Enfoque Del Paciente Con Hepatitis

XVIII CURSO DE ACTUALIZACIN EN CONOCIMIENTOS MDICOS
XVIII CURSO DE ACTUALIZACIN EN CONOCIMIENTOS MDICOS FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD PONTIFICIA BOLIVARIANA MEDELLN. FEBRERO 2011
ENFOQUE DEL PACIENTE CON HEPATITIS Dr. JUAN IGNACIO MARIN ZULUAGA Mdico Internista. Fellow hepatologa Clnica. Unidad de Hepatologa y trasplante heptico Hospital Pablo Tobn Uribe
ENFOQUE DEL PACIENTE CON HEPATITIS

La amplia disponibilidad y el uso frecuente de pruebas bioqumicas hepticas han conducido a un incremento de pacientes con resultados anormales que deben ser evaluados, sin embargo la prevalencia de enfermedad heptica clnicamente significativa es solamente del 1 % cuando estas pruebas son utilizadas como tamizaje en poblaciones asintomticas. De ah la importancia de que el mdico haga una apropiada evaluacin de estas a la luz de la historia clnica, el examen fsico, factores de riesgo de enfermedad heptica, condiciones preexistentes y uso de medicamentos para no aumentar innecesariamente los costos.
Interpretacin de las pruebas
Los valores normales de laboratorio son definidos como la distribucin promedio +/- 2 desviaciones estndar de la poblacin normal. Por definicin, 5% de pacientes normales tendran anormalidades en cualquier prueba de laboratorio evaluada (2.5 % por encima y 2.5% por debajo de las 2 desviaciones estndar).
Derechos reservados de los autores Prohibida la reproduccin parcial o total de los documentos o presentaciones Extensin Acadmica. Escuela Ciencias de la Salud Universidad Pontificia Bolivariana Medelln
Por esto las anormalidades de laboratorio deben ser interpretadas siempre en el contexto de cada paciente. Para efectos prcticos, en esta revisin se clasificara la interpretacin de las pruebas hepticas en dos grupos:
- ELEVACIONES DE AST Y ALT: Indicadores de injuria hepatocelular. - ELEVACIONES DE FOSFATASA ALCALINA Y BILIRRUBINAS: Indicadores de patrn colestsico.
A continuacin se describen las pruebas hepticas con la implicacin clnica de su anormalidad: - Alanino aminotransferasa (ALT) .Dao hepatatocelular - Aspartato aminotransferasa ( AST).Dao hepatocelular - Bilirrubinas..Colestasis, obstruccin biliar - Fosfatasa alcalina (FA).Colestasis, obstruccin biliar - Gamaglutamiltransferasa (GGT) .Colestasis u obstruccin biliar - Tiempo de protrombina (TP) Funcin sinttica - Albumina.Funcin sinttica
Bases biolgicas de las pruebas hepticas
Transaminasas:
La AST y ALT son enzimas hepticas abundantes que catalizan la transferencia de grupos amino para formar los metabolitos hepticos piruvato y oxaloacetato respectivamente. La ALT se encuentra en el citosol del hepatocito mientras que la AST se encuentra en el citosol de la mitocondria. Estas enzimas son liberadas a la circulacin sangunea de los hepatocitos daados despus de la injuria y muerte. La AST tambin es abundante en otros tejidos como corazn, msculo esqueltico y sangre. La ALT tiene ms bajas concentraciones en otros tejidos por lo que se considera ms especifica de injuria hepatocelular.
Bilirrubinas: La bilirrubina es un producto normal de degradacin del heme que es excretado del cuerpo principalmente por secrecin hacia la bilis. Esta bilirrubina es insoluble en agua y requiere ser transportada hasta el hgado para sufrir un proceso de conjugacin (glucuronidacin) para convertirse en bilirrubina soluble en agua (conjugada) antes de ser secretada a la bilis. Esta forma de bilirrubina conjugada es la que se conoce como bilirrubina directa. La transferencia de bilirrubina de la sangre a la bilis comprende tres pasos a nivel del hepatocito: captacin, conjugacin y secrecin. La sobreproduccin (hemlisis o eritropoyesis ineficaz), las alteraciones en la captacin y la conjugacin van a producir aumento de la bilirrubina no conjugada o indirecta. Entre tanto cualquier proceso que impida la secrecin de bilirrubina desde el hepatocito o en la va biliar va a producir un aumento de la bilirrubina conjugada o directa, indicando un patrn de colestasis a nivel hepatocelular o va biliar.
Fosfatasa alcalina: Las fosfatasas alcalinas son una familia de metaloenzimas de zinc que estn presentes en casi todos los tejidos. En el hgado han sido inmunolocalizadas en las microvellosidades de los canalculos biliares. Sobre condiciones normales la actividad total de fosfatasa alcalina se da principalmente en el hgado y hueso con una contribucin del 20 % de la actividad de las enzimas intestinales. En enfermedad heptica los niveles de fosfatasa alcalina pueden estar elevados por patologas colestsicas hepatocelulares o infiltrativas y por obstruccin del sistema biliar. Sin embargo, numerosas condiciones extrahepticas de origen seo, tumoral o medicamentos pueden elevar sus niveles. Por lo tanto siempre que se encuentre una elevacin de estas es importante aclarar si su origen es heptico o no.
Gamaglutamiltransferasa:
Es una glicoprotena localizada en la membrana de las clulas con alta actividad absortiva y secretora. Se encuentra en grandes cantidades en hgado, rin, pncreas, intestino y prstata pero no se encuentra en hueso. Por lo que su principal utilidad clnica es la confirmacin de si la elevacin de fosfatasa alcalina es de origen heptico u seo. Los niveles sricos pueden estar elevados despus de la ingesta de licor. Teniendo alguna utilidad en el diagnstico de hepatitis o esteatohepatitis de origen alcohlico.
ELEVACIONES DE AST y ALT

Hay numerosas causas de elevaciones de AST y ALT en pacientes sintomticos y asintomticos. Como se mencion antes estas enzimas son liberadas hacia la circulacin por el dao de los hepatocitos, indicando injuria o muerte hepatocelular. La informacin de la historia clnica y el examen fsico son esenciales en la evaluacin inicial, para determinar si la injuria heptica es aguda o crnica, la causa etiolgica y la enfermedad sistmica asociada. La magnitud de la elevacin de AST y ALT puede ser til para estrechar el diagnstico diferencial de las causas de injuria heptica, especialmente cuando el nivel de elevacin es leve (< 5 veces) o severo (>15 veces). Al mismo tiempo las elevaciones leves se clasifican segn el predominio de AST o ALT. Las elevaciones intermedias pueden ser causadas por numerosas enfermedades y es menos til para limitar el diagnstico diferencial.
Etiologa de elevacin leve de AST y ALT (<5veces): Predominio de ALT Cualquier alteracin de laboratorio debera evaluarse en el contexto de cada paciente y pensando en las causas ms comunes de injuria heptica (Tabla 1 ). Es probable que frente a un paciente asintomtico, sin factores riesgo, con una elevacin muy leve de las enzimas; la primera conducta y ms apropiada sea repetir los exmenes.
Tabla 1. Etiologa de elevaciones leves AST y ALT: ( < 5 veces lo normal )
__________________________________________________________________ Hepticas: predominio ALT Hepatitis C crnica

Hepatitis B crnica Hepatitis viral aguda (A-E, EBV, CMV) Esteatosis/esteatohepatitis Hemocromatosis Medicamentos/toxinas Hepatitis autoinmune Deficiencia alfa1-antitripsina Enfermedad de Wilson Enfermedad celiaca Hepticas: predominio AST Injuria heptica asociada alcohol Esteatosis/esteato-hepatitis Cirrosis No hepticas Hemolisis Miopata Enfermedad tiroidea Ejercicio Macro-AST __________________________________________________________________
La hepatitis viral crnica permanece como la principal causa de pruebas hepticas alteradas. La infeccin por virus de la hepatitis C es una enfermedad altamente prevalente (2%) y causa comn de elevacin de transaminasa. Todos los pacientes con AST y ALT elevados deberan ser cuestionados sobre factores de
riego para hepatitis C como historia de drogadiccin intravenosa o intranasal, transfusiones, uso de agujas no estriles y exposicin sexual. El diagnstico puede ser confirmado con la obtencin de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C y con carga viral. Si la presencia de infeccin crnica por hepatitis C (> 6 meses de duracin) es confirmada se debe realizar biopsia heptica para evaluar el grado de inflamacin, la presencia de cirrosis, el pronostico y evaluar la respuesta a la terapia antirretroviral. La infeccin crnica por el virus de la hepatitis B tiene prevalencias variables dependiendo de la poblacin estudiada. En Colombia es del 5 %. Los factores de riesgo para su adquisicin son similares a los discutidos para la hepatitis C, aunque con ms alto riesgo por transmisin vertical y contactosexual. La deteccin de antgeno de superficie (AgS-HB) o IgM contra el core de la hepatitis B indican que el individuo esta infectado y su positividad por ms de 6 meses confirma la infeccin crnica. Adicionalmente se debe evaluar el antgeno E para hepatitis B, anticuerpos contra el virus delta y una carga viral cuantitativa. La biopsia heptica se indica en pacientes con infeccin crnica por hepatitis B y elevacin de transaminasas para definir el tratamiento segn los hallazgos patolgicos. Otras formas de hepatitis viral aguda (A, D, E, Epstein-Barr, CMV) pueden causar elevaciones variables de transaminasa con predominio de ALT y en la mayora de los casos exceden 5 veces el valor normal y el diagnostico se realiza pidiendo ttulos serolgico de anticuerpos especifico contra los virus. La mayora de medicamentos se han asociado a la elevacin de las enzimas hepticas aunque ciertas medicaciones se han asociado ms frecuentemente que otras (Tabla 2). La hepatotoxicidad frecuentemente ocurre en 1 o 2 meses despus de iniciada la medicacin, aunque esto no siempre se cumple. En
presencia de hipertansaminasemia, todos los medicamentos no esenciales deberan ser suspendidos y monitorizar la evolucin de las enzimas hepticas. Si la elevacin de las enzimas es leve y el medicamento es esencial este podra seguir administrndose bajo una supervisin estricta de la funcin heptica.
Tabla 2. Medicaciones que pueden causar elevacin de aminotransferasas
Acetaminofn Nitrofurantoina Alfa metildopa AINES Amoxacilina/Acido clavulnico Fenilbutazona Amiodarona Fenitona Carbamazepina Propiltiuracilo Dantroleno Inhibidores de proteasa Estatinas Sulfas Fluconazol Trazodobne Glyburide Troglitazona Halotano Acido valproico Heparina Zafirlucast Isoniazida Ketoconazol Labetalol Acido nicotnico
La esteatosis heptica o infiltracin grasa del hgado y la estatohepatitis pueden ser las causas ms comunes de la elevacin leve de las enzimas. Sin embargo la prevalencia actual en la poblacin general no ha sido definida, en parte por su naturaleza asintomtica, y vara entre un 10 a 80% dependiendo de los factores de riesgo de la poblacin estudiada. Los principales factores de riesgo son obesidad, dislipidemia, diabetes y edad mayor de 40 aos, aunque algunos pacientes puede presentar la enfermedad sin ningn factor de riesgo. Ya que no hay una prueba que confirme el diagnostico, la evaluacin de estos pacientes debe incluir el estudio serolgico para descartar las causas ms frecuentes de AST y ALT. Una vez confirmado el diagnostico y controlados los factores de riesgo, la presencia de hipertransaminasemia por ms de 6 meses se debe realizar biopsia heptica para valorar la presencia de fibrosis o cirrosis.
Otras patologas que se deben tener en cuenta frente a la elevacin de AST y ALT son la hemocromatosis hereditaria, la hepatitis crnica autoimune, la enfermedad de Wilson y la deficiencia de alfa1-antitirpsina. Ante la sospecha clnica de cualquiera de estas se deben realizar pruebas serolgicas y exmenes diagnsticos especficos para confirmar la presencia de estas.
Etiologa de elevacin leve de AST y ALT (<5veces): Predominio de AST
El uso de alcohol es una causa comn de elevacin de AST y es un cofactor de injuria hepatitis debido a hepatitis viral y enfermedad heptica metablica. La cantidad de alcohol y el tiempo de consumo son factores importantes para el
desarrollo de la enfermedad. La injuria heptica relacionada con alcohol incluye esteatosis heptica, hepatitis y cirrosis las cuales ocurren en el 90 100% , 10 35% y 8 20% de bebedores pesados respectivamente. La hepatitis alcohlica esta comnmente asociada con una relacin AST/ALT > 2 y la AST rara vez excede >300 UI/dl. Si se encuentran elevaciones exageradas de AST Y ALT, se debe buscar causas de injuria heptica adicionales
(medicamentos, hepatitis viral, etc.) Muchas enfermedades no hepticas (Tabla 1) pueden cursar con elevaciones leves de AST y menos comnmente con elevaciones de ALT. La confirmacin de estas patologas tienen consideraciones especificas que no son objetivo de esta revisin.
Etiologa de elevacin severa de AST y ALT (>15veces)
El diagnostico diferencial de elevaciones severas de las aminotransferasas es relativamente limitado (Tabla 3). Las elevaciones en este rango tpicamente indican una marcada injuria hepatocelular o necrosis, aunque elevaciones transitoria hasta este rango pueden ocurrir durante paso de clculos por el coldoco hacia el duodeno. Hay cuatro entidades clnicas principalmente que se deben tener en cuenta frente a una elevacin severa de AST y ALT y son: hepatitis viral aguda, toxicidad por medicamentos, hepatitis hipxicoisquemica y vasculares (Budd-Chiari y ligadura de arteria heptica).
La sobredosis de acetaminofn es la causa ms comn de falla heptica aguda inducida por drogas y los pacientes alcohlicos son especialmente susceptibles a
esta injuria. La exposicin ocupacional o ambiental a otras toxinas puede causar necrosis hepatocelular aguda con elevacin marcada de las enzimas AST y ALT. Cualquiera de los virus hepatotropos primarios (A-E) puede causar una hepatitis aguda caracterizada por marcada elevacin de las enzimas confirmando su diagnstico con las pruebas serolgicas descritas anteriormente. La hepatitis hipxico-isqumica produce una marcada elevaciones de AST y ALT y debera ser considerada en un apropiado contexto clnico. Un estado de hipotensin profunda asociado a sepsis, infarto o shock hemorrgico con por una elevacin aguda de aminotransferasas debe hacer pensar en este diagnostico. Los pacientes con sndrome de falla cardiaca y enfermedad pulmonar obstructiva crnica son particularmente susceptibles a esta noxa heptica.
Tabla 3. Etiologa de elevacin severa AST y ALT: ( > 15 veces lo normal ) _________________________________________________________________ Hepatitis viral aguda (A-E, herpes) Medicamentos/toxinas (Acetaminofen) Hepatitis isquemica Hepatitis autoinmune Enfermedad de Wilson Obstruccin aguda de va biliar Sndrome Budd-Chiari agudo Ligadura arteria heptica __________________________________________________________________
ELEVACIONES DE FOSFATASA ALCALINA Y BILIRRUBINAS

La hiperbilirrubinemia de tipo conjugada o directa y la elevacin de fosfatasa alcalina estn asociadas con condiciones colestsicas. Estas enfermedades colestsicas se pueden dividir en obstruccin anatmica al flujo de la bilis (colestasis extrahepatica) o alteraciones funcionales para la formacin de bilis en el hepatocito (colestasis intrahepatica).
La evaluacin inicial de una elevacin de bilirrubinas debe partir de la clasificacin en hiperbilirrubinemia a expensas de la forma conjugada (directa) o
hiperbilirrubinemia a expensas de la forma no conjugada (indirecta). La relacin de estas dos formas de bilirrubina es mas o menos estable con una proporcin sobre el valor normal del 30% para bilirrubina directa y 70% para bilirrubina indirecta, aunque esto es un concepto terico, nos permite hablar de hiperbilirrubinemia no conjugada cuando su proporcin es mayor del 70% de la bilirrubina total e hiperbilirrubinemia conjugada cuando esta es mayor del 30% de la bilirrubina total.
Hiperbilirrubinemia no conjugada El tamizaje de pacientes asintomticos con pruebas hepticas identifica un gran nmero de pacientes con este tipo de hiperbilirrubinemia. De hecho hasta el 5 % de la poblacin general tiene Sndrome de Gilbert, una condicin benigna caracterizada por hiperbilirrubinemia indirecta y dems pruebas hepticas normales en pacientes asintomticos. Dada la alta prevalencia y la naturaleza benigna de este sndrome, puede ser considerado una variante normal de la poblacin mas all que un estado patolgico. Este sndrome es causado en parte
por un polimorfismo en un gen que codifica la enzima glucuroniltransferasa, lo que conduce a una alteracin en la conjugacin de la bilirrubina con el consiguiente aumento de su forma no conjugada. Estos pacientes presentan elevaciones fluctuantes de la bilirrubina asociados con estados de ayuno, estrs, ejercicio, consumo de alcohol, modificaciones de la dieta y algunos medicamentos. En el sndrome de Crigler-Najjar tipo I y II, una rara enfermedad gentica, existe tambin un dficit congnito por la enzima glucuroniltransferasa caracterizado por severa o alteracin total para la conjugacin de bilirrubina en el hgado. Las otras formas de aumento de bilirrubina indirecta se deben a condiciones extrahepticas como hemlisis, alteraciones del transporte de la bilirrubina por hipoalbuminemia o competencia de medicamentos como se resume en la tabla 4.
Tabla 4. Causas de hiperbilirrubinemia no conjugada
__________________________________________________________________ Hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta) Por sobreproduccin - Hemlisis - Eritropoyesis ineficaz Por captacin heptica - Ayuno prolongado - Sepsis Por reduccin en la conjugacin de bilirrubina - Sndrome de Gilbert - Sndrome de Crigler-Najjar tipo I y II
- Ictericia neonatal - Deficiencia de glucuronil transferasa inducida por frmacos o por leche materna - Enfermedad hepatocelular (hepatitis, cirrosis) - Sepsis __________________________________________________________________
Hiperbilirrubinemia conjugada y elevacin de fosfatasa alcalina Las condiciones colestsicas que conducen a hiperlirrubinemia conjugada son ms frecuentemente causadas por enfermedad hepatocelular, obstruccin biliar, toxinas o drogas (Tabla 5). En estos procesos colestsicos se debe determinar si el origen es intra o extraheptico. Caractersticamente estos procesos estn acompaados de aumento de la fosfatasa alcalina y en menor grado de AST y ALT. El punto de partida como se mencion antes, es determinar la elevacin de la bilirrubina a expensas de la forma conjugada en una proporcin mayor del 30% de la bilirrubina total. Dependiendo del contexto de cada paciente despus de evaluar la historia clnica, el examen fsico, factores de riesgo, consumo de medicamentos se debe clasificar el origen del proceso colestsico en hepatocelular o canalicular (intra o extrahepatico).
Tabla 5.
__________________________________________________________________ Hiperbilirrubinemia conjugada (directa) Por excrecin heptica alterada - Sndrome de Dubin-Johnson - Sndrome de Rotor - Colestasis intraheptica recurrente (benigna) - Ictericia colestsica de la gestacin - Enfermedad hepatocelular (hepatitis viral o farmacolgica, cirrosis) - Colestasis inducida por frmacos (anticonceptivos orales, andrgenos, clorpromacina) - Hepatopata alcohlica - Sepsis - Periodo postoperatorio - Nutricin parenteral - Cirrosis biliar (primaria o secundaria) Por obstruccin biliar extraheptica - Clculos - Malformaciones biliares - Infeccin - Tumores malignos - Inflamacin de vas biliares - Colangitis esclerosante primaria
Tabla 6. Causas de elevacin de fofatasa alcalina __________________________________________________________________ Hepatobiliar Obstruccin va biliar Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Medicamentos Enfermedades infiltrativas del hgado Metstasis heptica Hepatitis Cirrosis Colestasis benigna recurrente No hepticas Enfermedades seas Embarazo Falla renal crnica Linfoma y otras neoplasias Falla cardiaca congestiva Crecimiento Infeccin/inflamacin
REFERENCIAS 1. AGA Technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002; 123: 1367 1384 2. Evaluation of liver chemistry test. Gastroenterology 2002; 123: 1364 1366
3. Investigation of liver and biliary disease. British Medical Journal 322: 33-6, January 6, 2001.
4. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000; 342: 1266 -1271 5. Clinical approach to the patient with abnormal liver test results. Mayo Clin Proc 1996; 71: 1089 1095
6. Principios de medicina interna, Harrison. Edicin 16.

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