Folliculogense et Rgulations intra-ovariennes

Florence LESOURD Ple d Obsttrique-Gyncologie et Mdecine de La Reproduction CHU Paule de Viguier-Toulouse

DESC Mdecine de la Reproduction Toulouse 29/03/2010

Physiologie de l ovaire
Double fonction Fonction gamtogne (folliculogense-ovogense) Fonction endocrine Double rgulation Endocrine: FSH, LH sous GnRH Autocrine et paracrine intra-ovarienne

Folliculogense

Ensemble des processus par lesquels un follicule primordial va voluer vers un follicule mr. Se fait partir du stock des follicules primordiaux constitu pendant la vie intra utrine. Associe l ovogense

volution du stock des follicules primordiaux

La plupart voluent vers l atrsie, peu vers l ovulation 1 2 Millions de follicules primordiaux la naissance 100 000 20 ans 100 50 ans 400 ovulations

Maturation Morphologique du follicule Follicule primordial: petit follicule compos d un ovocyte I bloqu en prophase de 1redivision miotique + 1 assise cellulaire. Follicule primaire et secondaire = follicule pr antral: Augmentation de taille par multiplication des cellules de la granulosa, apparition de la thque interne support de la vascularisation propre du follicule. En parallle augmentation de la taille ovocytaire.

Follicule antral: follicule cavitaire (antrum) formation de la corona radiata, de la thque interne et externe Follicule mr = follicule pr ovulatoire: augmentation de la taille du follicule essentiellement par augmentation du volume de liquide folliculaire

Membrane de Slavjanski Ovocyte I Zone pellucide Ovogonie Cellules folliculeuses Follicule primordial Follicule primaire Ovocyte I

Thque
Zone pellucide

Follicule secondaire

Follicule mr Membrane de Slavjanski Thque interne Thque externe Antrum Antrum Zone pellucide

Follicule tertiaire Cumulus oophorus

Corona radiata

Granulosa
Microvillosits

Zone pellucide Espace pri-vitellin Granules corticaux

Croissance folliculaire
Chez la femme le temps ncessaire pour passer du stade de follicule primordial au stade de follicule mr est de 85 jours. La croissance du follicule s accompagne d une croissance de l ovocyte et de modifications fonctionnelles des cellules folliculaires

Croissance du follicule

Quatre phases: - Initiation = recrutement - Croissance basale - Slection - Dominance

Croissance du follicule Initiation = recrutement Le follicule primordial quiescent dbute son dveloppement pour voluer en quelques mois vers un follicule secondaire Rgulation intra ovarienne autocrine et paracrine indpendante des gonadotrophines - Couple C-kit-KL - FGF, TNF

Croissance du follicule Croissance basale: Le follicule secondaire volue vers le follicule pr antral vascularis Rgulation intra ovarienne autocrine et paracrine indpendante des gonadotrophines - C-Kit-KL

Croissance du follicule Slection: A partir de cette phase les follicules deviennent sensibles aux gonadotrophines - augmentation de taille du follicule - scrtion d andrognes par les cellules de thque sous l effet de la LH

Croissance du follicule Dominance: Un des follicules slectionns devient dominant, le dveloppement des autres s arrte. Augmentation de taille jusqu la phase pr ovulatoire Acquisition des rcepteurs la LH sur les cellules de le granulosa

Rgulation endocrine Niveau hypothalamique: GnRH scrtion pulsatile sous contrle de neuromodulateurs du SNC Niveau hypophysaire: scrtion cyclique de FSH et LH Niveau ovarien: Follicule: estrognes Corps jaune: progestrone Stroma: andrognes

Rgulation endocrine: effets des hormones gonadotropes FSH rcepteurs sur la granulosa uniquement induit la synthse de ses propres rcepteurs induit la synthse de l aromatase: transformation en estrognes des andrognes synthtiss par la thque effet mitogne: augmentation de la taille du follicule stimule la synthse d inhibine induit la synthse des rcepteurs la LH en fin de phase folliculaire

Rgulation endocrine: effets des hormones gonadotropes LH rcepteurs sur les cellules de la thque: synthse d andrognes rcepteurs sur les cellules de la granulosa en fin de phase folliculaire: ovulation rcepteurs sur les cellules lutales pendant la phase lutale: synthse de progestrone

Rgulation endocrine: systmes de rtrocontrle Estrognes: rtrocontrle ngatif sur la scrtion de FSH, positif de LH Progestrone: rtrocontrle ngatif sur la scrtion de LH Inhibine: rtrocontrle ngatif sur la scrtion de FSH

Rgulation endocrine:systmes de rtrocontrle Phase folliculaire Hypothalamus

GnRH
+

Hypophyse LH FSH
4

Ovaire

Stroma
Andrognes

Thque
1

Granulosa
2 3 5 6 7

Andrognes Estrognes

Aromatase

Inhibine

Ovocyte

Rgulation endocrine:systmes de rtrocontrle ovulation Hypothalamus

GnRH
+

Hypophyse LH FSH
3 6 1

Ovaire

Stroma
Andrognes

Thque

Granulosa
4 5

Estrognes

Ovocyte

Rgulation endocrine:systmes de rtrocontrle phase lutale Hypothalamus

GnRH
_

Hypophyse LH FSH
5 6

Ovaire

Stroma
Andrognes

Corps jaune
2 1

Follicules
3 Progestrone

Estrognes

Rgulation endocrine Rsum FSH: seule gonadotrophine implique ds le recrutement, croissance folliculaire Estradiol et inhibine rtrocontrlent ngativement la FSH (seuil): dominance/atrsie Estradiol dclenche le pic de LH LH dclenche l ovulation et la synthse de progestrone Progestrone inhibe la LH

Rgulation autocrine et paracrine Rgulation intra - ovarienne par des facteurs synthtiss sur place par les cellules de la granulosa ou celles de la thque interne. Plusieurs systmes: systme des IGFs AMH systme inhibine - activine systme des interleukines systmes EGF, TGF et VEGF

Systme des IGFs (Insulin-like-growth factors) insuline

IGF 1 , IGF 2 Protines de liaison: IGF BPs Protases spcifiques des IGF BPs Rcepteurs spcifiques ou liaison croise avec rcepteur de l insuline pour IGF 1

Systme des IGFs (Insulin-like-growth factors) insuline IGF 1: stimule la production d andrognes par la TI stimule l aromatase: augmente la production d estradiol effet mitogne sur la granulosa IGF 2: stimule la production d andrognes Insuline: augmente la synthse des andrognes par la TI, stimule l aromatase, potentialise l effet de la FSH

Systme des IGFs-insuline

En rsum, Le systme des IGFs - insuline amplifie les effets de la FSH sur les cellules de la granulosa et de la LH sur les cellules de la thque. Effets positifs sur la croissance du follicule et la synthse des strodes.

AMH Glycoprotine dimrique de la famille du TGFb Scrte par les cellules de la granulosa des petits follicules antraux. Sa scrtion par le follicule s arrte ds qu il est slectionn. Inhibe le recrutement des follicules primordiaux Contrle le pool des follicules recrutables

AMH

Indpendante des gonadotrophines: varie peu ou pas pendant le cycle Probablement le meilleur marqueur biologique du pool des follicules recrutables

Systme Inhibine-activine Inhibine A, inhibine B, activine A, activine AB, follistatine Peptides dimriques sauf follistatine Mme famille que TGF b et AMH

Systme Inhibine-Activine-Follistatine Inhibine Inhibine B: cohorte de follicules primaires et de petits follicules antraux. Inhibine A: cellules de la granulosa du follicule dominant et cellules lutales. Inhibine stimule la production d andrognes par la TI en prsence de LH en fin de phase folliculaire Production rgule par LH et FSH mais aussi par EGF, TGF a, IGF 1, TGF b

Systme Inhibine-Activine-Follistatine Activine-Follistatine Produite par les cellules de la granulosa des follicules immatures Sensibilise les cellules de la granulosa des follicules matures (activit aromatase +) la FSH Inhibe la production d andrognes par les cellules thcales Inhibe la lutinisation des follicules matures

Systme Inhibine-Activine-Follistatine

En rsum, Le systme inhibine -activine rgule les taux de FSH et l activit aromatase. La follistatine module les effets de l activine.

Le systme EGF -TGF a Synthtiss par les cellules de la granulosa et de la thque interne Agissent sur un mme rcepteur EGF: effet mitogne sur les cellules de la granulosa. Inhibe aromatase TGF a: effet angiognique sur thque des petits follicules. Favorise diffrentiation des cellules thcales et synthse de rcepteurs LH.

Le systme des interleukines

Glycopropines impliques dans l inflammation IL 1, IL 2, IL 6 sont des mdiateurs de l ovulation IL 6 stimule la fragmentation de l ADN et favorise l apoptose des cellules de la granulosa in vitro

TGF b

Produit par les cellules de la thque et de la granulosa Inhibe la prolifration des cellules de la granulosa Freine la synthse des andrognes Favorise la synthse de progestrone

VEGF Vascular endothelium growth factor

Facteur angiognique Lors de la rupture folliculaire favorise l envahissement de la granulosa par les vaisseaux de la thque et la formation du corps jaune

En Rsum et schmatiquement

Croissance basale
Indpendante de FSH et de LH

Croissance et diffrentiation des follicules antrum

Dpendante de FSH puis de FSH-LH

Ovulation

EGF/TGFa C-Kit-KL FGF, TNF

Activine

EGF - activine

IGF - Activine Inhibine

IL 1 - IL 2 IL 6 -VEGF

AMH

Contrle de la strodogense

Thorie 2 Gonadotrophines - 2 cellules : Sous le contrle de la FSH, les cellules de la granulosa aromatisent en estrognes les andrognes produits par la thque interne

Production d estradiol avant la dcharge ovulante et synthse de progestines aprs.

Contrle de la strodogense
FSH, stimule par l activine, active l aromatase augmentation de la production d estradiol en phase folliculaire En fin de phase folliculaire la LH stimule la strodogense thcale. Effet renforc par l inhibine et les IGFs Aprs la dcharge ovulante, la production d estradiol diminue

Conclusion

Les mcanismes de rgulation des fonctions ovariennes sont complexes. Leur connaissance est indispensable la comprhension de la physiopathologie des troubles de l ovulation et donc leur prise en charge thrapeutique.