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CHIRURGIA ENDOCRINOLOGICA Sommario

Neoplasie tiroidee ................................................................................................................................ 1 TED....................................................................................................................................................... 8 Sindromi endocrine familiari............................................................................................................. 12 MEN1.............................................................................................................................................. 12 MEN2............................................................................................................................................. 16 Incidentaloma surrenalico ................................................................................................................. 18 Sindromi endocrine paraneoplastiche............................................................................................... 20 Cenni di terapia chirurgica tiroidea................................................................................................... 23 Indicazioni chirurgiche per patologia tiroidea e paratiroidea benigna.............................................. 23
Prof.Ginanneschi Programma CA tiroide Diagnosi di CA tiroide Incidentaloma surrenalico Tumori endocrini gastroenteropancreatici MEN Sindrome endocrine paraneoplastiche Cenni di tecnica chirurgica

Neoplasie tiroidee

12.04.11

Divise in benigne e maligne, e si possono originare da: follicoli, cellule parafollicolari (cellule C da cui derivano i CA midollari), dai linfociti tiroidee linfomi, cellule connettivali e vascolari, (sarcomi), sede di metastasi. Tiroide un organo endocrino molto vascolarizzato quindi. 1.Benigne: adenomi follicolari: divisi in macro e microfollicolari; trabecolari; a cellule di Hurthle; 2.Maligni: soprattutto a origine follicolare ben differenziati: papilliferi e loro varianti in particolare. Pi ridotti CA follicolari e loro varianti, e ridotti ancora quelli anaplastici: Tumori peggiori dal PDV prognostico: CA anaplastico indifferenziato. Neoplasie da cellule C causano CA midollare della tiroide, raro, sempre maligno. Altre neoplasie: linfomi, sarcomi, metastasi. Quindi, riassumendo i maligni: Follicolari ben differenziati (80-90%) Carcinomi papilliferi della tiroide 80-90 Bassa malignit se diagnosi precoce Carcinomi follicolari 5-10 Bassa malignit se diagnosi precoce Ca anaplastici o indifferenziati Pessima prognosi Neoplasie che derivano dalle cell C carcinoma midollare della tiroide Sporadico famigliare MEN2 Altre neoplasie Linfomi Sarcomi Metastasi

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Neoplasie benigne Adenomi nel 5-10% degli adulti. L'ecografia fondamentale nella diagnosi. La percentuale pi alta comunque. Sono molto silenti dal PDV clinico, non danno sintomi come compressione per es. Sono normo, ipo, iperfunzionanti: quando producono tanti ormoni possono sopprimere l'attivit fisiologica adenomi tossici che causano ipertiroidismo. Pu esserci alterazione conseguente dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Pancreas, paratiroidi, cellule parafollicolari non sono controllate da asse ipotalamo ipofisi tiroide. Il rischio di evoluzione in carcinoma basso, dipende da diversi fattori che verranno analizzate: probabilit maggiore per alcune varianti come quello di Hurtle. Noduli iperfunzionanti: detti caldi, e daranno quadro di ipertiroidismo come detto. 1/3 dei noduli sono cistici, alcune sono neoplasie vere e proprie: cisti ha una parete con contenuto liquido o misto, cos dette perch il loro aspetto ecografico e il prelievo ha aspetto liquido. Utile esame citologico fatto con prelievo sotto guida ecografica. Molte cisti possono recidivare, quindi non si toglie pi solo la cisti ma anche il lobo interessato. Terapia medica: soppressione del TSH con levotiroxina: calo del volume del 30& dei noduli e pu prevenire ulteriore crescita. Si pu anche controllare volume senza dare terapia: se nodulo non diminuito dopo 6-12 mesi di terapia soppressiva il trattamento va interrotto. Se c' adenoma tossico, la terapia ideale con iodio radioattivo. Soprattutto in anziani, cardiopatici Infine si adotta la strategia chirurgica per gli altri casi. Carcinoma della tiroide Epidemiologia Il pi frequente del sistema endocrino, ma meno dell'1% di tutte le neoplasie maligne, con mortalit < 0.5% della totalit. La prognosi quindi buona. Incidenza: 9 su 100.000 persone, aumenta con l'et. Incidenza autoptica: 1.79-4.2%. Per CA ben differenziato la sopravvivenza ottima. Prognosi peggiore in genere per <20 anni e >45 anni. Sesso F colpito 2 volte di pi di M, M ha prognosi peggiore. Incidenza non si modificata di molto negli ultimi decenni. Eziopatogenesi 1.Fattore genetico: mutazioni alla base del CA midollare: mutazione di gene ad alta penetranza a trasmissione dominante, e spesso associazione con altr tumori endocrini nel gruppo MEN; b.Associazione di CA tiroidei con rare malattie familiari: FAP (sindrome di Gartner): rischio 100 volte pi elevato di svilupo CA papillifero tiroideo; c.Storia di CA papillifero: 3%: anomalie cromosoma 10. Il meccanismo sempre lo stesso: attivazione di oncogeni, o inattivazione di geni oncosoppressori; 2.Ruolo ormonale donne in et fertile pi colpite, rischio di CA tiroideo maggiore in donne con pi figli, recente allattamento, et avanzata della prima gravidanza. Ma non si sa bene il nesso; 3.RR di sviluppo CA tiroide: 2.8 in presenza di tiroidite (t.Hashimoto che d luogo a linfoma tiroideo), presenza di adenomi 27 volte, 8.2 in presenza di gozzo, 3.8 con ipertiroidismo: Graves, gozzo tossico multinodulare, uninodulare, 1.5 in presenza di ipoitiroidismo; 4.Esposizione iodio radioattivo: associato a maggior sviluppo di CA tiroidei (papilliferi) soprattutto se esposizione in et giovane. Altri CA da cesio, stronzio, che danno CA ossei, leucemia: esposizione sotto 15 anni aumenta maggiormente. L'altra variabile importante la dose a cui si stati esposti;

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5.Abitudini alimentari: fumo, alcol, etc...non ci sono nessi particolari. Anatomia patologica 1.CA papillifero resta il pi importante; 2.CA follicolare; 3.CA follicolare sua variante: Hurtle; 4.Midollare; 5.Anaplastico-indifferenziato. 1.CA papillifero Aspetto di papille, vegetazioni al microscopio, + modifiche tipiche del nucleo. Presenza di corpi psammomatosi, ossia di Ca, nel 50% dei casi. E' un CA spesso multifocale. Si parla di microCA se inferiore a <1 cm. Varianti: follicolare, diffusa sclerosante, a cellule alte. Diffusione: locale extratiroidea nel 14% dei casi, oppure muscoli anteriori alla tiroide, ricorrenziale i nervi cio, tracheale. Neoplasie linfofile, cio diffusione nei linfonodi, cervicali, nel 35% dei casi. Pi rare a distanza, nel 4% dei casi: spesso polmone, ossee, epatiche, cerebrali. Paziente tipico Donna giovane, tra 30-50 anni, a prognosi migliore. Massa cervicale palpabile, tiroidea. Linfoadenopatia con massa maggiore a 1 cm, linfonodi non reattivi. No metastasi a distanza, rara storia di esposizione cervicale a radiazioni, rara anamnesi familiare positiva per CA tiroideo. Clinica Pi frequente: nodulo tiroideo isolato, di comparsa recente, di consistenza dura, forma ovalare, margini irregolari senza ipertrofia evidente della ghiandola. Pi frequentemente, linfoadenopatia cervicale isolata, : <17 anni i linfonodi sono metastatici nel 90% dei casi. Raramente si presenta come una grossa massa, tipico di altri tumori. Quadro pi grave sono presenza di metastasi a distanza. Attualmente: riscontro occasionale in caso di ecografia in zona.

2.CA differenziato della tiroide di origine follicolare


30% di inicidenza nelle lesioni follicolari di diametro > 3 cm: minimamente invasivi, o largamente invasivi. Le varianti sono a cellule chiare a cellule di Hurtle (queste ultime maggior rischio di invasivit). Diagnosi istologica difficile su sezione e su esame istologico: anatomopatologicamente folliculare lesion of unknow malignant behaviour. E' generalmente monofocale, se multifocale DD con variante folicolare del PTC. Paziente tipico Donna giovane tra 30-50 anni ocn nodulo o massa isolata, pu presentare caratteristiche del papillifero, con consistenza meno dura per presenza di emorragia intralesionale. Meno linfofilo del precedente, riscontro di metastasi a distanza pi alto, possono presentarsi fratture patologiche, cio provocate da traumi di solito non dannosi, in quanto quella zona alterata da una neoplasia, da una metastasi. Segni e sintomi di PTC e FTC 1.Massa, nodulo tiroideo + o linfoadenopatia; 2.Sintomi da compressione locale dei nervi ricorrenti raucedine, voce bitonale, alterazione della voce; 3.Dispnea; 4.Disfagia. quindi viene definito

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3.CA anaplastico o indifferenziato


Rari, patologia maligna dell'anziano, donne colpite 2 volte pi degli uomini. Classificazione difficile dal punto di vista istologico, perch spesso distruggono il tessuto normale. Descritte molte variabili, le pi frequenti son quelle a piccole cellule e a cellule giganti. Con le tecniche immunoistochimiche si evidenziato come la maggioranza degli ATC a piccole cellule siano linfomi o CA midollari o FTC poco differenziati. Il riscontro frequente di coesistenti foci di CA differenziato evidenza la possibilit che ATC origini in un CA differenziato no diagnosticato o non trattato. > 20% dei casi di ATC hanno anamnesi positiva per pre-esistente PTC o FTC o gozzo multinodulare. 60% sono anaplastici, vi diffusione locoregionale: grande capacit di diffusione linfatica, ematica, alto numero mitosi. Paziente tipico Donna anziana, spesso con storia di gozzo multinodulare, che improvvisamente nota rapido aumento di volume della tumefazione cervicale, e ha senso di grande pressione, in quanto cresce rapidamente e d grandi volumi ci saranno sintomi locali di compressione, alterazione: disfagia per sviluppo posteriore, raucedine, sindrome di Horner, tireotossicosi:presenza di aree di necrosi e immissione di ormoni. EO Spesso di grande volume, dura, nel 50% >5 cm. Diffusione locoregionale frequente, si rileva linfoadenopatia cervicale. Diffusione metastatica pi frequente ai polmoni. Diagnosi 1.FineNeedleAspiredCitology: pu confermare il sospetto clinico; 2.Biopsia tiroidea diagnostica deve essere evitata per non dar luogo a diffusione locale incontrollata; 3.RMN o TC cervicali o total body servono per staging e pianificazione intervento chirurgico e valutazione dell'infiltrazione. Prognosi Sopravvivenza media 4-6 mesi, sopravvivenza > 5 anni deve far riconsiderare la diagnosi iniziale in favore di un linfoma o CA midollare poco differenziato. Terapia Il mantenimento della perviet delle vie aeree l'obiettivo fondamentale. Chirurgia: utile, soprattutto se non c' residuo neoplastico , cio se R0. Si fa in genere un debulking, dopo chemioradioterapia per ridurre la massa.

4.CA midollare della tiroide


3-15% dei CA tiroidei, pu essere sporadico o avere forma familiare. Ci sono 3 forme familiari MEN 2a, 2b. Esiste anche una forma familiare di MTC. Si trova nella parte posteriore dei 2/3 superiori della tiroide: non quindi palpabile e difficilmente visibile dall'ecografia. I trova dove il nervo ricorrente passa sotto il legamento di Berry ed entra nel laringe. Cellule C: Sono cellule endocrine che non sono controllate da asse ipotalamo-ipofisi. Producono calcitonina, hanno origine neuroendocrina, da precursori ectodermici di cresta neurale. Non captano iodio e non sono TSH regolate. Producono calcitonina, anche prostaglandine, 5HT, ACTH, CEA e peptide correlato al gene della calcitonina CGRP. La loro identificazione sicura ottenuta con tecniche istochimiche e immuistochimiche (allematosillina eosina sono pi larghe delle cell follicolari e con nucleo chiaro e largo) La calcitonina un polipeptide che regola lomeostasi del Ca++.

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Paziente tipico 40-50 anni, nodulo isolato, consistenza dura, con linfoadenopatia nel >50% di casi, raramente presenti sintomi di compressione visti prima. Diarrea acquosa spesso sintomo paraneoplastico pi evidente, da rilascio neoplastico di PG, chinine e VIP, rari Cushing e sindrome da carcinoide paraneoplastici. Diagnosi 1.Accurata anamnesi per esclusione di MTC familiare; 2.In ogni caso ci saranno alti livelli sierici di calcitonina sia basali sia dopo test di stimolazione con calcio gluconato, pentagastrina o ambedue. Se livelli > 10 volte: metastasi presenti. In caso di valori borderline ci pu essere una iperplasia di cellule C, riscontrata in caso di adenomi o CA follicolari o in tiroidite di H. Ripetere test dopo 3-6 mesi; 3.Biopsia: positiva su nodulo freddo alla scintigrafia. Utile prelievo ematico selettivo di un vaso locale con dosaggio cio di calcitonina, su sospetta metastasi a distanza. 4.Dosaggio i CEA: utile nel follow-up postoperatorio, come calcitonina; 5.Test specifici per escludere feocromocitoma, che rientra nelle neoplasie endocrine multiorgano (MEN): tiroidectomia in questo caso pu essere disastrosa per azione delle manovre anestesiologiche: attacchi ipertensivi per es; 6.Ecotomografia, TC, RMN, octreoscan: TC con iniezione di liquido specifico. Terapia Operazione MTC: tiroidectomia totale con linfoadenectomia centrale mono o bilaterale. In caso i intervento radiale: CT si normalizza in 24 h. Dosaggio di CT e CEA nel follow-up. Sopravvivenza: a 10 anni: 90% se no linfonodi coinvolti.

5.Linfoma tiroideo
LNH, a cellule B, di solito a grandi cellule. Rappresenta il 5% di tutte le neoplasie tiroidee maligne. Nell'80% dei casi c' tiroidite di H aumenta di 67 volte il rischio di linfoma. Erroneamente assimilato a CA anaplastico a piccole cellule una volta. 6 decade d'et, F/M pari a 4/1. anamnesi positiva per tiroidite di H, massa tiroidea rapidamente crescente spesso adesa alle strutture circostanti, talvolta dolente con spesso sintomi compressivi visti prima. Linfoadenopatia presente. Terapia Quasi mai chirurgica, una volta erano operati perch ritenuti anaplastici. Chirurgia di exeresi utile solo se , raramente piccolo. Radiochemioterapia tutta la vita e forse dopo chirurgia. Chirurgia solo per liberare la trachea, alla fine. A 5 anni sopravvivenza dell'85%. Tecniche immunoistochimiche: reazione ai comuni antigeni leucocitari

6.Sarcoma tiroideo
Eccezionali, possono essere di tutti i tipi, dall'angiosarcoma, leiomiosarcoma. DD con CA anaplastici.

7.Metastasi tiroidee
Rare, i reni sono implicati, in particolare in tutti i CUP (CancerUnknowPrimary). Agoaspirato utile per diagnosi, anche sempre alla fine, raramente tiroidectomia soprattutto se tumore primitivo non ben controllato. Prognosi dipende dal tipo di tumore primitivo e presenza di altre metastasi in altri organi.

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19.04.11 Cancro in un nodulo tiroideo: identificazione e criteri diagnostici In EU Ca tiroide rappresenta solo 1 % di tutti i cancri, incidenza intorno a 4 su 100.000 abitanti, con mortalit molto bassa, meno di 1 su 100.000 abitanti. Diverso nelle aree dove c' stata contaminazione con Iodio radioattivo: incidenza 3 volte superiore, ha riguardato CA papilliferi nel bambino. Italia: 4 casi su 100.000: per aumento incidente Chernobyl. USA: 4/100.000 ogni anno. Sono quindi pi ridotti delle patologie benigne, delle tiroiditi, molto pi frequenti. Noduli sono molto frequenti. Cos' un nodulo? Ogni lesione discreta cio riconoscibile e identificabile rispetto al parenchima circostante, una formazione con tessuto normale intorno quindi. Frequenza del nodulo: 1% per ogni decade d'et all'EsameObiettivo: all'ecografia invece 10% per ogni decade. Identifica noduli di 2-3 mm. 6% delle persone di 60 anni hanno un nodulo clinicamente evidente, palpabile, 60% invece nodulo ecograficamente palpabile. La sfida diagnostica identificare in un nodulo tiroideo una caratteristica tale da dover operare, espressione di un carcinoma. Diagnosi 1.Anamnesi: a.Radiazioni ionizzanti molto significativo per sviluppo neoplasia: esposizione accidentale: aumento di 30 volte in area di Chernobyl, oppure esposizione terapeutica per trattamento dei linfomi in zona cervicale, oppure trattamento con iodio radioattivo, negli anni 60-70 per acne e altre cose banali! Esposizione a radiazioni sotto ai 15 anni ha rischio pi alto che se sopra 15 anni; b.Anamnesi familiare: molto importante: positivit per CA midollare della tiroide, FamiliarAdenomatousPolyposis, Medullary carcinoma in MultipleEndocrineNeoplasia syndrome CA midollare da mutazione del cromosoma 10; 2.Caratteristiche del nodulo: fissit, consistenza: se duro, maligno, crescita rapida: segnare i diametri importante essere precisi quantificando, associazione con adenopatia cervicale: aumenta il sospetto; 3.Test di laboratorio: a.Tireoglobulina: per vedere se ci sono ricadute o eventuali metastasi dopo operazione, non ci sono altri tessuti che la producono; b.Calcitonina: nel 60% dei casi ha falsi positivi. Non si usano i marker tumorali per fare diagnosi; c.Scintigrafia con iodio radioattivo: nodulo caldo o freddo in base a quanto captano: solo il 5-16% dei noduli non captanti erano cancerogeni, si rischia quindi di operare troppo per niente, non si decide di operare in base a scintigrafia e basta; Noduli freddi e scintigrafia: tale esame per i noduli freddi si fa con TSH non normale, per tutti i noduli freddi, anche se T3 e T4 sono condizioni di iper o ipotiroidismo preclinico; d.Ecografia: permette di stabilire numero dei noduli, dimensione, contenuto, struttura: 1.Numero: se isolato, singolo, detto unico, possibilit di CA 5-7 volte che si pi alta rispetto al fatto che ce ne siano di pi; 2.Dimensione: correlate alla possibilit che sia espressione di CA tiroideo, sotto 1% raro, quando supera 3 cm, l'incidenza attorno al 30%; 3.Struttura: isoecogenicimolto raro epr neoplasia maligna . Iperecogenici: raro che sia un CA, meno dell 1%, ipoecogeno: sospetto importante, 1 nodulo su 5 o 4 un CA; Pu essere solido, cistico, o misto, esame accurato nel 90% dei casi. Maligne nel 21% se solide, 7% se cisitico, 12% se misto; Ecografia da sola non permette di stabilire con certezza se il nodulo benigno o maligno, ma non d prova istologica chiaramente. Oltre all'ecografia si fa anche il doppler che dice se vascolarizzata al suo interno o solo in periferia, se maligna vascolarizzata soprattutto all'interno. Se isoecogenici molto raro sia una neoplasia maligna, se iperecogeni sono espressione di un CA nel <1% dei casi, se ipoecogeno, nel 23% dei casi sono maligni;

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e.FNAC: citologia tiroidea con ago sottile: sistema diagnostico principale per definire natura, usato modernamente per ogni nodulo superiore a 8 mm. In gozzo multinodulare si fanno biopsie con caratteristiche sospette, e sui noduli pi grandi. Eccezione: agoaspirato diagnostico per una quantit di cellule che permettono di fare diagnosi: benigna, maligna, nelle lesioni sospette. Non diagnostico, o non soddisfacente quando ci sono poche cellule, o quando non si riesce a determinare la natura a causa della qualit del prelievo o dalle difficolt citologiche intrinseche: si dir che un prelievo TIR 0. Se invece TIR 5: cellule carcinomatose: TIR 4-5 vanno operati, 3, si deve discutere. Come si effettua: una volta con le mani, tenendo il nodulo, e si poteva prelevare solo quelli palpabili, oggi si fa sempre, sotto guida ecografica, che permette di identificare noduli piccoli e pungere seguendo l'ago, pi sicuro. La diagnosi soddisfacendo con eco nel 91.5% dei casi. Falsi negativi: 30% dei casi a causa di precedenti interventi radioterapici: radiazioni ionizzanti per eventi accidentali o terapeutici fanno aumentare incidenza di carcinomi Nodulo in paziente irradiato precedente mente viene operato senza agoaspirato. Prognosi CA tiroideo: papillifero e follicolare sono il cancro pi benigno, mentre il CA anaplastico il pi cattivo. Fattori prognostici CA ben differenziato: Correlati a: 1.Capsula infiltrata: tumore oltre la capsula, fattore prognostico fondamentale per tutti i tumori follicolari, molto pi importante che infiltrazione linfonodale; 2.Metastasi a distanza; 3.Dimensione. Pi fattori si sommano, pi alto il rischio di mortalit. -- CA a cellule di Hurtle: ci sono 2 livelli di rischio, con fattori prognostici simili ai precedenti; CA midollare: lo stesso: 4 stadi, il IV con metastasi a distanza. CA anaplastico: il tasso di sopravvivenza 4-6 mesi, crescita molto rapida. A 5 anni: sopravvivenza dell'1-7%: se superiore a 1 comunque si deve rivedere la diagnosi iniziale. Linfomi: tumore donne anziane, va chemiotrattato. Se localizzato dentro la ghiandola c' una sopravvivenza pi alta. Si segue la classificazione Ann Arbor. Davanti a sospetto di CA tiroideo: trattamento con tiroidectomia totale, una volta tolta quasi del tutto, ideale tirata via tutta con linfoadenectomia in casi selezionati, per es linfonodi palpabili, o CA papillifero e follicolare si trova un linfonodo metastasi linfonodale di CA occulto. Quindi: valutare bene anamnesi e storia clinica del paziente, valutare bene il collo all'EsameObiettivo e all'ecografia, e procedere eventualmente ad agoaspirato.

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TED

03.05.11

Tumori endocrini gastro entero pancreatici, una volta chiamati neuroendocrini, originano da cellule endocrine disseminate. Tra i tumori neuroendocrini si riconoscono: tumori neuroectodermici, ristretti a CA midollare della tiroide, feocromocitoma un CA della midollare del surrene. Tumori endocrini gastroenteropancreatici, si possono trovare anche a livello esofageo e vie respiratorie. Hanno prognosi globalmente migliore rispetto ai primi 2 e sono molto eterogenei, hanno capacit secretorie disparate, hanno sintomi e quadri clinici diversi, evoluzione e prognosi differente. Epidemiologia I TED sono rari, 1% dei tumori, la loro diagnosi difficile e tardiva talvolta, o viceversa, se danno quadri tipici. Sono in aumento, grazie a migliori mezzi diagnostici, et pi bassa degli altri tumori digestivi, e non producono ormoni, non hanno un quadro clinico legato all'espressione ormonale: sintomi sono legati o a compressione della massa o a sanguinamento, o per metastasi epatiche. 85% sono sono ben differenziati, quindi non sono aggressivi. Localizzazione Anche al di fuori del tubo digerente, quindi laringe, timo, bronchi per 1/3, per 2/3 nel tubo digerente o ghiandole come pancreas. Intestino anteriore: stomaco, duodeno... intestino medio: colon, ileo, appendice: vi si localizza il carcinoide. Intestino posteriore: molto rari. Valutazione della malignit 1.Grado di differenziazione: sono quasi tutti ben differenziati; 2.Presenza di necrosi: assente in tutti i tipi iniziali, frequente in quelli poco differenziati; 3.Taglia: pi la massa grande e pi si tratta di un carcinoma: stomaco e tenue: benigno se < 1 cm, mentre se sopra la malignit incerta, oppure pu essere un CA endocrino ben differenziato. Appendice colon retto pancreas: il limite si sposta a 2 cm; 4.Invasione locale: quando limitata a mucosa o sottomucosa: lesione benigna o ca ben differenziato; 5.Invasione vascolare: assente, presente nelle neoplasie a malignit incerta; 6.Indice mitotico: importante, il numero di mitosi su 10 campi ad alto ingrandimento visti al microscopio: se > 2 cell un carcinoma, se pi di 10, poco differenziato; 7.Indice di proliferazione: tramite percentuale di cellule marcata con anticorpo MIB1: si localizza su cellule con tendenza a proliferazione: > 15%: poco differenziato; 8.Metastasi: possibili nei CA sia ben che scarsamente differenziati. Sopravvivenza a 5 anni: varia che ci si trovi di fronte a carcinoma ben differenziato o meno: quasi nulla per CA scarsamente differenziati, 50-60 % per quelli ben differenziati. Secrezione ormonale 1.Tubo digestivo anteriore: pi ormoni possono essere prodotti, i marker biologici altri che possono essere prodotti sono: a.cromogranina A; b.Pancreatici funzionali: umori pancreatici, duodeno, stomaco: gastrinomi, insulinomi (da cellule beta del pancreas), glucagonomi (da cellule alfa), vipomi, somatostatinomi, tumori che producono glucocorticoidi sindrome di Cushing simile, ma non da surrene, e sindrome da carcinoide; 3.Tubo digestivo medio: meno probabilit di secrezione, si ha produzione di serotonina, altri marker: cromogranina A e un altro che si trova nelle urine, e sindrome da carcinoide: localizzati a livello di timo, stomaco, albero bronchiale: danno quadro clinico correlato alla produzione di serotonina, caratterizzato da rash cutanei rosso-violacei cutanei, prolungati, con lacrimazione, rinite, orticaria se localizzazione gastrica. Nel tubo digestivo mediano c' soprattutto rossore come detto, ma durata e intensit pi debole. Se dovuta a neoplasia secernente serotonina nell'ileo, presente solo se ci sono metastasi epatiche e polmonari: questo per presenza delle MAO che evitano l'evidenza clinica se il fegato sano, altrimenti

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no; 5.Localizzazione rettale: eccezionale. Soprattutto a livello del digiuno superiore, si inseriscono quadri di malattie ereditarie, come sindromi poliendocrine, in cui ci sono pi tumori a trasmissione per via autosomica dominante, i tumori entrano spesso tra i tumori genetici: di tali neoplasie rientra in quadri di sindrome familiare. Il fegato quasi sempre il primo bersaglio delle metastasi. Prognosi Dipende da: 1.Localizzazione: 30-60% sopravvivenza se localizzate a livello pancreatico, 31-94% nelle neoplasie appendicolari, 36-65% nelle neoplasie digiuno ileali ben differenziate; 2.Differenziazione: come detto prima; 3.Massa; 4.Presenza di metastasi a distanza e linfonodali; 5.Indice mitotico; 6.Tipo di resezione. Terapia 2 tipi: 1 curativa, demolitiva, palliativa, come capita spesso, perch sono tumori con sintomi non importanti: dopo si manifestano con emorragia, occlusione...spesso serve per allungare speranza di vita, controllare le complicanze, o dell'ipersecrezione ormonale... La presenza di metastasi epatiche non controindica l'exeresi del tumore primitivo, forse si pu intervenire secondariamente sulle metastasi. E' importante un corretto trattamento medico preoperatorio, soprattutto per contrastare gli effetti ormonali. Atti preoperatori 1.Verifica clinica e laboratoriale della diagnosi; 2.Biopsie per valutare differenziazione e indice mitotico e proliferazione tramite Ki 67 o MiB1; 3.Trattamento dei sintomi; 4.Definizione del carattere sporadico o genetico della neoplasia: se la lesione appartiene alle vie aeree o all' intestino anteriore la probabilit che il carattere sia genetico appartiene al 25%; 5.Staging; 6.Ricerca neoplasie associate; 7.Identificazione di eventuale cardiopatia: con disfunzione tipica della malattia; 8.Valutazione del potenziale evolutivo con 2 TC talvolta con octreoscan, che perme di studiare l' evoluzione nel tempo della lesione. Trattamento 1.Pancreas: se piccola, si pu enucleare, se non vicina al Wirsung. Fuori da testa del pancreas o vicino al Wirsung, si dovr: a.Se si colloca nel corpo si pu eseguire una pancreasectomia centrale; b.Se si colloca a sinistra si esegue una pancreasectomia sinistra; Se si colloca in profondit, si deve eseguire una duodenocefalopancreasectomia: si toglie duodeno e anche la testa del pancreas, via biliare, e antrogastrico: questo per garantire la radicalit oncologica a causa della notevole diffusione della massa. 2.Tenue: piccola resezione se piccolo, se grande si asporta un pezzo di intestino pi ampio e linfonodi di drenaggio. 3.Appendice: appendicectomia oppure emicolectomia destra per togliere anche i linfonodi di drenaggio in caso di interessamento del mesenteriolo; 4.Colon: resezione; 5.Retto: di solito polipoide, se < 1 cm si bonifica per via endoscopica. Se c' penetrazione muscolare si fa resezione intestinale pi o meno minima in base alla massa. Se il margine ben pulito dal tumore, la sopravvivenza alta, + del 60%.

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1.Gastrinoma
I sintomi sono legati all'aumento della produzione di acido: dolore da ulcera, diarrea, esofagite da reflusso. Tale ormone viene prodotto in abbondanza anche in caso di: Carcinoma dell'ovaio gastrina secernente. Iperplasia delle cellule G antrali che normalmente la producono. Stenosi pilorica con stasi. Intervento di resezione gastrica malcondotto chirurgicamente: invece di eseguire una sezione a valle del piloro, si trancia l'organo troppo prossimalmente e al momento della ricostruzione una parte della mucosa gastrica permane presente e vitale e libera di produrre gastrina. Nel complesso si distinguono due condizioni: Antro escluso: durante il processo di resezione gastrica viene lasciata in sede una parte dell'antro gastrico, al di sopra del piloro, che viene escluso dal transito e resta in sede. Antro ritenuto: durante la resezione gastrica resta in sede un pezzo di antro, non escluso dal transito, cio associato alla parte che viene anastomizzata a valle. Stato di shock. Feocromocitoma. Ipercalcemia. Turbe del metabolismo della gastrina: Insufficienza renale dove si registra una ridotta eliminazione. Cirrosi epatica o interventi che eliminino il filtro epatico. Resezioni. Si pu registrare anche in assenza di ipersecrezione acida, in caso di perdita di funzione dovuta a mancanza dell'organo bersaglio, il meccanismo a feedback non inibisce la produzione di questo ormone. Si registrano casi simili a seguito di: Resezione gastrica. Ulcera estesa. anemia perniciosa o gastrite atrofica. Vagotomia. Iperparatiroidismo primitivo che con l'aumento del calcio ematico induce un incremento della gastrinemia. Localizzazione e diagnosi 60% nel duodeno, 40% nel pancreas. 20% dei gastrinomi vanno inseriti in una poliendocrinopatia ereditaria. Su concentrazione di gastrina a digiuno: oppure si misura BasicAcidOutcome tramite sondino nasogastrico: se superiore a 15 meq si di fronte ad aumento di gastrina, e quindi si effettua test a secretina: se la gastrinemia aumenta sopra 200 picogrammi/ml si probabilmente di fronte a gastrinoma. Chiaramente sospendendo eventuali inibitori di pompa protonica. Scintigrafia con somatostatina ideale preoperatoriamente per identificare il gastrinoma. Come? La TC pi sensibile per il pancreas che per il duodeno, serve anche per studiare eventuali metastasi, octreoscan non discerne bene la sede, l'ecoendoscopia porta ad alte percentuali globali di localizzazione, la palpazione pu essere effettuata intraoperatoriamente, ed fondamentale l'ecografia. Si localizza prevalentemente nella coda del pancreas, meno nella testa, a livello digiunale soprattutto sul primo tratto. Nei casi di sindrome di Zolinger Ellison o nelle forme non sporadiche quindi associate a una MEN, si effettua duodenotomia. Se sono pi piccoli di 5 cm si tolgono incidendo la mucosa, banalmente, la prognosi favorevole sia nei casi sporadici sia ereditari.

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2.Insulinoma
Da cellule beta: il quadro l'ipoglicemia, i sintomi sono scatenati dal digiuno: a.Neuroglicemici: confusione, cefalee, disorientamento, coma; b.Da eccesso secondario di catecolamine: sudorazione, tremore palpitazioni. Localizzato prevalentemente nel pancreas, raramente maligno, ma nel 10% rientra in una delle malattie a trasmissione autosomica domninante, le MultipleEndocrineNeoplasia; Si tiene a digiuno il paziente e controllare che non mangi per 72 ore, quando sopra a 5 microgrammi per millilitro e si ha sintomi, la diagnosi fatta. La massa si trova di solito a sinistra, e la si individua tramite: a.Scan addominale tramite TC e octreoscan, RMN addome; b.Ecoendoscopia (gastroscopio che ha sulla sua punta un ecografo), molto precisa, arteriografia selettiva con stimolazione di Ca (che permette rilascio di insulina) o secretina; c.Intraoperatoriamente si pu effettuare ecografia con altissima sensibilit.

3.Vippoma
Produce vasointestinal peptide, che causa diarrea acquosa, ipokaliemia, ipocloridia. Diagnosi: basata su dosaggio di tale ormone. Malignit del 50%, raramente entra nelle MEN;

4.Glucagonoma
Da cellule alfa del pancreas, causa calo di peso, rash cutanei, diabete e malnutrizione. Diagnosi: dosaggio. Maligno nel 70% dei casi. Quadro tipico l'eritema necrolitico migrante, eccezionale comunque;

5.Somatostatinoma
Produce somatostatina, causa diabete, calcolosi biliare e steatorrea. Diagnosi: dosaggio. Maligno nel 70% dei casi.

6.Altri
Ormone che produce GHRF, ormone che produce ACTH, quindi porta a sindrome simile a morbo di Cushing: si chiamano GHFRoma e ACTHoma. Oppure PT like Homa, o altri che producono calcitonina, neurotensina, e infine produzione di polipeptide P pancreatico che difficile da identificare, solo quando una grossa massa. Da notare quindi che valori ormonali sballati possono essere dovuti anche a tali sindromi.

Carcinoidi
Possono essere nel 33% extragastrointestinali, (bronchi timo ovaio utero). Producono molti ormoni: timo e polmoni: ACTH o CRF, ADH, GRH, gastrina, duodeno: gastrina, somatostatina, quelli del digiuno, ileo: serotonina, e infine altri fino alla gonadotropina corionica a livello del colon retto. Le sindromi implicate saranno Cushing, acromegalia, sindrome da carcinoide, sindrome Zollinger Ellison: pi si scende e pi si ha s. da carcinoide, caratterizzata da rush cutanei, diarrea, cardiopatia da fibrosi valvolare, di solito insufficienza tricuspidale, fibrosi mesenterica e retroperitoneale, cachessia e denutrizione. Markers tumorali: acido 5 idrossiindolacetico, eliminato dai reni, quindi a livello urinario, e cromogranina sierica. Ricordarsi che sono localizzati anche nello stomaco, ma soprattutto nel tenue distale e appendice.

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Sindromi endocrine familiari


Comprendono: MEN1 MEN2 Altre: iperparatiroidismo tiroideo, feocromocitoma familiare non MEN2, malattia corticosurrenalica familiare. Con MEN si intende sviluppo sincrono o metacrono cio a distanza, in uno stesso individuo e in pi membri di lesioni iperplasitche o neoplastiche benigne o maligne in genere ipersecernenti ma non sempre, in 2 o pi diversi tessuti endocrini non legati tra loro da inter-relazioni funzionali evidenti. Sono malatte familiari trasmesse geneticamente con coinvolgimento multifocale nell'ambito della stessa ghiandola, e multighiandolare, quindi origine embriologica simile. Ci sono diverse alterazioni genetiche che possono provocare tali sindromi. MEN1: produzione in eccesso di PTH, neoplasie di ipofisi, altre neoplasie; MEN2: iperfunzione tiroidea, feocromocitoma, adenoma o iperplasia delle paratiroidi. Principi generali MEN va sempre sospettata nel caso di feocromocitoma, neoplasia del pancreas, iperparatiroidismo o nodulo tiroideo. Fondamentale una anamnesi accurata per vedere se ci sono altri casi in famiglia, si deve conoscere i quadri sintomatologici, spesso variabili, ricercare principi di neoplasie anche non secernenti, e controllare il soggetto e la discendenza in modo costante, per tutta la vita, perch possono esserci lesioni metacrone, e possono comparire metastasi tardivamente pu permetter una ridefinizione istopatologica. E' necessario uno screening genetico tramite analisi del DNA. Il trattamento di una MEN deve rivolgersi non ad una neoplasia d'organo ma ad un tessuto patologico, per presenza di plurifocalit intraghiandolare e lesioni multighiandolari e talora ectopiche.

MEN1

O malattia di Wermer: la pi comune, ma comunque molto rara, 2-20 casi ogni 100.000 abitanti. Et media, abbastanza giovanile, 42 anni. Associazioni molto variabili: 2-3 ghiandole: 36%, 4: 23%, 5: 5%. La frequenza nei vari organi: 1.Paratiroidi: 90%, 2.Enteropancreatici: gastrinoma, polipeptidoma, insulinoma, glucagonoma..., 3.Tumore di ipofisi anteriore: prolattinoma, non funzionanti, GH-oma...; 4.Carcinoide gastrico, timico, bronchiale; 5.Tumore corticale de surrene...; 6.Cutanei: lipoma, angiofibroma, collagenoma. Eziologia Mutazione genetica a trasmissione autosomica dominante, quindi 50% di probabilit di ereditare il gene, penetranza ed espressivit variabile: non tutti i portatori sviluppano la malattia, e la malattia pu manifestarsi in diversi modi. Clinica Dipende da quale lesione si manifesta per prima: pi di 1 componente pu determinare simultaneamente l'esordio clinico.

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1.Iperparatirodismo primario
Endocrinopatia pi frequente nella MEN1, presente nel 90% a > 50 anni di et e nel 95-100% delle autopsie anche senza manifestazione clinica. Si manifesta pi precocemente, 20-30 anni, molto prima di iperparatiroidismo sporadico. Sono multifocali, colpiscono in pi punti, indipendenti ed asimmetrici, in 3 o 4 ghiandole quindi necessaria l'asportazione della ghiandola intera. Sintomatologia Tipica di iperparatiroidismo con astenia, anoressia, poliuria, stipsi, irritabilit, ipercalcemia che diventa calciuria quindi litiasi urinaria recidivante e dolori articolari. Ipercalcemia pu aumentare un'eventuale ipergastrinemia da gastrinoma. Diagnosi: aumento PTH e Ca.

2.Neoplasie enteropancreatiche
Prevalenza nelle MEN1 pari a 50-80%, con espressione clinica parallela a PHP. Origina in pancreas e sottomucosa duodenale, sono multicentrici, metacroni e variano sia nel diametro che nelle caratteristiche istologiche. 30% maligne. Ormone prodotto: gastrina, insulina, nonch sostanze particolari con impatto su altre componenti neoplastiche di MEN1: la corticotropina pu dare sindrome di Cushing, oppure GH pu causare acromegalia da eccesso di produzione ipofisaria di GH. Sono: gastrinoma (sindrome di Zollinger Ellison), insulinoma, glucagonoma, VIPoma con sindrome di Verner Morrison o diarrea acquosa: a.Gastrinoma: 40-60% delle MEN1, localizzato in genere nella parete duodenale la sottomucosa, e meno frequentemente nel pancreas. In genere multifocale, quindi difficile la localizzazione e possibilit di diagnosi errata di CA localmente disseminato. Maligno nel 44% dei casi. Metastatico: anche per metastasi occulte, nel 50% dei casi al momento della diagnosi, di solito sono epatiche. Diagnosi: sindrome di ZES, gastrinemia, test di stimolazione; TC, RM, octreoscan ed endoscopia anche per lo staging. Ecografia intraoperatoria il test pi sensibile per trovare piccoli tumori. Morte per complicanza di metastasi o ulcera gastrica duodenale. Altre cause: come detto: acloridrina, ipercalcemia, resezione del tenue, sindrome dell'antro ritenuto, terapia medica con inibitori di pompa protonica, gastric outlet obstruction. b.Insulinoma: 8-10% delle MEN1, localizzato in genere sul pancreas, in genere nel 90 % dei casi multifocale, ed associa lesioni iperplastiche, microadenomatosi e tumori multipli. Maligno nel 25% dei casi. Diagnosi: digiuno assistito, TC, RM, stimolazione del rilascio tramite Ca...; c.Glucagonoma: raro, pancreatico, nel 50% dei casi il glucagone alto, si manifesta con la glucagonoma syndrome con iperglicemia, rash cutanei, anoressia, glossite...; d.VIPoma, pi frequente nella MEN1 che nella forma sporadica, sindrome di Verner Morrison o diarrea acquosa (colera pancreatico detto una volta), ipocaliemia, ipocloridia ed acidosi metabolica. Un'ipercalcemia pu essere il risultato dell'azione del VIP sull'osso o di un iperparatiroidismo. Dagnosi differenziale con malattie infettive, parassitarie e/o MICI, Di solito si presenta come una voluminosa massa con metastasi a distanza (sintomi assenti o scarsi e aspecifici): i sintomi possono derivare dalla compressione o dallemorragia.

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3.Neoplasie ipofisarie
Prevalenza incerta nella MEN1. Solo nel 15% dei casi si manifesta con sindrome tumorale o turbe endocrine. Tendenza alla multicentricit. Adenomi sono pi frequenti sia di iperplasia che di carcinoma: 1.Prolattinoma: il pi frequente, diagnosi se prolattina sopra 200 microgrammi litro, con o senza massa ipofisaria alla risonanza magnetica; 2.Adenomi possono essere a cellule somatotrope, dando GH e quindi acromegalia; 3.Adenomi corticotropi, con iperproduzione di ACTH che provoca morbo di Cushing, dovuto anche a produzione ectopica da altri componenti come neoplasie a cellule insulari o CA o adenomi surrenalici; 4.Oppure sono tireotropi; 5.Alcuni adenomi ipofisari possono essere molto invasivi, che pu renderne difficile la resezione. Altre localizzazioni: endocrine o extraendocrine: 1.Endocrine: a.Corticosurrenaliche: adenomi, iperplasie o carcinomi. Rare in pazienti senza localizzazione pancreatica, raramente funzionali; b.Intestino primitivo anteriore: carcinoidi timici, bronchiali, gastrici, duodenali ed ileali. Possono produrre diversi ormoni. Sono di soltio benigne, e manifestaaion tardiva di MEN. c.Tiroide: stessa percentuale nella popolazione non MEN1; d.Gonadiche: eccezionali. 2.Extraendocrine: a.Cutanee: se pi di uno si deve pensare ad espressione di malattia endocrina, possono essere leiomiomi, angioibromi, collagenomi cutanei. Malignit rara, spesso sono utili per fare diagnosi di malattia quando si sa che ci sono altri familiari malati, in modo tale da anticipare l'espressione clinica delle malattia; b.Gastriche: malattia di Menetrier (gastrite ipertrofica gigante malattia precancerosa). Diagnosi Si deve pensare a tali cause innanzitutto, per es ipercalcemia dovuta si alle partiroidi, ma trovarne la causa, cio pensare a possibili MEN. La diagnosi va considerata in presenza di un unica lesione in ogni paziente che abbia un parente di 1 grrado affetto da men. Va considerata in ogni paziente che presenti due neoplasie sincrone o metacrone nei 3 siti pi tipici come ipofisi, pancreas, paratiroidi. Va considerata nel caso di pazienti con iperparatiroidismo ricorrente, specie se dovuto a malattia multighiandolare. Per paratirodii: dosaggio calcemia fosforemia e pth; Per pancreas: gastriemia, glicemia a digiuno, dosaggio insulina e peptide C; Per ipofisi: prolattinemia, radiografia della sella turcica. La genetica aiuta molto, il + del 90% delle famiglie si riscontra mutazione genetica: ci sono kit che permettono diagnosi facile, ma se negativo in una famiglia con dubbio fondato di MEN1 si deve fare altri test pi specifici. Sono utili soprattutto per definire status di portatore, e per determinare la diagnosi prima di eventuale comparsa della malattia. Non portatore della mutazione va escluso dai test routinari. Terapia Quasi ogni individuo che erediti una mutazione del gene MEN1 sviluppa almeno una manifestazione clinica della malattia. PHP nella maggior parte dei casi, neoplasie pancreatiche insulari, neoplasie ipofisarie nel >50% dei casi. La chirurgia iniziale in genere non curativa nella maggior parte dei casi e spesso sono necessari pi interventi chirurgici su 2 o pi ghiandole. Gli organi principali coinvolti sono difficili da studiare per individuazione di neoplasie early e la chirurgia profilattica non appropriata.

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Vi sono stati progressi nel trattamento medico del gastrinoma e PHP grazie per esempio agli inibitori di pompa protonica. 1. Per iperparatiroidismo (PHP): si interviene se la calcemia > 12 mg/dl. La calcemia elevata porta a ripetuti dolorosi calcoli, e rischio IRA. Altri sintomi sono neurologici o muscolari. La semplice osservazione pu essere appropriata se asintomatico. E' caratterizzato da coinvolgimento asincrono di tutte le paratiroidi. L'asportazione delle paratiroidi porta a necessit di assunzione di calcitriolo, non un problema banale perch la calcemia sar sempre bassa, portando a tetania, spesso non facile da controllare, il problema che la tetania pericolosa se interessa i muscoli respiratori. Togliendone quasi tutte, 3 o 3 e mezza, si controlla il livello del PTH prima e dopo asportazione: se si riduce di almeno il 50%, va bene. Se se ne lascia un po', dopo 10 anni si ha 60% dei pazienti curati, dopo 15 il 51%. Si ricorda che il mieloma una causa frequente di ipercalcemia. 2. Per le neoplasie insulari enteropancreatriche: multicentriche quindi tendenti alla recidiva, maligne nel 33% dei casi, mortalit del 20%. La pancreasectomia totale provoca diabete mellito, con neuropatia, retinopatia e nefropatia conseguente. Le neoplasie secernenti vanno trattate chirurgicamente, la terapia medica non basta. Se non sono funzionanti o secernenti PP vanno operate solo se il diametro supera i 3 cm, pu essere diventino maligne o dare fenomeni compressivi. Le neoplasie che producono gastrina vanno resecate, anche se metastatiche. Il trattamento medico utile per controllare la malattia ulcerosa, soprattutto in neoplasie multicentriche o con metastasi epatiche, tramite anti H2 o IPP. Il tipo di resezione chirurgica determinato da localizzazione della neoplasie. Terapia medica nelle neoplasie metastatiche non soddisfacente, ed mai curativa, permette di prolungare l'attesa di vita. 3.Per ipofisi: trattamento identico alle neoplasie isolate: prolattinoma, farmacologica, per quelle non secernenti e secernenti vanno trattate con resezione chirurgica transfenoidale + radio e terapia con analoghi della somatostatina se recidive. 4.Carcinoidi di intestino anteriore: trattamento ottimale non chiaro, per quello bronchiale la resezione alla base della diagnosi, per quello timico, asintomatico, pu esserci cancerizazione. Per carcinoide gastrico: potenziale cancerizzazione ignoto. Screening L'analisi del gene MEN1 Va effettuata in ogni paziente con MEN1 per determinare le strategie biologiche e radiologiche di screening per i familiari. Quello biochimico e radiologico va protratto per tutta la vita.

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MEN2

17.05.11

Suddivisa in: 2A: sindrome di Sipple: CA midollare della tiroide, feocromocitoma, iperparatiroidismo primario; Tra 2a e 2b si trovano altre forme, per es 2a con morbo di Hirschprung, o MTC familiare con almeno 10 o pi portatori o casi di malattia in un nucleo familiare). 2B: sindrome di Gorlin: MTC, feocromocitoma, diminuito rapporto tra parte superiore e inferiore del corpo, aspetto marfanoide, ganglioneuromatosi intestinale, e mucosa. Eziologia Mutazioni a trasmissione autosomica dominante, con penetranza ed espressivit globalmente alte con sviluppo metacrono delle neoplasie: MEN2A: variabili: manifestazioni temporalmente diverse, con dei pazienti che manifesta sintomi a partire dai 50 anni di et,e sale con aumento di et. Circa 90% dei casi hanno alterazioni biochimiche dall'et di 30 anni,anche senza segni clinici; MEN2B: alte: manifestazioni cliniche fin dai primi ani di vita, spesso con morte precoce prima di avere figli. Clinica MEN2A: esordio clinico pu essere determinato da una delle componenti della sindrome; MEN2B: esordio clinico pu essere determinato da segni addizionali: habitus marfanoide o da complicanze di ganglioneuromatosi prima dello sviluppo o della diagnosi di un'endocrinopatia. MEN2A: 1.MTC: manifestazione pi comune, con iperplasia delle cellule C, si localizza posteriormente alla tiroide per 2/3 inferiori di ogni lobo tiroideo, bilaterale nel 100% dei casi, MTC con diametro >1 cm : 75% metastasi a distanza, con gran tendenza a diffusione linfatica. Pu esserci un CA midollare occulto e 90% per MTC palpabile. Flush cutaneo frequente, diarrea rara, ma presente nel 68% dei casi di MTC sporadica. Diagnosi basata sul dosaggio di calcitonina sierica dopo stimolazione con pentagastrina o Ca e rende possibile diagnosi di MTC anche in stadio early. 2.Feocromocitoma: presente in 50% dei casi, talora anche nella prima decade di vita. Generalmente inizia sotto forma di iperplasia diffusa, talora un surrene normale o iperplastico e vi un feocromocitoma nell'altro surrene: multifocale nella stessa ghiandola e bilaterale fino al 70% dei casi, il 50% dei pazienti trattati con surrenalectomia monolaterale sviluppano entro 1 decade un feocromocitoma controlaterale. Metacrono, pu comparire anche 15 anni dopo CA midollare. Ha sede nel surrene. Cancerizzazione rara. Sintomatologia: cefalea, palpitazioni, irritabilit, sudorazione, ipertensione arteriosa. Va affiancata analisi urinaria di metanefrina, soprattutto di una notte intera. 3. Iperparatiroidismo primario: presente in un caso su tre, asintomatico nel 70% dei casi, i sintomi sono quelli legati a ipercalcemia, come coliche renali, problemi ossei... E' una iperplasia, sincrona multighiandolare, il quadro clinico e di laboratorio tipico delle altre forme di PHP (ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatemia, aumento PTH sierico).

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MEN 2B: 1.Carcinoma midollare (MTC): sviluppo pi precoce, fino dai primi anni di vita, mortalit alta e precoce, 2-3 decade di vita; 2.Feocromocitoma: presente in pi del 50% dei casi, no differenze con 2A, ipercalcemia eccezionale; 3.Neuromatosi o ganglioneuromatosi intestinale e mucosa, sindrome marfanoide o dismorfica: colpisce soprattutto occhi, mucosa buccale e del tubo digerente. Lesioni oculari corneali, congiuntivali, e sulle palpebre, stipsi cronica ed episodi subocclusivi. Pu colpire anche bronchi e apparato urinario. Paziente con volto allungato, cifosi, scoliosi, aracnodattilia e lassit dei legamenti...Aspetto tipico. Terapia MTC la pi frequente causa di morte nella MEN2: ideale fare tireoidectomia totale associata o meno a linfoadenectomia, con asportazione delle aree di drenaggio pi aumenta la dimensione del tumore. Si deve cercare le mutazioni, esistono 3 livelli d rischio in base al locus della mutazione: Livello 1 :tiroidectomia totale nel primo anno di vita, il rischio molto alto. Livello 2: tiroidectomia entro 5 anno di et; Rischio inferiore: gli altri, non prima dei dieci anni e non dopo i 20. Nel feocromocitoma ideale salvare la corticale, quindi effettuando un cortical sparing adrenalectomy. Anche se unilaterale,se supera 3 cm il rischio alto di sviluppo anche in altro surrene: si procede a intervento bilaterale, altrimenti no si effettua solo da un lato. Iperparatiroidismo: asportazione di 3 paratiroidi e mezzo, nelle famiglie ove PHP manifestazione dominante, utile paratiroidectomia totale con trapianto nell'arto superiore non dominante. Screening Genetico, biochimico: dosaggi dei vari ormoni come calcitonina, CEA, per MTC, per PHP calcio e PTH, feocromocitoma: metanefrine plasmatiche e urinarie. Annuale in tutti i casi di MEN2; donne in gravidanza vanno testate perch un feocromocitoma non diagnosticato pu causare morte materna durante il parto. TC ed RMN vanno riservate ai casi con screening patologico o con sospetto di feocromocitoma. Quindi Sono rare, ma vanno conosciute. Riguardano pi ghiandole endocrine, sincrone o metacrone. Coinvolgono genetista, endocrinologo, chirurgo endocrino. Chirurgia pu ridurre il rischio di neoplasie mortali.

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Incidentaloma surrenalico
Definizione Tumefazione surrenalica individuata per caso, per es in caso di ECO addome per altri motivi, per malattia extrasurrenalica: per es colon irritabile. Senza segni n sintomi di patologia surrrenalica, segni o dati anamnestici positivi per CA (per es eco addominale per litiasi biliare sintomatica che riveli una neoplasia del surrene destro). Incidenza Non raro, 1 paziente su 10 sottoposto a diagnosi radiologica/imaging vario di addome presentano masse surrenaliche. 6% di adulti/anziani presentano adenomi corticosurrenalici all'autopsia. No predilezione di lato. Incidenza di adenomi surrenalici con clinica molto rara. Quindi evidente che maggior parte delle tumefazioni surrenaliche sono asintomatiche: necessaria un'attenta strategia per identificare quello che necessitano di indagini o intervento e quelle che possono essere ignorate. 5% sono maligne, una piccola percentuale sono metastasi da CA occulto (CancerUnknowPrimary), 33% sono adenomi corticali benigni, funzionanti e non. 5% sono feocromocitomi. DiagnosiDifferenziale di masse surrenaliche Corteccia: adenoma, iperplasia nodulare, carcinoma sono funzionali. Midollo: feocromocitoma, ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma; Non funzionali: mielolipoma, cisti, ematoma, amartoma, amiloidosi, xantomatosi, teratoma. Metastasi: seno polmone linfoma leucemia. Pseudo adrenal masses: linfonodi, renale, splenica, pancreas, vasi. Oppure sono artefatti dell'imaging. Diagnosi Non si deve essere tentati di pungere o eseguire biopsia una massa di NDD. Si deve studiare bene il paziente, raccogliere l'anamnesi, soprattutto se era stata diagnosticata e trattata e definita come guarita. In caso di anamnesi positiva, nel 50% dei casi una metastasi da mammella, polmone, nel mieloma multipolo e linfoma, fino al 40% dei pazienti con CA extrasurrenalici presentano metastasi surrenaliche. In caso di anamnesi negativa la percentuale scende al 21%. Anamnesi familiare: va indagata, pu essere una MEN. Anamnesi ed EO vanno eseguiti con attenzione, cercando sintomi e segni del morbo di Cushing, ipertensione, diabete, sintomi e segni che potrebbero identificare uno squilibrio dell'asse ipofisi surrene. Indagini semplici come emocromo, elettroliti sierici (iperaldosteronismo primario porta a ipokaliemia), e di azotemia, RX torace . Poi si deve capire se la massa funzionante: non lo nell'80% dei casi. Tutti i pazienti con incedentaloma devono essere sottoposti a screening per feocromocitoma, con dosaggio di catecolamine urinarie e di metanefrine plasmatiche libere, indipendentemente dalla presenza o meno di imaging radiografico considerato tipico per adenoma surrenalico. Nei casi dubbi si effettuano test di stimolazione. Tutti i pazienti con incidentaloma devono essere sottoposti a screening per sindrome di Cushing, tramite dosaggio ACTH, cortisolo urinario e plasmatico. In caso di Cushing preclinico o subclinico, sindrome secretoria pi frequente negli incidentalomi i dosaggi di ACTH e cortisolo potrebbero essere normali, si dovr effettuare quindi un test di soppressione notturna con desametasone. Tutti i pazienti con ipertensione arteriosa o ipokaliemia devono essere sottoposti a screening per sindrome di Conn o iperaldosteronismo primario, con dosaggio aldosterone plasmatico e renina e farne il rapporto. La caliemia importante.

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Donne con eccesso di androgeni e uomini con femminizzazione devono essere testati con dosaggio degli steroidi in causa. Se questi screening si dimostrano positivi, a attua ta terapia del caso. Bilancio minimo: dosaggio dei derivati metossilati plasmatici o urinari, test soppressione con desametasone e dosaggio caliemia. La maggior parte sono adenomi benigni non funzionanti, ma possibile ci sia anche CA della corteccia surrenalica (ACC), ma molto bassa. ACC: cattiva prognosi, specie se secernente e diagnosticato in stadio avanzato. TC ed RMN sono importanti per identificare un ACC, sospettato se ha 4-6 cm di diametro, margini irregolari, disomogeneo, con calcificazioni dei tessuti molli alla TC. > 10 HU (in genere > 18) alla CT (15% di errore) HU => valuta la presenza di grasso => meno grasso => aumento dellindice HU= Indice struttura tissutale. La riduzione del tess adiposo si traduce con >10 HU MRI senza perdita in T2 dellintensit di segnale FNA: o core biopsy: utile solo se anamnesi positiva per neoplasia maligna: nei prelievi piccoli non possibile diagnosticare patologia primitiva surrenalica. MRI dinamica con gadolino pu essere utile per predire natura della massa surrenalica, ma sono combinazione di TC, RMN, FNA identifica la natura istologica dell'incidentaloma.

Terapia 1.Bilancio minimo: misurazione di metanefrina: se negativa, si pensa a storia di tumori maligni pregressi; se positivo: resezione; 2.Fare biopsia se positivit per tumori maligni, oppure valutazione di ormoni adrenocorticali se negativa la storia di malignit. 3.Valutazione radiologica successiva, o considerare resezione se positiva la valutazione ormonale; 4.All'imaging: considerare bordi, se sospetti resezione, massa, se invece sospetto benignit per es minore di 6 cm si ripete esami dopo 6 mesi, se non cambia si allunga a 1 anno il follow up Ogni paziente con massa surrenalica iperfunzionante di qualsiasi diametro, con conferma di lab di ipersecrezione, deve esser asportata. Se massa non funzionante si sa che non un CA si esegue cos: 1.Massa di diametro > 6 cm: operata; 2.Diametro < 3 cm: seguita con CT o RMN: se a 3 mesi o 1 anno non cresciuta, non necessarie altre indagini.

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Sindromi endocrine paraneoplastiche

24.05.11

Disturbi che accompagnano neoplasie benigne o maligne, che non sono legate a metastasi o ad effetto massa della neoplasia. Le cellule neoplastiche producono peptidi che possono stimolare risposte ormonali, ematologiche, neurologiche e dermatologiche. Ogni tipo di neoplasia pu produrre ormoni o citochine, o provocare risposte immunologiche. Vengono talvolta trascurate, per es tromboflebite migrante. Manifestazioni atipiche in pazienti con CA devono essere considerate come sindromi paraneoplastica. Patogenesi Non completamente conosciuta: genetic rearrangement, sdifferenziazione cellulare, depressione selettiva. Produzione ectopica pu restare senza espressione clinica. Quando la produzione di ormoni come ACTH, PTHrP o vasopressina diventa eccessiva o non regolata, la morbidit pu aumentare significativamente e pu complicare l'attuazione del piano terapeutico antineoplastico, a causa del corredo ormonale che si collega. Un'endocrinopatia paraneoplastica talora il quadro di presentazione iniziale di una neoplasia maligna. 1.Ipercalcemia: ipercalcema da iperproduzione di PTHrP ed altri fattori; 2.SIAH: iponatremia da iperproduzione di vasopressina; 3.Morbo di Cushing: da iperproduzione di ACTH. Non rarissime e non frequentissime, ce ne sono altre.

1.Ipercalcemia
20% dei pazienti affetti da carcinoma. E' pi frequente nei CA di polmone, testa, collo, cute, esofago, mammella, apparato genito-urinario e nel mieloma multiplo e nei linfomi. Oltre alla produzione della PTHrP da parte del carcinoma, anche le eventuali metastasi ossee (da CA mammario, mieloma multiplo), possono produrre PTHrP, portando ad osteolisi locale e ipercalcemia. Ci sono differenze e somiglianze tra hPTH e hPTHrP (hanno in comune 30 aminoacidi) PTHrP si lega a recettori del PTH spiegano similitudine del quadro tra tale sindrome e iperparatiroidismo. PTHrP potrebbe anche svolgere un ruolo nelle concentrazioni uterine e in altre funzioni biologiche. Ci sono casi in cui l'ipercalcemia non correlata a PTHrP: 1.Produzione eccessiva di 1,25 deidrossivitamina D: il linfoma pu produrre un enzima che converte la 25 OH vitamina D nella pi attiva 1,25 deidrossivitamina D, portando ad un aumento dell'assorbimento gastro intestinale di CA; 2.Produzione indotta da neoplasia di citochine osteolitiche e mediatori della flogosi. Clinica Paziente con CA gi diagnosticato che presenti un'ipercalcemia ai test routinari di lab. Spesso ipercalcemia la prima manifestazione della neoplasia maligna. Se calcemia marcatamente elevata, > 3.5 mmol/l, o 14 mg/dl, i pazienti possono presentare stanchezza, cambiamenti del quadro mentale, disidratazione o sintomi di urolitiasi. Sospetto diagnostico In caso di: 1.Neoplasia maligna gi diagnosticata; 2.Esordio recente di ipercalcemia; 3.Livelli sierici di Ca molto alti.

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Ipercalcemia causata da PTHrP si associa ad ipercalciuria ed ipofosfatemia, come in iperparatiroidismo. Il dosaggio di PTH utile per escludere iperparatiroidismo primario. In HHM il livello del PTH soppresso dalla PTHrP. Un livello elevato di PTHrP riscontrato in circa l'80% dei pazienti ipercalcemici con carcinoma, conferma diagnosi di HHM. Il livello di 1,25 deidrossivitamina D pu aumentare nei pazienti con linfoma. Terapia Ipercalcemia lieve: 11-11.5 mg/dl, grave: > 12-13. Eliminare eccesso di Ca nella dieta, somministrare fosforo per via orale, reidratazione salina, furosemide, difosfonati. Dialisi va considerata in ipercalcemia severa quando il resto ha azione troppo lenta. In caso di linfomi, mieloma o leucemia si pu somministrare glucocorticoidi.

2.Iponatremia da produzione ectopica di vasopressina


ADH, ormone antidiuretico normalmente prodotto dalla parte posteriore del'ipofisi. Si verifica in almeno 50% dei pazienti con SmallCellsLungCancer. Pu derivare anche da carcinoidi, altri CA polmonari, lesioni del SNC, CA testa collo, CA gastrointestinali, genitourinari, ovarici. Si verifica meccanismo di compenso: come sete diminuita, soppressione aldosterone, produzione ANP. Clinica Spesso asintomatici, se produzione importante pu cambiare qualcosa per il paziente. I sintomi possono includere debolezza, letargia, nausea, confusione o depressione dello stato mentale, convulsioni. Severit dei sintomi funzione della rapidit dell'esordio e della gravit di iponatriemia, che si sviluppa di solito lentamente, ma pu essere aggravata da somministrazione EV di fluidi o farmaci. Sete di solito soppressa. Diagnosi Da notare che iponatremia vera: glicemia normale e decremento dell'osmolarit plasmatica : se glicemia sale, si ha fisiologicamente iponatriemia. Iter diagnostico dei casi di produzione ectopica di ADH lo stesso delle altre cause di SIAD. Iponatremia ridotta osmolarit sierica, normale od aumentata osmolarit urinaria, normale od aumentata natriuria. Esistono moltissimi cause di sindrome di inappropriata antidiuresi, SIAD: nausea, pneumotorace, farmaci, nicotina, meningiti, aids, diverse neoplasie... che portano a iponatriemia. Altre cause di iponatriemia: insufficienza renale, surrenalica, tiroidea, cirrosi epatica, farmaci come chemioterapici...Questo per dire che esistono molte cause. Terapia E' quella usale di SIADH, il trattamento della neoplasia di base pu ridurre la produzione ectopica di vasopressina, ma risposta, se si verifica, lenta. SAPERE BENE LE DEFINIZIONI, in generale.

3.Sindrome di Cushing da produzione ectopica di ACTH


10-20% dei casi di sindrome di Cushing. Sindrome comune nelle neoplasie neuroendocrine: SCLC, carcinoide timico, tumore cellule insulari, Carcinoide bronchiale, altri carcinoidi.... CRH raramente prodotto da tumori insulari del pancreas, SCLC, carcinoidi, CA midollare della tiroide , CA della prostata.

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Eziopatogenesi Aumento dell'espressione del gene della propiomelanocortina, che codifica per ACTH, l'ormone che stimola i melanociti, la beta lipotropina e diversi altri peptidi. Clinica Molto simile a quella non da sindrome paraneoplastica. Segni clinici evidenti in piccola frazione dei pazienti con tale sindrome. Aumento del peso, ridistribuzione centripeta di adipe meno marcati: cachessia riduce tendenza all'aumento di peso e alla deposizione del grasso. Tale sindrome associata a diversi aspetti clinici che la distinguono dalle altre cause di SdC: ritenzione liquidi, ipertensione, ipokaliemia, alcalosi metabolica, intolleranza glucidica, psicosi da steroidi, iperpigmentazioni cutanee (solo se POMC molto elevata), elevata fragilit cutanea. Diagnosi Non difficile se gi stata diagnosticata la neoplasia. Nel 90% dei casi non c' risposta al test di soppressione al desametasone. Carcinoidi bronchiali e altri carcinoidi c' soppressione. Cortisolo 2-4 volte maggiore del normale, ACTH > 22 picolomi litro. ACTH soppresso esclude diagnosi ed indica causa ACTH indipendente dalla sindrome di Cushing (surrenalica o da glucocorticoidi esogeni) a differenza dellipofisi molte sedi non rispondono alla soppressione. Se non chiaro da dove proviene ACTH, lo si deve capire: incannulazione del seno petroso e si vede se, tramite stimolazione, proviene da ipofisi. Imaging utili per sospetti carcinoidi, consentendo anche biopsie e cateterizzazioni per valutare produzione ormonale. Prognosi Scarsa tendenza a cicatrizzaizone, predisposizione alle infezioni pu complicare trattamento chirurgico della neoplasia, le infezioni da pneumocystis carinii e da miceti sono spesso causa di morte.

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Paratiroidi: fare da Sabiston.

Si crea un lembo di cute, sotto c' il plastisma, lo si scolla dal piano cervicale superficiale fino a 4-5 cm dal mento. Si deve prestare attenzione al nervo ricorrente. Asportazione della tiroide deve essere mobilizzata: si interviene prima sezionando vene tiroidee medie, poi altri ancoraggi arteria tiroidea superiore, inferiori, vene tiroidee inferiori, e legamento di Berry. Si devono evitare i nervi stando vicini alla capsula tiroidea: prima si devono vedere bene i nervi, poi intervenire. Paratiroide va staccata, identificandola. Le paratiroidi vanno conservate, non si deve entrare nella capsula ma restare iuxtacapsulari, non facile identificarle, ed difficile soprattutto in CA linfofili, che invadono i linfonodi. Sezionati i vari rami vascolari, resta il legamento di Berry, con vasi piccoli che sanguinano quando sono sezionati e si retraggono vicino al nervo, quindi coagularli sicuro distruggere il nervo, qui la grande fase di danneggiamento. In caso di necessit, si deve intervenire anche a livello linfonodale. E' possibile valutare la funzionalit del nervo durante l'operazione, utile soprattutto se si deve asportare tutta la tiroide. 30.05

Cenni di terapia chirurgica tiroidea

Indicazioni chirurgiche per patologia tiroidea e paratiroidea benigna


1.Gozzo non tossico: eutiroideo, cio ormoni normali: si opera quando grosso, o sceso nel mediastino, tende a crescere, pu dare sintomi compressivi, con deformazione della trachea detta a fodero di sciabola, oppure si pu anche angolare, dando problemi respiratori. Pi rara compressione esofagea; Si ricorda che gozzi trascurati possono evolvere in CA; In questo modo si tratta ipertiroidismo, anche subclinico. Il trattamento medico non sempre possibile e porta a rischio di FA e osteoporosi. Trattamento con iodio radioattivo pu dare tiroidite acuta da radiazioni, o ipertiroidismo dopo radioterapia. Infine per problemi estetici dati dal gozzo. Cosa si fa? Non si toglie mai meno di met tiroide, per evitare alte recidive, che saranno difficili da trattare a causa dei fisiologici fenomeni di fibrosi, che complica ricerca di paratiroidi e nervi ricorrenti. S toglie istmo, perch altrimenti si forma un nodulo che visibile quindi non esteticamente bello, e non funzionale. Tiroidectomia totale o subtotale quando il gozzo bilaterale. Una volta si enucleava il nodulo e basta, adesso non si fa pi. Per i noduli solitari, con nodulo unico, se funzionante, si effettua lobectomia, se paziente ad alto rischio, efficace dal 2 al 56% lo iodio radioattivo. Nel morbo di Basedow, scarsamente trattabile con terapia medica, si effettua scintigrafia, ideale tiroidectomia totale a causa del rischio che sia presente della malignit nel 30-35% dei casi. Tiroidectomia subtotale, lasciando cio residuo pari ad ultima falange del 1 dito: recidiva di ipertiroidismo fino al 67% dei casi, quindi ideale totale con preservazione di paratiroidi se possibile. 2.Iperparatiroidismo: uno o pi adenomi: si interviene solo se il Ca non normale, se > 12 mg/dl si interviene: ci sar anche ipercalciuria, calcolosi, InsufficienzaRenale, ridotta densit corticale ossea...

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Nota: non sono pi appunti aggiornati, perch il professore cambiato, ma possono essere comunque una traccia per lo studio. In tali appunti sono contenuti SOLO gli argomenti trattati a lezione, e non tutti quelli elencati nel programma del corso. Non ho fatto integrazioni con libri o altro. Nota: possono esserci degli errori di battitura oppure di ortografia, chiedo scusa. Oltretutto potrebbero essercene di "contenuto", di concetto, quindi bene non fidarsi solo di questi appunti. :) Un grande grazie, al solito, a: Bellaminutti Serena Nappi Federico Perin Giordano che mi hanno prestato-donato parte del loro lavoro per controllare, correggere ed integrare i miei appunti. Buono studio,

Federico Pippo

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