Penicilina

Las penicilinas son antibiticos del grupo de los betalactmicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles.
No se conoce por completo el mecanismo de accin de las penicilinas, si bien su analoga a la Dalanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptdica de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su carcter bactericida deriva de su intervencin como inhibidor del proceso de transpeptidacin durante la sntesis de aqul. De este modo, la penicilina acta debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmtica de la bacteria durante el proceso de multiplicacin la bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, as como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por va parenteral debido a su sensibilidad al pH cido del estmago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por va oral. La ampicilina, adems de mantener esta resistencia, es eficaz contra bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella Penicilinas naturales y biosintticas

Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervencin biotecnolgica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de inters teraputico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintticas, en cambio, se producen mediante adicin de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su produccin, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una modificacin qumica ex vivo. Entre las biosintticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su sntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).1
[editar] Bencilpenicilina o penicilina G Estructura qumica de la bencilpenicilina.

La bencilpenicilina, comnmente conocida como penicilina G, es el estndar de las penicilinas. Por lo general se administra por va parenteral (intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gstrico del estmago. Debido a que se administra inyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana. Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fcil administracin, su excelente penetracin en los tejidos y su ndice teraputico favorable. En contraste, las desventajas son su degradacin por el cido gstrico, su destruccin por las -lactamasas bacterianas y su asociacin con el desarrollo de reaccin adversa en cerca del 10% de los pacientes.

Las indicaciones especficas de la penicilina G incluyen:40 celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, neumona por aspiracin, absceso pulmonar, neumona adquirida en la comunidad, sfilis y sepsis en nios.
Bencilpenicilina procana

La bencilpenicilina procana (DCI), conocida tambin como penicilina G procana, es una combinacin de la penicilina G con un anestsico local, la procana. Esta combinacin tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyeccin intramuscular de penicilina. Tras la administracin de una inyeccin intramuscular, el frmaco se absorbe lentamente en la circulacin y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibitico es muy utilizado en veterinaria. La penicilina procanica se indica para todas las infecciones locales graves por estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, sfilis, ntrax (como coadyuvante), otitis media aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo hemoltico del grupo A, neumona neumoccica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Las indicaciones especficas de la procana penicilina incluyen:40 sfilis,N 2 infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela. En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin embargo, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce -lactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por ceftriaxone. Tambin se usaba para el tratamiento de la neumona neumocccica no complicada, pero el surgimiento del S. neumoniae penicilino-resistente en algunos pases ha limitado su uso.
Bencilpenicilina benzatnica

La bencilpenicilina benzatnica o penicilina G benzatnica (DCI), es una combinacin con benzatina que se absorbe lentamente en la circulacin sangunea despus de una inyeccin intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opcin cuando se requiere una concentracin baja de bencilpenicilina, permitiendo una accin prolongada del antibitico por ms de 2-4 semanas por cada inyeccin. La administracin de penicilina G benzatnica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reaccin alrgica anafilctica en pacientes hipersensibles. La penicilina G sdica es administrada en casos de difteria, de infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en ciertas infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis.39 Puede causar urticaria, prurito y, muy rara vez, choque anafilctico. Las indicaciones especficas de la bencilpenicilina benzatnica incluyen:40 profilaxis de la fiebre reumtica y sfilis en fase temprana o latente.

[editar] Fenoximetilpenicilina o penicilina V

Estructura qumica de la fenoximetilpenicilina.

La fenoximetilpenicilina, comnmente llamada penicilina V, es la nica penicilina activa por va oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos. Con la penicilina oral V, el espectro es prcticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa. No es inactivada por el jugo gstrico, alcanzndose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en tejidos y plasma sanguneo. La absorcin no est influida por las comidas. Las indicaciones especficas para la penicilina V incluyen:40 infecciones causadas por Streptococcus pyogenes (como la amigdalitis, la faringitis e infecciones de la piel), profilaxis de la fiebre reumtica y gingivitis moderada o severa (junto con metronidazol). La penicilina V es la primera opcin en el tratamiento de infecciones odontolgicas. Ocasionalmente puede causar diarreas que no suelen requerir suspensin de la terapia. Rara vez produce reacciones alrgicas severas y suelen ser ms leves que con penicilina parenteral.
[editar] Penicilinas semisintticas

Las penicilinas semisintticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una produccin microbiolgica industrial (fermentacin en biorreactores) continuada por la modificacin qumica o enzimtica del compuesto aislado.1 Se dividen segn su accin antibacteriana en cinco grupos: resistentes a -lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a -lactamasas (Gram negativas).43
[editar] Resistentes a -lactamasas

Estructura qumica de la meticilina.

Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de -lactamasas, como el Staphylococcus aureus. Tambin presentan actividad, aunque reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a enterococos.44

La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la farmacutica Beecham en 1959. Cuando se desarroll, era especialmente activa contra Gram positivos productores de -lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo de resistencia por parte de estos ltimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso clnico. Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.

[editar] Aminopenicilinas

Su espectro de accin es muy grande, pero son sensibles a las -lactamasas. Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vas altas por estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias (como Escherichia coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.45
Estructura qumica de la ampicilina.

La ampicilina es el epmero D(-) de la aminopenicilina, un -lactmico con un grupo fenil. Se desarroll en los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparicin de cepas resistentes.46 El ao 1959 se descubri que el epmero D(-) de la aminopenicilina con un grupo fenil era el ms activo de los derivados sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a protenas plasmticas (15 a 25%) y es biodisponible en un 40%. Se excreta principalmente por el rin. La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en forma de prodroga,47 lo cual potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su mayor liposolubilidad.48 En medicina es indicado para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vas areas inferiores, como la neumona y la bronquitis.49 La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la resistencia a las -lactamasas, se presenta acompaada de cido clavulnico. Es indicada para el tratamiento de un gran nmero de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo, genitourinario, sistema nervioso, as como en estomatologa y durante la erradicacin de Helicobacter pylori en casos de lcera pptica.

[editar] Antipseudomnicas

Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de accin comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.50
[editar] Carboxipenicilinas

Estructura qumica de la ticarcilina.

Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la carbenicilina por sustitucin del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar la ticarcilina. Presentan el mismo espectro de accin que las aminopenicilinas, pero ampliado con Pseudomonas y B. fragilis.44

La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas por Gram negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumona, infecciones de los huesos, estmago, piel, articulaciones, sangre, ginecolgicas y de las vas urinarias. La combinacin de un aminoglucsido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la resistencia a las -lactamasas, se presenta acompaada de cido clavulnico.51 Actualmente, la carbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y es ms eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa.52

[editar] Ureidopenicilinas

Se crearon derivadas de la molcula de ampicilina para ampliar an ms el espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el lquido cefalorraqudeo en pacientes con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, estn asociadas a hipopotasemia, hipernatremia y disfuncin plaquetaria. En este grupo de penicilinas estn la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.
[editar] Amidinopenicilinas

Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos, debido a su estructura qumica, la 6-amidinopenicilina.

El mecilinam acta muy bien frente a enterobacterias. La causa de su xito ante los Gram negativos se debe a la produccin de esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y a su efecto sinrgico junto a otros -lactmicos.53 Sin embargo, el mecilinam no es capaz de actuar frente a bacterias productoras de -lactamasas ni ante H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. Su utilizacin est indicada en el caso de infecciones urinarias por enterobacterias, as como tambin en la fiebre tifoidea y la salmonelosis septicmica.53 El pivmecilinam es el ster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administracin. A diferencia de la anterior amidinopenicilina, sta se puede administrar por va oral, hidrolizndose despus a mecilinam.54

[editar] Resistentes a betalactamasas de Gram negativos

El representante del grupo es la temocilina, el cual slo es til frente a enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su accin.55

Mecanismo de accin
La penicilina, como el resto de los -lactmicos, ejerce una accin bactericida por alterar la pared celular bacteriana, estructura que no existe en las clulas humanas. La pared bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasmtica y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presin osmtica que existe en su interior. Adems, la pared bacteriana es indispensable para:1

La divisin celular bacteriana. Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus caractersticas de permeabilidad. Capacidad patgena y antignica de las bacterias, ya que contienen endotoxinas bacterianas.

Penicilina (en blanco) unida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina es tan similar a la enzima bacteriana que se ensambla en ella de manera que impide que la enzima conecte todos sus componentes estructurales.

Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y contenido en lpidos en las Gram negativas. La accin de la penicilina, y en general de los -lactmicos, se desarrolla fundamentalmente en la ltima fase de la sntesis del peptidoglicano de la pared celular, unindose a una enzima transpeptidasa llamada protena fijadora de penicilina,56 responsable de producir una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de pptidos. La formacin de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los -lactmicos como la penicilina inhiben la sntesis del

peptidoglicano indispensable en la formacin de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son ms fcilmente fagocitadas por los granulocitos.1 Esta inhibicin produce una acumulacin de los precursores del peptidoglicano, los cuales producen una activacin de enzimas como hidrolasas y autolisinas que digieren, ms an, el remanente de peptidoglicano en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia de la accin de la penicilina, las bacterias Gram positivas son denominadas protoplastos, mientras que las Gram negativas, que no llegan a perder toda su pared celular, reciben el nombre de esferoplastos. La penicilina muestra un efecto sinrgico con los aminoglucsidos, puesto que la inhibicin de la sntesis del peptidoglicano permite que los aminoglucsidos penetren la pared celular con mayor facilidad, permitiendo as trastornos en la sntesis de protenas dentro de la clula bacteriana (hecho que resulta en una concentracin menor de antibitico que la requerida para eliminar al microorganismo susceptible).57

[editar] Uso en clnica

Durante la Segunda Guerra Mundial, las autoridades sanitarias anunciaban la penicilina como cura para las enfermedades venreas.58

Inicialmente, tras la comercializacin de la penicilina natural en la dcada de 1940, la mayora de las bacterias eran sensibles a ella, incluso el Mycobacterium tuberculosis. Pero debido al uso y abuso de esta sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque an sigue siendo activa en algunas cepas de Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella y Enterobacter. La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a trmino o no, como medida profilctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infeccin por el estreptococo del grupo B. La penicilina V potsica se indica para tratar ciertas formas de neumona bacteriana, la escarlatina, y las infecciones en odos, piel y garganta. Tambin se usa para prevenir la fiebre reumtica recurrente y la corea infecciosa.59 En forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de los huesos, estmago, articulaciones, sangre, meningitis y de las vlvulas del corazn.60 El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que ocasiona fiebre alta, confusin, estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la administracin de penicilinas semisintticas como la nafcilina o la metacilina intravenosas, si el paciente no es alrgico o la infeccin es causada por bacterias sensibles.61 La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin tratamiento por varias semanas o meses causando sntomas neurolgicos o cardacos, es una enfermedad que

puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en nios. En los estadios avanzados se suele administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.61 Los antibiticos de preferencia en el tratamiento del ttanos tambin son las penicilinas a altas dosis.61
[editar] Aplicacin veterinaria

La penicilina G se administra en preparados inyectables para el tratamiento de infecciones por organismos susceptibles en mltiples especies veterinarias, incluyendo perros, gatos, hurones domsticos, conejos, erizos y aves. La penicilina G sola o combinada se ha usado con xito para tratar novillas con mastitis.62 Ciertas especies, incluyendo serpientes, pjaros, tortugas, conejillos de indias y chinchillas, han mostrado sensibilidad a la penicilina procana.63
[editar] Implicaciones clnicas

La penicilina dio comienzo a la era de los antibiticos, trayendo la cura de enfermedades comunes como la tuberculosis y la sfilis, haciendo que las intervenciones quirrgicas fuesen menos arriesgadas y que la medicina de las infecciones fuese ms confiable. Antes de los aos 1930, personas adultas y nios moran en grandes cantidades por infecciones bacterianas como la neumona y la fiebre reumtica, desde los ms pobres hasta los ms ricos. En 1924, el hijo del presidente estadounidense Calvin Coolidge, un joven de 16 aos de edad, muri por una septicemia originada en una herida de un pie por sus zapatillas de tenis.17 Aunque la prevencin, las vacunas y otras medidas epidemiolgicas trajeron la erradicacin de ciertas enfermedades, la penicilina por si sola ha salvado ms vidas desde su introduccin al mercado que ningn otro medicamento.64 Pero el mal uso de la penicilina ha trado, a su vez, resistencias en organismos fulminantes como Staphylococcus y Clostridium. Fleming, durante su discurso de aceptacin del premio Nobel por su descubrimiento, dijo:
El tiempo vendr cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en las tiendas. Y luego est el peligro de que el hombre ignorante use a menudo infradosis y, al exponer a sus microbios a cantidades no-letales de la droga, los vuelva resistentes. Alexander Fleming.64

[editar] Farmacologa
Dado que la mayora de las penicilinas son destruidas por el jugo gstrico, la absorcin por va oral no es buena y por ello deben ser administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe rpidamente tanto con la administracin intramuscular como subcutnea. Los niveles sanguneos seguidos de la administracin parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es decir, la dosis letal en el 50% de los animales de experimentacin es aproximadamente 8900 mg/kg.65 Ciertas reacciones neurolgicas se

observan, incluyendo convulsiones, si la penicilina y otros -lactmicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en el lquido cefalorraqudeo.40 La unin a protenas sricas es variable en un rango que va desde el 15% para las aminopenicilinas hasta el 97% para la dicloxacilina. La vida media srica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro. La penicilina es eliminada por los riones, de modo que una disminucin o inhibicin de la secrecin tubular renal puede aumentar la concentracin y el efecto teraputico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que estn tomando otros frmacos como el probenecid,57 usado en pacientes que requieran concentraciones particularmente elevadas de penicilina.40 Las penicilinas no son metabolizadas o solo mnimamente metabolizadas y excretadas principalmente por los riones a travs de la filtracin glomerular (10%) y la secrecin tubular (90%). El probenecid bloquea la excrecin renal y as causa un aumento de los niveles sricos de penicilina. Estos antibiticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del organismo por dilisis peritoneal y hemodilisis. En pacientes con disfuncin renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente.
[editar] Unidades

La accin de la penicilina G se defini inicialmente en unidades. Por ejemplo, la penicilina G sdica cristalina contiene aproximadamente 1.600 unidades/mg (1 unidad = 0.6 g; 1 milln de unidades de penicilina = 0.6 g). Las penicilinas semi-sintticas se prescriben por peso en vez de hacerlo por unidades. La concentracin inhibitoria mnima (CIM) de cualquier penicilina (o cualquier otro antimicrobiano), por lo general viene dado en gr/ml. La mayora de las penicilinas se dispensan en forma de sales de sodio o potasio del cido libre. La penicilina G potsica contiene aproximadamente 1,7 mEq de K+ por cada milln de unidades de penicilina. Las sales de penicilina en forma cristalina seca se conservan estables por perodos largos de tiempo, llegando varios aos a 4 C. Las soluciones preparadas pierden su actividad con rapidez, unas 24 horas a 20 C, por lo que cada solucin debe ser preparada justo antes de su administracin.39
[editar] Reacciones adversas

Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que se administr penicilina. La penicilina y sus derivados son las causas ms frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque pueden tambin producirse inmunoglobulinas G y M.57 Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en 1% de los pacientes que toman el antibitico. Aunque la alergia a la penicilina es la forma ms frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20% de las personas que creen ser alrgicos verdaderamente lo son.66 Entre las reacciones adversas ms comunes estn:

Reaccin de hipersensibilidad o alrgica: es el efecto adverso ms importante. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tarda (ms de 72 horas). La gravedad es variable: desde simples erupciones cutneas pasajeras (urticaria o angioedema), hasta shock anafilctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos.40 Al revisar los historiales clnicas, se puede establecer que existe hasta un 50% de la poblacin alrgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales provocadas por el intenso dolor de la inyeccin intramuscular. Trastornos gastrointestinales: el ms frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal. Puede tambin provocar nuseas y vmitos. Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.

Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,1-1% de los pacientes, estn:

Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido. Trastornos hematolgicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede estimular la produccin de anticuerpos, principalmente IgG e IgM, los cuales causan lesiones en las clulas sanguneas, ocasionando estos trastornos hematolgicos.57 Hipopotasemia: poco frecuente. Nefritis intersticial. Encefalopata: que cursa con mioclonias, convulsiones crnicas y tnico-clnicas de extremidades que pueden acompaarse de somnolencia, estupor y coma. La encefalopata es ms frecuente en pacientes con insuficiencia renal.40

El dolor y la inflamacin del sitio de inyeccin son tambin frecuentes en las penicilinas administradas por va parenteral, como la benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, as como otros frmacos, pueden causar necrsis epidrmica txica, pnfigo y eritema multiforme. Los pacientes con fibrosis qustica tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a la penicilina y sus derivados.67 La penicilina no ha causado defectos de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la barrera placentaria y slo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente necesario y recomendado bajo supervisin mdica. La penicilina puede ser tomada durante la lactancia, sin embargo, pequeas cantidades del antibitico pueden pasar a la leche materna y causar en el lactante indigestin, diarrea o reacciones alrgicas.67
[editar] Alergia a la penicilina

Las reacciones alrgicas a cualquiera de los antibiticos -lactmicos pueden darse en hasta un 10% de los pacientes que reciben estos agentes.3 Se ha aceptado en el pasado que puede haber hasta un 10% de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de la penicilina, es decir, que un 10% de pacientes hipersensibles a uno de los medicamentos, como las cefalosporinas y carbapenemas, tambin lo ser para los otros derivados de la penicilina, por razn de que todas tienen un anillo -lactmico.68 69 Sin embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias cruzadas desde las cefalosporinas de segunda generacin hasta las ms recientes.70 71 Ciertas investigaciones actuales han

demostrado que el principal factor en la determinacin de reacciones inmunitarias es la similitud que hay entre las cadenas laterales de las cefalosporinas de primera generacin y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura del -lactmico comn entre ellos.72 En una revisin de historias clnicas, se encontr que la alergia a la penicilina es ms frecuente en las mujeres que en los hombres.73 La va de administracin ms frecuente con la cual aparecen estas reacciones alrgicas es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por va oral. Para desarrollar la reaccin se necesita de una exposicin inicial al medicamento o sus determinantes antignicos, por ejemplo, al ingerir leche o productos de animales tratados con penicilina, a travs de la leche materna o por el contacto con la droga al administrarla al individuo.35 La mayora de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este antibitico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al exponerse nuevamente a ella.57 Quienes desarrollan reacciones alrgicas asociadas a la administracin de penicilinas muestran sntomas que varan ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueo, anemia hemoltica, enfermedades renales, angioedema, urticaria, vasculitis entre otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte.35 Las pruebas cutneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se disearon para pacientes en los que se sospechan reacciones alrgicas a la penicilina mediadas por IgE y que se anticipa su tratamiento, como en el caso de pacientes con endocarditis o mujeres embarazadas con sfilis. Cerca del 25% de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrn una prueba cutnea positiva, mientras que un 6% (del 3 al 10%) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutnea positiva.57 Otras pruebas, como la radioalergoadsorcin o pruebas in vitro, no ofrecen ventajas sobre las pruebas cutneas correctamente realizadas. Como es de esperar, un gran nmero de pacientes (de un 50 a un 100%) con una prueba cutnea positiva, producen reacciones alrgicas a la penicilina de ser administrado el antibitico, mientras que un 0,5% de los pacientes con pruebas cutneas negativas reaccionan al frmaco, la cual tiende a ser una reaccin leve o tarda, despus de la administracin de penicilina. Despus de varios aos, hasta un 80% de los pacientes pierde la sensibilidad anafilctica y los anticuerpos IgE.57
[editar] Interacciones medicamentosas

La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibiticos como el cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre otros, porque se reduce su efectividad.74 Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones secundarias ocurren con ms frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes. Tambin interfiere con la absorcin del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos anticoagulantes. No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el ambiente cido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben ser

ingeridos en ayunas o unas 2 horas despus de comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.
[editar] Resistencia a la penicilina

Cerca del 25% de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca del 33% de cepas de Haemophilus influenzae en estos pacientes.57 De acuerdo a publicaciones recientes, el porcentaje de aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidad a penicilina disminuida en Chile y Espaa,75 por ejemplo, es de alrededor de un 30% en los pacientes menores de 5 aos.76 Por lo general, las infecciones causadas por estas cepas resistentes se asocian a limitaciones teraputicas y un desenlace desfavorable de la infeccin.77 El uso, muchas veces indiscriminado, de estos frmacos ante el temor de una complicacin y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el amparo del conocimiento del agente causal de la infeccin y su comportamiento ante el tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido a varios pases a instalar polticas de uso racional de los antibiticos, basadas en el conocimiento de los parmetros farmacodinmicos y microbiolgicos de estos frmacos y respaldadas por la realizacin de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluacin de la infeccin y del tratamiento que debe ser aplicado.78 Despus de la aparicin de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron derivados con mayor espectro de accin, as como penicilinas resistentes a la -lactamasa, como es el caso de la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina. Sin embargo, estos frmacos son an ineficaces contra las cepas del estafilococo resistente a la meticilina, si bien existen otros frmacos eficaces para tratar su infeccin.79 En general, la resistencia a antibiticos -lactmicos en cualquier bacteria se fundamenta en la interaccin entre los factores siguientes:80 81

Permeabilidad de la pared bacteriana al antibitico. Presencia, espectro de accin y afinidad de las protenas de unin a penicilina o PBPs (del ingls penicillin binding proteins).82 Existencia y eficacia de los mecanismos de excrecin del compuesto. Afinidad del antibitico por el sitio activo de la PBP.

Algunos de estos factores estn relacionados con la ubicacin taxonmica del microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las bacterias Gram negativas dificulta la permeabilidad del antibitico y, por ello, disminuye su eficacia. Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas disminuyendo su actividad: son las llamadas -lactamasas. En las bacterias Gram negativas, la enzima se encuentra en el periplasma, justo entre las membranas interna y externa, mientras que las Gram positivas secretan la -lactamasa al medio que las rodea. La enzima puede ser codificada por genes del cromosoma bacteriano o por plsmidos. Uno de los

genes bacterianos asociado a la produccin de -lactamasas es el blaZ, el cual puede ser localizado en un plsmido. La expresin de este gen viene determinada por dos genes reguladores blaR1 y blaI. Ciertas evidencias hacen suponer que la exposicin a la penicilina provoca que la bacteria active al gen blaR1, cuyo producto acta como una proteasa activando al gen blaI y permitiendo la sntesis de la enzima por blaZ.83 La -lactamasa tiene mayor afinidad por el antibitico que el que ste tiene por su diana. Ciertos antibiticos, como la ceftriaxona y la cefatazidima, son estables en presencia de lactamasas codificadas y producidas desde plsmidos. Sin embargo, las codificadas y producidas desde cromosomas, como en el caso de Enterobacter, son enzimas que hidrolizan prcticamente a todas las penicilinas y cefalosporinas.57 Se ha determinado que la mala evolucin de ciertas enfermedades causadas por organismos con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como la neumona neumoccica invasiva en nios, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del microorganismo.84 Sin embargo, como la resistencia a la penicilina y otros antibiticos contina en aumento, se ha estimulado el inters en nuevos medicamentos con propiedades bactericidas en contra de organismos resistentes, drogas como las quinolonas, cuyo blanco son las enzimas ADN girasa de bacterias Gram negativas y topoisomerasa tipo IV de bacterias Gram positivas.85