INSULINIZAO NO DIABETES MELLITUS DO TIPO 2

Dr. HAMILTON JUNQUEIRA IPEMED CEM - HUSJ

Projees Globais para a Epidemia do Diabetes : 2003-2025 (em Milhes)

48,4 58,6 19,2 39,4

23,0 36,2

39,3 81,6

7,1 15,0

43,0 75,8

14,2 26,2

2003 = 194 milhes 2025 = 333 milhes 72% de aumento

Sicree R, et al. In: Gan D, ed. Diabetes Atlas. 2nd ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2003:15-71.; Zimmet P. AM J Med. 2005;118(suppl 2):3S-8S.

Aps a descoberta da insulina, foi observada a inconvenincia de aplic-la cada 3 ou 4 horas, devido ao curto tempo de ao. Em 1936, Hagerdon e Norman Jensen descobriram que a ao da insulina poderia ser prolongada pela associao com a protamina, uma protena do peixe. No mesmo ano, Scott e Fisher, produziram uma insulina de ao prolongada, a insulina protamina Zinco. Na dcada de 1940, Krayenbuhl e Rosenberg conseguiram desenvolver a insulina protamina critalizada, permitindo a mistura com a insulina regular na mesma seringa sem alterao de ao de qualquer uma das duas. Essa insulina passou a ser comercializada com o nome Insulina protamina neutra Hagerdon (NPH) - 1946

Loading...

A necessidade da produo em grande escala de insulina, fez com que George Walden demonstrasse que mantendo o ponto isoeltrico da insulina poderia-se extrair grande quantidade de insulina bovina e suna para suprir a demanda dos pacientes. Inicialmente a insulina disponvel era de U10 (10U em 1ml). A seguir as insulinas cristalizadas em concentraes de 10, 20 e 40 Unidades por mililitro. Atualmente as insulinas so U100, ou seja, 100U por ml. Porm diluentes s vezes so necessrios para crianas.

Marcos no Tratamento do Diabetes

1921 1940 1946 1960 1977 1980 2000 2005

Insulina NPH Descoberta da insulina Primeiras sulfonilurias

Loading...
Metformina Insulinas lentas Bomba de insulina

A1c

DCCT

Insulina Glargina

UKPDS

Insulina Detemir
Insulina de ao rpida

DCCT, Diabetes Control and Complications Trial; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study. 1. Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed. Boston, Mass: Blackwell Science; 2003. 2. US FDA Center for Drug Evaluation and Research. Disponvel em: http://www.fda.gov/cder/da/ddpab96.htm. Acessado em 18 de maro de 2003. 3. Lantus Consumer Information. Disponvel em: http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/druginfo/lantus.htm. Acessado em 18 de maro de 2003.

Limitaes da insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn)

No imita o perfil basal da secreo de insulina Necessidade de re-suspenso Altera a biodisponibilidade Absoro varivel Variao inter e intra-individual Picos pronunciados Hipoglicemia Menos de 24 horas de durao de ao Fenmeno do alvorecer e hiperglicemia de jejum

Variabilidade Intra - Individual da NPH

Rit mo de Inf us o de Gli co se (m g/k g/ mi n

Indivduos DM1, peptdeo C negativo

10 5 0 10 5 0 10 5 0 10 Indivduo 15 5 0 0 Indivduo 30 10 Indivduo 24 5 0 Indivduo033 Indivduo 4 Indivduo 6 Indivduo 8 Indivduo 11

Pico de ao Indivduo 16

Variabilidade Indivduo 25

14

24hr Indivduo 31

14

24hr Indivduo 51

14

24

14 Horrio (h)

24

14

24 Visita 1 Visita 2

14

24

Adaptado de Lepore et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A97. Abstract 0416.

Variabilidade da NPH
24h de sedimentao

Aps 7 ciclos

Aps 20 ciclos

DIFUSO DA INSULINA
HEXMERO DMERO MONMERO

DIFUSO MNIMA

DIFUSO LIMITADA

DIFUSO RPIDA

Farmacodinmica das Insulinas

Insulina Incio de Ao Pico de Ao Durao de Ao

NovoRapid Regular NPH Lenta Ultra-lenta Levemir

< 15 min 30 a 60 min 1 a 2 horas 1 a 3 horas 6 horas 2 horas

1 a 3 horas 2 a 4 horas 4 a 10 horas 6 a 14 horas 14 a 18 horas Plana

3 a 5 horas 5 a 8 horas > 14 horas > 20 horas 18 a 24 horas 20-24 horas

Barreiras insulinoterapia
- PACIENTE: Percepo de falha pessoal Associao a severidade da doena Falta de confiana na habilidade pessoal Ansiedade pela injeo Falta de percepo do benefcio Preconceito, Estigmatizante

Loading...

- MDICO: Medo de hipoglicemia Percepo de falha Tempo de consulta

Vencendo as barreiras
- Segurana e experincia do Mdico no manejo de Insulinas. - Expor a necessidade de insulina na evoluo do DM2 - No utilizar a insulina como ameaa - Insulina uma opo teraputica - Educao sobre HbA1c e relao com complicaes - Manter uma abordagem simples e flexvel, adequada ao estilo de vida - Considerar o uso de canetas e das insulinas mais modernas - Insulina no causa dependncia - Expor as metas do tratamento - Reforar ao paciente que ele deve estar no controle

Vantagens da insulinoterapia
- No tem dose mxima - No tem interao com outras drogas - No tem contra-indicaes - Esquema de dosagem pode ser individualizado - Rpida resposta teraputica

CONTROLE DA GLICEMIA PS PRANDIAL

COMO ESTAMOS?

ESTAMOS COM A GLICEMIA CADA VEZ MAIS ALTA!!!!

Taxas de Controle Glicmico - Brasil

Estudo realizado com 6.701 pacientes em 10 cidades brasileiras 85% DM2 e 15% DM1

Controle adequado Controle inadequado

DM1

DM2

90%

73%

Moreira ED, Mendes AB, Chacra AR. Congresso SBD 2008 Disponvel em : http://www.meetingeventos.com.br/site/inicio.asp?

Diabetes Tipo 2 uma doena progressiva: dados de 6 anos do UKPDS Conventional

9 H b A 1 c ( M e d i a n % )

Chlorpropamide Glibenclamide Insulin Metformin

6.2% HbA1c upper limit of normal

0 0 1 2 3 4 5 6 Time from Randomisation (years)

UKPDS. Lancet. 1998;352:854-865. Reprinted from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34), 854-865. Copyright 1998, with permission from Elsevier.

O PS UKPDS
O papel da GPP no foi devidamente explorado. A maioria dos clnicos ainda focaliza na glicemia de jejum suas metas de controle. O conhecimento atual permite supor que nveis anormais de A1c se devam, em grande parte, aos valores glicmicos elevados no perodo ps-prandial. Mas como mensurar com eficcia as variaes da GPP?

1,5 ANIDROGLUCITOL 1,5-AG

Tem sido proposto como um marcador de hiperglicemia ps-prandial.

Responde rapidamente a variaes sricas de glicose.

Reflete com presciso a variaes transitrias de glicemias ao longo de poucos dias.

Um teste automatizado vem sendo usado a mais de uma dcada no Japo. Recentemente aprovado nos USA.

Ainda sem estudos sobre resultados desta utilizao no controle da glicemia

Guideline for Management of Postmeal Glucose idf.org

MAS PORQUE TO IMPORTANTE CONTER PRECOCEMENTE AS INCURSES GLICMICAS, A GLICEMIA PS-PRANDIAL E A VARIABILIDADE GLICMICA?

NO SERIA APENAS SUFICIENTE UMA META DE A1C < 7% E UM CONTROLE RIGOROSO DA GLICEMIA PARA CONTER OS RISCOS DE COMPLICAES SECUNDRIAS?

NO!

MEMRIA METABLICA, UM CONCEITO RELEVANTE NO TRATAMENTO ATUAL DO DIABETES MELLITUS

CONCLUSES
UM ATRASO NO TRATAMENTO EFETIVO DA HIPERGLICEMIA PODE RESULTAR EM UM GRANDE ESPECTRO DE REAES BIOLGICAS NAS CLULAS ENDOTELIAIS VASCULARES

ESSAS ALTERAES NO PODEM SER INTERROMPIDAS EM FASES POSTERIORES, MESMO QUE A NORMOGLICEMIA SEJA ESTABELECIDA

O CONTROLE INTENSIVO E PRECOCE DA GLICEMIA RESULTA NUMA DIMINUIO DAS COMPLICAES CRNICAS DO DIABETES MELLITUS.

CERIELLO A. hypothesis the metabolic memory, the new challenge of diabetes. Diabetes research and clinical pratice: 86 S; S2 S 6;2009

Diabetes Tipo 2 uma doena progressiva: dados de 6 anos do UKPDS Conventional

9 H b A 1 c ( M e d i a n % )

Chlorpropamide Glibenclamide Insulin Metformin

6.2% HbA1c upper limit of normal

0 0 1 2 3 4 5 6 Time from Randomisation (years)

UKPDS. Lancet. 1998;352:854-865. Reprinted from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34), 854-865. Copyright 1998, with permission from Elsevier.

UKPDS : Resultados do Tratamento Intensivo

0 1 0 2 0 3 0 4 0
P=0,02 9 P=0,009 9

Reduo de P=0,01 Risco* P=0,0000

5 54

P=0,05 2

P=0,3 4

P=0,4 4

12% 25%
Qualquer endpoint relacionado diabetes Complicaes microProgresso vasculares da Retinopatia (12 a) Microalbuminria (12 a)

21% 34%

16%

10%

6%

IAM bito relacionado diabetes

Mortalidade por todas as causas

UKPDS Group. Lancet; 352:837-853, 1998.

*Comparada terapia convencional

ENSAIOS CLNICOS DE CONTROLE GLICMICO

Diabetes Mellitus Tipo 2:

Etapas do tratamento

Dieta e Exerccios
Combinao Oral Monoterapia Oral

Insulina Oral + Insulina

Recomendao ADA/EASD:
1
Ao diagnstico: Mudana do Estilo de Vida + Metformina

2
Positivo: rpida, sem limite de dose Negativo: injeo, peso, hipoglicemia e $

3
Intensificar Insulina

+ Insulina Basal

Positivo: inmeros benefcios Negativo: no sustentvel Positivo: peso neutro Negativo: EA GI e CI em IR Positivo: efeito rpido Negativo: peso, hipoglicemia

+ Sulfoniluria

Ao diagnstico:

Positivo: inmeros benefcios Negativo: no sustentvel Positivo: peso neutro Negativo: EA GI e CI em IR

Mudana do Estilo de Vida + Metformina

Positivo: efeito sobre lipdeos Negativo: edema, ICC, fraturas, $, IAM?

+ Pioglitazona

+ Sulfoniluria

Positivo: sem hipoglicemia, peso Negativo: nusea, injeo, $, segurana

+ Anlogo GLP-1

+ Insulina

Nathan DM et al. Diab Care 2009; 32(1): 193-203

Uso de insulina basal no DM2

Corrigir a hiperglicemia de jejum geralmente a etapa inicial do tratamento.

Polonsky K, et al. N Engl J Med 1988;318:1231-9. UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249-58. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO. Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282-8.

O tratamento da hiperglicemia de jejum diminui todo o perfil de glicemia plasmtica de 24 horas

G li c e m i a p l a s m ti c a (
400

300

DM2

200

Hiperglicemia causada pelo aumento na glicemia de jejum

Loading...
Refeio

100

Normal
Refeio Refeio

0 6 10 14 18 22 2 6

Tempo do dia (horas)

Polonsky et al. NEJM 1988;318:1231

Estudo TRANSITION
Estudo aberto, randomizado, grupos paralelos, com durao de 26 semanas Comparar eficcia e segurana de 2 regimes teraputicos em pacientes virgens de insulina, tratados com Metformina Detemir 1 x dia + Sitaglitpina + Metformina (n= 107) Sitaglitpina + Metformina Sulfoniluria (n=110) HbA1c entre 7,5 e 10% Desfecho primrio:HBA1c

Hollander P et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 268275, 2011

Estudo TRANSITION
Todos os pacientes Previamente tratados com SU

-0,55% p < 0,001 -0,40% p < 0,002

-44,1 mg/dL p < 0,001

-42,1 mg/dL p < 0,001

Hollander P et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 268275, 2011

Estudo Transition
Resultados: HbA1C: reduo maior no grupo DET+MET+SITA Peso corporal: reduo nos dois grupos, sem diferena estatisticamente significativa. Episdios de hipoglicemia: baixa incidncia em ambos os grupos, sem diferena significativa

Hollander P et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 268275, 2011

Caractersticas da insulina basal ideal

Perfil de ao estvel Proporcionar cobertura de 24h Isenta de picos Efeitos reprodutveis Segura Farmacodinmica similar da bomba de insulina Fcil de manusear Bom controle glicmico com menos hipoglicemia Menor impacto no ganho de peso Alta satisfao com o tratamento e aceitao do mesmo

White JR Jr, Campbell RK. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1145-1152. Barnett AH. Diabet Med. 2003;20:873-885.

Reposio de insulina no DM 2

N vei s pla sm ti co s de ins uli na

bolus Insulina basal

Insulina endgena Insulina em

Caf da Manh

Almo o

Horrio do dia

Janta r

McCall AL. In: Leahy JL, et al. Insulin therapy. New York, NY: Marcel Dekker; 2002. p. 193-222. Bolli GB, et al.Diabetologia. 1999;42(10):1151-67.

Indicao da insulina basal no DM2

Insulina COMO OPO Insulina RECOMENDADA

C 100 o n t ri 70% b 50 u i 30% o r e 0 <7,3 7,38,4 8,59,2 9,310,2 >10,2 l a A1C (%) ti Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-5. e Nathan DM, et al. Diabetologia. v 2006;49(8):1711-21. a

Jejum Prandial

Importncia da titulao da insulina basal

Dose inicial = 10UI ou
GJ <100

0,2 UI/kg/d
A1C <7 %

Objetivo de titulao diria

D os e (I U a o di a)

Objetivo de tratamento

+ 2 IU + 2 IU 3 dias + 2 IU 3 dias + 2 IU 3 dias Dose + 2 IU 3 dias Inicial 3 dias

Se GJ > 100 mg/dL* por 3 dias consecutivos, aumentar a dose em 2 IU

Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care. 2007;30(6):1364-9. Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203

Dose inicial de insulina baseada no IMC

IMC (kg/m2) 26 >26 e 30 > 30 e 35 > 35 Dose inicial de insulina (UI/kg) 0,2 0,25 0,3 0,35

Franco DR, et al. Diabetologia. 2008 Sep;51 Suppl 1:S394-S395. Abs: 979.

Apenas insulina basal no suficiente...

Com o tempo, a necessidade de insulina aumenta, devido ao carter progressivo da doena. Evidncias epidemolgicas: GPP tem maior influncia no DCV que a GJ

Hanefeld M et al. Diabetologia 1996; 39: 1577 83.; Balkau B et al. Diabetes Care 1998; 21: 3607; Tominaga M et al. Diabetes Care 1999; 22: 9204; DECODE study group, Lancet 1999; 354: 61721; Haffner SM. Endocr Rev 1998; 19: 583-92

Insulinoterapia no DM2
Sugere-se que sejam utilizadas as seguintes estratgias no tratamento dos portadores de diabetes tipo 2:

Conceito de Insulina Basal/Bolus

Insulina Basal
Controla a produo de glicose entre as refeies e durante a noite 40% a 50% da necessidade diria

Insulina em Bolus (hora da refeio)

Limita hiperglicemias aps as refeies Aumento imediato e pico bem definido em 1 hora 10% a 20% do total da necessidade diria de insulina em cada refeio

Esquemas de insulinizao no DM2 Basal Basal + Basal-bolus Insulinizao do paciente hospitalizado (enfermaria)

Insulinizao progressiva no DM2 de acordo com o consenso ADA/EASD (2006/2008)

Iniciar a insulina basal com 10 UI ou 0,2UI/kg/d uma vez ao dia

BASAL

Monitorizar a glicemia de jejum diariamente e aumentar 2UI a cada 3 dias at 70mg/dL< GJ < 100mg/dL Aps 3m A1C >7%

Se 70mg/dL< GJ < 130mg/dL, manter insulina basal e checar glicemias pr-refeies

BASAL PLUS

Iniciar a insulina prandial na refeio com a glicemia + alta (principal refeio) Utilizar 4UI de insulina prandial e aumentar 2UI a cada 3 dias at que glicemia pr-refeio <130mg/dL Monitorizar a glicemia de jejum diariamente Aps 3m A1C >7%

BASAL BOLUS

Se 70mg/dL< GJ < 130mg/dL e glicemia pr prandial da principal refeio < 130mg/dL Iniciar a insulina prandial na segunda refeio com glicemia + alta Proceder ao ajuste da mesma forma que no passo anterior

Adaptado de Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203

CORREES DAS HIPERGLICEMIAS

AUTOMONITORIZAO MOTIVAO PARTICIPAO

REGRA DOS 1800 DIVIDIR 1800 PELO TOTAL DE INSULINA DIRIA USADA PELO PACIENTE

O RESULTADO CHAMADO DE FATOR DE CORREO

GLICEMIA CAPILAR

GLICEMIA ALVO (ESTABELECIDA PELO MDICO) FATOR DE CORREO

RESULTADO = QUANTIDADE DE INSULINA ULTRA RPIDA A ADMINISTRAR

Risco reduzido de hiperglicemia ps-prandial e hipoglicemia tardia com anlogos de ao rpida

Refeio
80 Valores normais (ps-prandial) Insulina humana regular

Insulina SC Ins ulin a pla sm tic a livr e (U /mL )

60

Melhor controle da GPP

Insulina Ultra rpida, Asparte, Lispro, Glulisina

40

20

Menor risco de hipoglicemia ps-prandial tardia

0 0 2 4 6 8 10 12

Tempo aps injeo da insulina ou da refeio (horas)

Owens DR, Bolli GB. Diabetes Tech Therap.2008;10:333-49

GPP= glicemia ps-prandial

Comparao das insulinas NovoRapid e regular em pacientes DM1 e DM2

DM1
C o n ce nt ra o d e in s ul in a ( m U /l ) 8 0 6 0 4 0 2 0 0
Dose: 0,15 U/kg NovoRapid Insulina regular

100 C o n ce nt ra o d e in s ul in a ( m U /l )

DM2

Dose: 0,2 U/kg

50

6 12 18 24 30 0 Tempo 0 0 0 (minutos) 0

36 0

0 0 100 600

200

300

400

500

Tempo (minutos)

N= 21

N= 24

Pico de ao mais rpido da NovoRapid vs insulina regular

Rave K, et al. Diabetes Care 2006;29:18127 Becker RHA, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2):A119,503P

Esquema basal/bolus no DM 2. Anlogo de longa durao + anlogo de ao UR

Caf

Almoo

Jantar

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5

Esquema basal/bolus Insulina NPH + insulina Regular

Almoo

Caf

Jantar

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5

Bifsicas Vs Esquema Basal/Bolus

Bifsicas (NovoMix 30)
Preferncia por poucas aplicaes Rotina diria fixa Resistente agulhas Funo cognitiva limitada Suporte aos cuidados com a sade limitado

Esquema Basal-Bolus
Padro alimentar varivel Rotina diria variada Controle da glicemia psprandial difcil Funo cognitiva boa e cooperativo Suporte aos cuidados com a sade disponvel

Complicaes do Uso de Insulina NPH

Lipoatrofia Hipoglicemia Lipohipertrofia Reaes alrgicas: hiperemia, irritao, edema, dor

INSULINIZAO NO DM 2
CONCLUINDO
QUEBRAR PARADIGMAS EXTREMAMENTE EFICAZ FCIL MANUSEIO DOSES TRANQUILAMENTE TITULVEIS EFEITOS COLATERAIS MNIMOS E ALTAMENTE CONHECIDOS NA DVIDA D INSULINA