la síntesis proteica de células eucariotas, lo cual explicaría su
toxicidad.

Espectro de acción
Tiene un amplio espectro de acción. Primariamente bacteriostático, puede comportarse como
bactericida frente a ciertas especies bacterianas. Presenta gran actividad frente a H. influenzae,
especies de Neisseria, Salmonella y Brucella, Bordetella pertussis. Las enterobacterias tienen
una sensibilidad variable. Es activo frente a gran parte de los cocos grampositivos, con
excepción de Enterococcus. También es activo frente a Shigella spp., V. cholerae y
espiroquetas.
Es el antibiótico de mayor actividad frente a anaerobios.
Las bacterias con mayor tasa de resistencia son: Enterobacter, Serratia y Pseudomonas.

Mecanismos de resistencia
Se debe a:
- Producción de enzimas inactivadoras, acetil transferasa, que acetilan la molécula del
antibiótico impidiendo su unión a los ribosomas bacterianos. Este mecanismo es
extracromosómico, mediado por plásmidos. Determina resistencia de alto nivel y puede ser
encontrada en Haemophilus spp., Shigella spp.y Salmonella typhi.
- Modificación del sitio blanco a nivel de la subunidad 50S. En este caso la disminución de la
afinidad por la droga se acompaña también de resistencia a macrólidos y clindamicina.
- Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana a la droga. Suele asociarse a
resistencia a tetraciclinas.

Propiedades farmacocinéticas
Se absorbe completamente desde el tubo digestivo. Los ésteres de cloranfenicol (profármaco)
son hidrolizados en el duodeno, mediante lipasas pancreáticas, a su forma activa. Es muy
liposoluble por lo que su difusión es rápida y elevada. Penetra en todos los tejidos y fluidos
corporales. Atraviesa bien la barrera hematoencefálica logrando niveles terapéuticos en LCR.
Atraviesa la placenta.
A nivel hepático experimenta glucuronoconjugación, volviéndose inactivo y no tóxico. Los
metabolitos se elimina principalmente por la orina, donde sólo 10% del fármaco está en forma
activa. El mecanismo de depuración hepática resulta insuficiente en recién nacidos y
prematuros por lo que debe evitarse esta droga en ellos.
El aclaramiento del cloranfenicol mediante hemodiálisis es escaso.

Reacciones adversas y toxicidad


En general es bien tolerado, con baja incidencia de reacciones adversas, aunque pueden ser
graves.
Por su gravedad se destacan:
- El sindrome gris del recién nacido. Comprende. letargia, distensión abdominal, hipotensión,
cianosis, distrés respiratorio, shock y muerte. Se debe a la acumulación masiva de la droga
relacionado al déficit de metabolización hepática.
- La toxicidad hematológica. Se describen 2 situaciones graves aunque no frecuentes: a)
depresión reversible de la médula ósea, relacionada con la dosis, b) depresión irreversible,
habitualmente fatal, relacionado a idiosincrasia del paciente. Mientras que la primera aparece
precozmente y afecta principalmente la serie roja, la segunda puede aparecer semanas o
meses después de finalizado el tratamiento y suele afectar a las 3 series.
Otros efectos adversos descritos son: la neuritis óptica, posiblemente por dosis excesivas;
reacciones de hipersensibilidad, poco frecuentes; trastornos digestivos: náuseas, vómitos y
diarreas; sobreinfecciones bacterianas o micóticas; deficit de vitamina K por disbacteriosis
intestinal.

Usos clínicos
El riesgo de efectos secundarios graves y la emergencia de cepas resistentes han disminuido
el uso del cloranfenicol. Actualmente no se considera antibiótico de primera elección, estando
indicado en meningitis por H. influenzae en pacientes alérgicos a los betalactámicos y como
antibiótico de alternativa en abcesos encefálicos, infecciones por anaerobios, fiebre tifoidea,
salmonelosis sistémicas.

FOSFOMICINA
Dra. Maria Eugenia Torres

Introducción
Fue aislada por primera vez en 1966 de una cepa de Streptomyces fradiae. Posteriormente se
aisló de otras especies de Streptomyces. No se relaciona químicamente con ninguno de los
otros antibióticos conocidos. Es una droga de pequeño tamaño, análoga al fosfoenolpiruvato
(PEP), con efecto bactericida.

Introducción
Fue aislada por primera vez en 1966 de una cepa de Streptomyces fradiae. Posteriormente se
aisló de otras especies de Streptomyces. No se relaciona químicamente con ninguno de los
otros antibióticos conocidos. Es una droga de pequeño tamaño, análoga al fosfoenolpiruvato
(PEP), con efecto bactericida.

Espectro de acción
Es un antibiótico de amplio espectro, pero con una actividad intrínseca in vitro moderada. Es
activa frente a cocos grampositivos como Staphylococcus aureus y S. epidermidis, incluyendo
algunas cepas meticilino resistentes. Es menos activo frente a S. saprophyticus, Streptococcus
pneumoniae y otros estreptococos. Entre Enterococcus hay un elevado porcentaje de cepas
resistentes.
Entre los bacilos gramnegativos aerobios es activo frente a E. coli, especies de Salmonella,
Shigella, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. Su actividad es variable, por la aparición de
resistencias, frente a especies de Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia y Pseudomonas
aeruginosa.
Es inactivo frente a otras especies de Pseudomonas, Acinetobacter, Alcaligenes y Moraxella.
Entre los anaerobios es activo frente a la mayoría de cepas de Peptostreptococcus,
Peptococcus, Veillonella, Fusobacterium, Clostridium, Actinomyces, e inactivo frente a
Bacteroides.

Mecanismos de resistencia
En regimenes de monoterapia con facilidad se origina resistencia. Esta se debe a alteraciones
en:
- El mecanismo de transporte a través de la pared celular.
- El sitio blanco.
No tiene resistencia cruzada con ningún otro antibiótico.

Propiedades farmacocinéticas
Se administra por vía oral o parenteral. Por vía digestiva se absorbe mejor la sal trometamol
que la cálcica. La presencia de alimentos disminuye la absorción de la sal trometamol, por lo
que debe administrarse con el estómago vacío. Difunde bien en tejidos (incluso próstata), pasa
la placenta y moderadamente la barrera hematoencefálica. Se elimina casi en su totalidad por
filtración glomerular. Una parte se elimina por vía biliar en forma activa, la que es nuevamente
absorbida por el intestino, lo que explica la aparición de un pico sérico secundario.

Reacciones adversas
En general es un fármaco bien tolerado, aunque en su administración oral puede ocasionar
náuseas, vómitos y diarrea. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad, alteraciones
hematológicas, de la funcionalidad hepática y sobreinfecciones.

Usos clínicos
Infección urinaria baja, no complicada, por gérmenes sensibles; profilaxis de infección urinaria
en relación a procedimientos invasivos sobre el tracto urinario. Puede incluirse en los planes de
tratamiento empírico de la cistitis pues alcanza concentraciones urinarias superiores a la CIM
para los uropatógenos habituales. La insuficiencia renal severa constituye una contraindicación.
NITROFURANTOINA
Dra. Maria Eugenia Torres

Introducción y estructura química


Integra la familia de nitrofuranos, junto con furazolidona. Desde el punto de vista de su
estructura está formada por un grupo nitro (NO2) unido a un anillo heterocíclico. Son
compuestos poco solubles en agua y se dispone de ellos en forma de cristales y
macrocristales.

Mecanismo de acción
No se conoce exactamente. Se sabe que inhiben la síntesis de ciertas enzimas bacterianas. Su
actividad es mayor en medio ácido.
El compuesto es atacado por reductasas bacterianas, dando metabolitos que inhiben la síntesis
proteica. Los gérmenes suceptibles poseen esas reductasas, existiendo una relación
inversamente proporcional entre los niveles de actividad de éstas y la concentración inhibitoria
mínima.

Espectro de acción
Es activa frente a la mayoría de bacilos gramnegativos causantes de infección urinaria, con
excepción de Proteus spp, Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no
fermentadores. También presenta actividad frente a cocos grampositivos como Enterococcus
spp., Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes, S. agalactiae y S. pneumoniae.

Mecanismos de resistencia
La resistencia adquirida es rara. Ha sido descrita en aislamientos de E. coli. Puede existir
resistencia cruzada con aminoglucósidos.

Propiedades farmacocinéticas
Su absorción es mayor en la forma cristalina y en presencia de alimentos. Su acción es máxima
en orina ácida y prácticamente nula a pH de 8 o mayor.
Su vida media es muy corta, alrededor de 20 minutos. Los niveles séricos son bajos.
Un tercio de la droga se elimina por la orina en su forma activa y tiende a acumularse en
pacientes con insuficiencia renal.. Se inactiva a nivel hepático y cierta proporción se elimina por
la bilis.
No es eficaz en pacientes con insuficiencia renal severa.

Reacciones adversas y toxicidad


Las más frecuentes son: náuseas y vómitos. Son menos comunes con las formulaciones de
macrocristales, que se absorben más lentamente. Diarrea, dolor abdominal y hemorragia
digestiva son más raros. La toxicidad hepática puede tener diferente grado de severidad.
A nivel pulmonar las reacciones adversas son: tos, asma y neumonitis de base alérgica y
fibrosis pulmonar irreversible.
Puede ocasionar alteraciones hematológicas de: anemia hemolítica, anemia megaloblástica,
leucopenia, trombocitopenia y aplasia medular; reacciones neurológicas de: polineuropatía,
parálisis del VII par.
Las reacciones de hipersensibilidad son: eosinofilia y rash cutáno.

Usos clínicos
La nitrofurantoina se reserva para el tratamiento de infecciones urinarias bajas no complicadas
y la profilaxis de la infección urinaria recurrente. La dosis es de 100 mg v.o. c/6 horas para
tratamiento y de 50 a 100 mg v.o. en una dosis nocturna como profilaxis.

ANTIBIOTICOS DE USO TOPICO


Dra. Eugenia Torres

POLIMIXINAS

Introducción
Son una familia de péptidos poco difusibles y con efectos tóxicos cuando se suministran por vía
sistémica. Se designan con letras A, B, C, D y E, pero sólo la polimixina B y la polimixina E (o
colistina) están disponibles para uso clínico.

Mecanismo de acción
Son drogas bactericidas que actúan a nivel de las membranas celulares causando su
disrupción por un efecto surfactante. Al igual que la bacitracina se obtiene de Bacillus spp., por
lo que puede existir sensibilización cruzada a estas drogas.

Reacciones adversas
Los dos efectos secundarios más importantes son su neuro y nefrotoxicidad. Las reacciones
alérgicas son poco frecuentes.

Espectro de actividad
Su actividad está restringida a bacterias gramnegativas: E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter
spp. y especialmente Pseudomonas aeruginosa. No son activas frente a Serratia spp., Proteus
spp y Providencia spp.

Usos clínicos
Se usan con poca frecuencia por vía parenteral y sólo en infecciones graves que ponen en
riesgo la vida, causadas por gérmenes gramnegativos resistentes a todos los otros antibióticos.

ACIDO FUCSIDICO

Introducción
Es una droga de estructura esteroidea, relacionada desde el punto de vista químico con la
cefalosporina P. Su espectro antimicrobiano está restringido a gérmenes grampositivos.
Mecanismo de acción
Inhibe la síntesis proteica aunque no se une al ribosoma, sino que impide la translocación, paso
final de la síntesis de cadenas peptídicas.

Espectro de actividad
Es activo frente a S. aureus y S. epidermidis. Otros cocos grampositivos como S. pneumoniae,
S. pyogenes y S. viridans son menos suceptibles.

Farmacocinética
Puede ser utilizado por v.o.en forma de sal de sodio. Luego de absorbidos son metabolizados a
nivel hepático. Se unen a proteinas plasmáticas y se distribuyen bien en diversos tejidos
(macrófagos, líquido sinovial, humor acuoso, abscesos, próstata).

Efectos secundarios
Su administración oral puede provocar náuseas y vómitos. Deben evitarse en pacientes con
disfunción renal y en neonatos.

Usos
Infecciones causadas por S. aureus. Debido a la emergencia de cepas resistentes debe
evitarse su uso en monoterapia.

MUPIROCINA

Mecanismo de acción y resistencia


También conocida como ácido pseudomónico, la mupirocina posee un mecanismo de acción
original. Actúa inhibiendo a la enzima isoleucil RNA sintetaza, impidiendo la incorporación de
isoleucina a las proteinas. La afinidad por la enzima de células de mamíferos es muy escasa,
de donde proviene su toxicidad selectiva. Debido a este particular mecanismo de acción no se
observa resistencia cruzada con otras drogas. La resistencia a mupirocina ha sido descrita y
está mediada por plásmidos.

Espectro antimicrobiano
Es particularmente activa frente a cocos grampositivos: S. aureus, otras especies de
Staphylococcus, Streptococcus beta hemolítico, pero no Enterococcus spp. Poseen escasa o
nula actividad frente a bacterias gramnegativas y a integrantes de la flora normal de la piel:
Corynebacterium spp., Micrococcus spp y Propionibacterium spp.

Usos clínicos
Se utiliza en forma tópica para tratamiento del impétigo y otras lesiones infectadas. Se
demostró que es el antibiótico más eficaz para eliminar el estado de portador nasal de S.
aureus en grupos de riesgo como los pacientes en hemodiálisis crónica. Su uso debe ser
prudente para no seleccionar cepas resistentes.
Las principales reacciones adversas que se observan durante el tratamiento con la droga son:
prurito y dermatitis de contacto.

BACITRACINA

Conceptos generales
Las bacitracinas (A, B y C) son polipéptidos obtenidos de Bacillus subtilis, con efecto
bactericida frente a gérmenes grampositivos y especies de Neisseria. Inhiben la síntesis de la
pared celular en los últimos pasos de la formación de la misma.. Habitualmente se usa la
bacitracina A. Las cepas resistentes son raras, lo que sumado a su bajo costo las hace muy
utilizables. Los efectos secundarios, como la dermatitis de contacto son poco frecientes.

Uso clínico
Su uso está limitado debido a su nefrotoxicidad, por lo que se le emplea en forma tópica para
infecciones de piel (piodermitis, impétigo, heridas infectadas), conjuntivas, etc. causadas por S.
aureus y S. pyogenes.