Otorga 1 crdito para la recertificacin profesional Cdigo: 2.01.

06 DOSIS-04711-1111-0

Novartis Argentina SA Ramallo 1851, C1429DUC, Cuidad de Buenos Aires, Argentina Telefonos: (011) 4703-7000 / 0800-777-1111

en enFermedAdes crnicAs Mdulo 4

A tencin F ArmAcuticA

Diabetes tipo 2
Cuarta entrega del curso que desarrollar cuatro patologas crnicas prevalentes. Actualizacin indispensable para una ptima Atencin Farmacutica. Sern cuatro mdulos especiales. En la edicin 192 (diciembre 2011), el cuestionario de evaluacin
Por Dr. Ricardo Juan Rey *

control.

Los pacientes con diabetes tipo 2 suelen ser obesos de ms de 45 aos, con sndrome metablico (incluye hiperlipidemias con aumento del colesterol LDL y descenso del HDL, obesidad abdominal prominente, y en 30% de los casos hipertensin arterial). Tienen una resistencia perifrica incrementada a la insulina a nivel del msculo esqueltico, debido a que el tejido adiposo fabrica sustancias que, al actuar sobre el msculo, impiden que los receptores Glut 4 de la glucosa se unan a la membrana plasmtica de la clula muscular. Esto provoca una menor captacin de glucosa por parte del msculo. En muchos casos, estos pacientes tambin presentan una reserva pancretica de insulina disminuida. Mediante la utilizacin de diferentes drogas orales podemos intentar disminuir las

glucemias aumentadas y retardar la necesidad de usar insulinas. Otro objetivo del tratamiento es controlar las glucemias postprandiales y mantener a la hemoglobina glicosilada en un porcentaje menor de 7% (indica el buen control de las glucemias en los ltimos 120 das). Las drogas que ms se utilizan en el tratamiento oral de la diabetes tipo II son: sulFonilureAs. Las que ms se utilizan son: glipizide, glibenclamida, glicazida y glimepiride. Aumentan el calcio en el interior de la clula beta, estimulando as una mayor liberacin de insulina. Las sulfonilureas se unen extensamente a la albumina (95%). Se metabolizan en el hgado, por lo cual no deben utilizarse en pacientes con insuficiencia heptica, ya que pueden producir hipoglucemias graves.

s s s

Son candidatos para su uso los diabticos tipo 2 con cierta funcin beta remanente y que no logran glucemias adecuadas con la dieta y con el ejercicio. Existen pacientes no respondedores primarios a las sulfonilureas (15-20%). Se calcula que cada ao de tratamiento el 3-5% de los pacientes respondedores pierde su respuesta adecuada por agotamiento de las reservas de insulina en el islote. En general, se esperan con la medicacin reducciones de la glucemia entre el 25 al 30% y una disminucin de los niveles de hemoglobina glicosilada del 1 al 2%. Se comienza con dosis bajas de medio comprimido por da y se aumenta en forma progresiva hasta un mximo de tres comprimidos por da. Los principales efectos adversos son: hipoglucemia (10% de los tratados, los pacientes pueden fallecer o experimentar secuelas cardacas o neurolgicas permanentes), nuseas, vmitos, disconfort intestinal, rash cutneo, hepatitis medicamentosa, aumento de peso. metForminA. Su mecanismo de accin est en discusin: a) Induce anorexia. b) Reduce la absorcin intestinal de glucosa. c) Disminuye la produccin heptica de glucosa. Suprime la glucoconeognesis heptica, elevando el cido lctico. d) Aumenta la captacin de glucosa del msculo y del tejido adiposo por un efecto directo, potenciando los efectos de la insulina. e) Incrementa los transportadores de glucosa tipo GLUT 4 en el tejido muscular. La droga no se metaboliza en el hgado y

se elimina por el rin. Su vida media es de tres horas. La droga no produce hipoglucemia y se asocia con cierta disminucin de peso, por lo que se prefiere su uso en obesos. Se informa una tasa de fracasos primarios del 12% y de fracasos secundarios del 5%. La dosis usada es de 500mg, una a dos veces por da, y se aumenta 500mg semanalmente, hasta lograr el control de las glucemias o llegar a la dosis mxima de 2,5g por da. Puede usarse combinada a sulfonilureas, vildagliptin e insulina. La metformina produce una disminucin del 30 al 50% en los triglicridos por disminucin de la sntesis de lipoprotenas VLDL. Disminuye un 5 al 10% las cifras de colesterol total y LDL. Produce una disminucin de peso de 0,7 a 3,8 kg que en parte se debe a los efectos adversos digestivos. Los efectos adversos ms comunes son anorexia, nuseas y vmitos, distensin abdominal, flatulencia, sabor metlico en la boca y diarrea. En 30% de los casos producen suspensin de la medicacin. Se han descrito casos de acidosis lctica pero slo en pacientes con insuficiencia renal, por lo que estos pacientes no deben recibirla. En 30% de los casos produce malabsorcin de vitamina B12 y cido flico con anemia megaloblstica. GlitAzonAs. Las drogas que pertenecen a este grupo son la rosiglitazona y la pioglitazona. Actan aumentando la sensibilidad a la insulina en el msculo, hgado y tejido adiposo. Estas drogas disminuyen la resistencia perifrica a la insulina y la

produccin heptica de glucosa. Se pueden usar en combinacin con las sulfonilureas o la insulina. La rosiglitazona se une al receptor PPAR gamma de los preadipocitos. Estimula la diferenciacin de los adipositos, disminuyendo la produccin de TNF alfa a nivel adiposo. Facilita la entrada de glucosa a la clula muscular, a travs del Glut 4 La droga disminuye los triglicridos, los cidos grasos no esterificados y los cuerpos cetnicos. La rosiglitazona requiere unas 12 semanas de uso continuo para alcanzar sus efectos mximos y se metaboliza a nivel heptico. La rosiglitazona se usa a una dosis de 4mg a 8 mg por da. Los efectos adversos principales producidos por la rosiglitazona son: Hepatotoxicidad: puede producir hepatitis medicamentosa. Est contraindicada en pacientes con hepatopata crnica. Aumento del peso. Aumento del colesterol total, HDL y LDL. Edemas por su efecto vasodilatador (5% de los casos). Cefalea y sensacin de cansancio. Anemia con reduccin del hematocrito. Puede producir irregularidades menstruales. Hay mayor frecuencia de infecciones respiratorias, sinusitis y faringitis. Mialgias (5% de los pacientes). En los ltimos aos se ha efectuado una discusin a nivel mundial acerca de los peligros del uso de la rosiglitazona por producir insuficiencia cardaca izquierda, infarto agudo de miocardio y aumento de la mortalidad cardiovascular. En los pases europeos la comercializacin haya sido suspendida.

En los Estados Unidos se ha indicado que no puede ser usada en pacientes con cardiopata isqumica o vasculopatas. Consecuencia de esto es que actualmente se est usando mucho menos. La pioglitazona acta en los receptores PPAR gamma y PPAR alfa. Se utiliza a una dosis de 15 a 30mg por da, y se puede aumentar la dosis hasta un mximo de 45 mg por da. No se han reportado efectos adversos cardiovasculares de importancia. Pero en los ltimos aos se ha reportado una incidencia incrementada de cncer de vejiga en los pacientes que recibieron pioglitazona durante ms de 24 meses continuos. inhibidores de lA ddP-4- vildAGliPtin. Se ha descubierto en la dcada del 80 una incretina fabricada por las clulas L del intestino y del colon llamada GLP-1 (pptidos simil glucagon tipo 1) Esta sustancia luego de una ingesta oral de glucosa produce una estimulacin de la liberacin de insulina por parte de la clula Beta del islote de Langerhans. Inhibe a la secrecin de glucagon, endentece la produccin endgena de glucosa, y protege a las clulas beta de la apoptosis y estimula su proliferacin y la sntesis de insulina. El GLP-1 disminuye la glucosa postprandial, al mejorar la sensibilidad de las clulas alfa y beta a la glucosa retardan el vaciamiento gstrico y reducen el apetito y la ingesta de alimentos. Ello llev a pensar que la droga sera til en pacientes con diabetes tipo II. Pero su vida media era muy corta de slo dos minutos. Por ello, para prolongarla se descubrieron los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo 4 que es la enzima que normalmente

s s s

degrada al GLP-1. El que ms se utiliza es el vildagliptin. El vildagliptin al aumentar los niveles endgenos de GLP-1 aumenta la sensibilidad de la clula beta a la glucosa, aumentando la produccin y la liberacin de insulina. Al aumentar los niveles de GLP-1, aumenta la sensibilidad de la clula alfa a la glucosa, incrementando la secrecin de glucagon de manera apropiada a los niveles de glucosa. El aumento de la relacin insulina/glucagon durante la hiperglucemia disminuye la produccin heptica de glucosa en el ayuno y en el perodo postprandial. La droga tiene la capacidad de restaurar la sensibilidad de las clulas beta a los niveles de glucemia y mejora la captacin de glucosa en el msculo estriado esqueltico. El vildagliptin mejora las cifras de LDL colesterol y aumenta las cifras de HDL colesterol. Tiene adems un efecto favorable sobre la tensin arterial. La droga se usa en general combinada con metformina, sulfonilureas o glitazonas. Con las sulfonilureas se usa en una sola toma diaria de 50mg por la maana. Con la metformina y con las glitazonas se toma en dos tomas diarias 50mg a la maana y 50mg por la noche, siempre por va oral. La droga no debe ser usada en pacientes con falla heptica, aumento importante de las transaminasas o falla renal moderada a severa. Los efectos adversos ms comunes son: cuando se administra como monodroga es

comn que provoque mareos , edema perifrico, constipacin, artritis, nasofaringitas, y cefalea. Se ha descrito hepatitis medicamentosa (rara) y pancreatitis (rara). Se ha descrito angioedema y urticaria (raros). Al compararla con la metformina la droga tiene una excelente tolerancia digestiva, y al compararla con las glitazonas no produce aumento de peso, no produce edemas ni trae problemas cardiovasculares o neoplsicos de la vejiga. El vildagliptin puede ser administrado con las comidas o no. La disponibilidad es del 85%, tiene baja afinidad por las protenas plasmticas. Se metaboliza por hidrlisis sobre todo en el rin, y parcialmente por la propia enzima inhibida. El 85% se elimina por el rin y 15% por heces. Su farmacocintica no se modifica en el anciano. La combinacin vildagliptin-metformina demostr mejorar el descenso de la hemoglobina glicosilada respecto del uso aislado de la metformina. Recordar que con menores niveles de hemoglobina glicosilada menores sern las complicaciones diabticas a largo plazo. Adems la combinacin con la metformina demostr mejorar la intolerancia digestiva que presenta la metformina como monodroga.

* Profesor titular asociado de Medicina interna Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel