A doena de Gaucher (DG) um erro inato do metabolismo do grupo das doenas lisossmicas de depsito, sendo a mais freqente do referido

o grupo. de herana autossmica recessiva, portanto com risco de 25% a cada gestao de casal heterozigoto. A doena resultante da deficincia da beta-glicosidase cida ou betaglicocerebrosidase, que leva ao acmulo de glicolipdios nos macrfagos principalmente em bao, fgado, medula ssea e pulmo. As manifestaes clnicas ou fenotpicas da DG vo depender do grau de deficincia da enzima, existindo trs tipos: Tipo I, forma no neuroptica, afeta crianas e adultos com hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, leucopenia e leses sseas; Tipo II, forma neuroptica aguda, afeta crianas com 4-5 meses com quadro neurolgico grave, hepatoesplenomegalia e comprometimento pulmonar e o Tipo III, forma neuroptica crnica, afeta crianas e adolescentes com quadro neurolgico menos grave que o Tipo II e ainda pode comprometer fgado, bao e ossos. Um grupo de catorze mdicos com experincia no tratamento da DG com reposio enzimtica realizaram extensa reviso da literatura, confrontaram com os dados evolutivos dos pacientes brasileiros e chegaram a um consenso quanto aos critrios para iniciar o tratamento, a dose da enzima e freqncia das infuses, do acompanhamento ambulatorial, laboratorial e radiolgico. Introduo
Os erros inatos do metabolismo (EIM) resultam da falta de atividade de uma ou mais enzimas especficas ou defeitos no transporte de protenas, e produzem manifestaes em cada rgo, desde a vida fetal geritrica.1,2 A incidncia acumulativa internacional dos EIM de 1:5000 dos recm-nascidos vivos.3 A doena de Gaucher (DG) um EIM do grupo das doenas lisossmicas de depsito, sendo a mais freqente do referido grupo.2 A herana da doena autossmica recessiva, portanto, existe risco de recorrncia de 25% a cada gestao do casal de heterozigotos e pode comprometer filhos de ambos os sexos. 1 A DG resultante da deficincia da beta-glicosidase cida ou beta-glicocerebrosidase, que leva ao acmulo de glicolipdios nos macrfagos, principalmente em bao, fgado, medula ssea e pulmo. A DG ainda pode manifestar-se no sistema nervoso central por acmulo de metablitos de glicoesfingolipdios endgenos no tecido cerebral.4 Os macrfagos repletos das incluses do substrato tm microscopia a aparncia de papel amassado e so as chamadas clulas de Gaucher, que podem ser encontradas em medula ssea, fgado ou bao.5 O Grupo Brasileiro de Estudos em Doena de Gaucher e outras Doenas de Depsito Lisossmico (GBDDL) tem o objetivo de estabelecer diretrizes para o diagnstico, tratamento e acompanhamento de pacientes com doena de Gaucher e outras doenas de depsito no Brasil. O grupo surgiu por um interesse

em comum de vrios especialistas, formado por profissionais de rea da sade com experincia no diagnstico e tratamento da doena de Gaucher. Para participar, deve-se entrar em contato com o grupo j estabelecido atravs do Frum DDL (Doena de Depsito Lisossmico www.forum-ddl.com.br). H reunies peridicas e disponibilidade de membros do grupo de visitar e dar assessoria aos servios interessados. O registro brasileiro j existe e uma extenso do Gaucher Registry, gerenciado pelo ICGG (International Colaborative Gaucher Group) e est em atividade no pas atravs dos coordenadores Dr. Ricardo Pires e Dra. Elisa Sobreira. As fichas de registro esto disponveis no site www.gaucherregistry.com

Quadro clnico
As manifestaes clnicas ou fenotpicas da DG vo depender do grau de deficincia da beta-glicosidase cida e do acmulo dos glicolipdios, que so variveis. Existem trs fentipos descritos da DG: Tipo 1 (forma no neuroptica): Afeta crianas e adultos, a idade de incio dos sinais e sintomas muito varivel. A apresentao clnica tpica hepatomegalia, esplenomegalia levando a hiperesplenismo com progressiva anemia, trombocitopenia e leucopenia. O quadro ainda associado a fadiga, cansao, plenitude gstrica ps-prandial e retardo de crescimento em crianas. O acmulo de glicocerebrosdeo na medula ssea leva osteopenia, leses lticas, fraturas patolgicas, dor ssea crnica, crises sseas, infarto e osteonecrose. descrito tambm uma maior incidncia de tumores sseos nos pacientes com DG. A progresso do quadro , em geral, lenta ou varivel, e a sobrevida pode ser normal, na dependncia da gravidade das complicaes.6,7,8 O tipo I o mais freqente, correspondendo a 95 % dos casos de DG, tendo uma incidncia de 1:10.000 a 1:20.000.9-11 Tipo 2 (forma neuroptica aguda): Afeta lactentes com 4-5 meses de idade, compromete crebro, bao, fgado e pulmo. O quadro neurolgico grave, com mltiplas convulses, hipertonia, apnia e progressivo retardo mental. A incidncia descrita menor que 1:100.000. A evoluo rpida, com morte nos primeiros dois anos de vida, em geral pelo envolvimento pulmonar.6,10 Tipo 3 (forma neuroptica crnica): Afeta crianas e adolescentes, a idade de incio varivel, mas em geral no prescolar. Compromete crebro, bao, fgado e ossos. A evoluo do quadro neurolgico varivel, mas menos grave que o do tipo II. A incidncia descrita menor que 1:100.000. A sobrevida se d at a segunda ou terceira dcada de vida.6,10

Diagnstico

A suspeita de DG clnica e o mtodo definitivo de diagnstico a dosagem enzimtica da atividade da beta-glicosidase cida.2,7,10 Mais de 150 mutaes no cido desoxirribonucleico (DNA), no cromossomo 1 (1q2.1), tm sido descritas, porm existem hoje sete alteraes nucleotdeas que respondem pela maioria dos casos. Embora no exista uma perfeita correlao entre o gentipo (tipo de mutao) e o fentipo, pelo menos possvel distinguir a forma no neuroptica da neuroptica. A L444P em estado homozigoto (o paciente recebeu a mesma mutao ou alelo do pai e da me) est mais associada a sintomas neurolgicos precoces, podendo observar-se nos tipos II e III. O alelo N370S est associado com doena no neuroptica.6,7,10 importante realizar a pesquisa das mutaes nos pacientes, pais e irmos, para conhecermos melhor a DG no nosso meio, fazer previses de tratamento e realizar um aconselhamento gentico mais seguro.3

Critrios de incluso para o protocolo de tratamento com reposio enzimtica10-12

1. Diagnstico confirmado de doena de Gaucher, pela dosagem da atividade enzimtica da beta-glicosidadese cida em leuccitos. 2. Portador de doena de Gaucher do tipo I ou III. Nos pacientes do tipo III, o tratamento deve ser introduzido precocemente, antes de quadro neurolgico grave estar estabelecido. Alm dos critrios 1 e 2 descritos acima, deve estar presente pelo menos uma das situaes abaixo: Apresentar evidncias clnicas de comprometimento heptico ou esplnico ou esplenectomia prvia Apresentar anemia com hemoglobina abaixo de 2 g/dl dos nveis previstos para sexo e idade Apresentar plaquetas abaixo de 100.000 /mm3 Apresentar evidncia radiolgica de doena ssea (osteopenia, deformidade em frasco Erlenmeyer, osteoartrose, osteoesclerose, osteoporose, fratura patolgica, necrose assptica) Apresentar dor ssea ou crises sseas Apresentar retardo de crescimento definido como: crianas com estatura abaixo do percentil 3, abaixo do esperado para o potencial gentico da mdia das alturas dos pais, ou decrscimo na velocidade de crescimento. Apresentar sintomas como dor abdominal, fadiga, fraqueza ou caquexia e comprometimento da qualidade de vida Comprometimento de outros rgos (corao, rins e pulmo) Histria de irmo/irm com doena de Gaucher tipo III com presena de gentipo idntico

Tratamento com reposio enzimtica7,10,12-23

 Imiglucerase: cada frasco de 200 UI ou 400 UI deve ser reconstitudo em 5,1 ml ou 10,2 ml de gua destilada respectivamente e posteriormente diludo em soro fisiolgico para um volume final de 200 ml Via e freqncia: infuso intravenosa a cada 14 dias Dose inicial: de acordo com a classificao abaixo: Crianas e adultos: 30 UI/kg de peso corpreo/por infuso Crianas e adultos de alto risco: 60 UI/kg de peso corpreo/por infuso Crianas com DG do tipo III 120 UI/kg de peso corpreo/por infuso Pacientes de alto risco Doena ssea em atividade Fgado maior do que 2,5 vezes o valor normal Bao maior que 15 vezes o valor normal Plaquetas abaixo de 60.000 /mm3 ou episdios de sangramento documentados Anemia sintomtica ou Hb abaixo ou igual a 8 g/dL Doena heptica grave Doena renal grave Limitao funcional grave caracterizada por doena incapacitante Qualquer condio clnica concomitante que possa exacerbar ou complicar a doena de Gaucher. A dose inicial em adultos e crianas de alto risco deve ser mantida por pelo menos 24 meses, garantindo assim melhora eficaz e preveno de complicaes graves seguindo sempre o juzo clnico do mdico que acompanha o paciente.24-27 O cuidado deve ser muito mais intenso quando o paciente criana e j apresenta comprometimento sseo, mostrando assim a gravidade de seu quadro; este tipo de doente merece especial ateno para preveno de complicaes mais graves na vida adulta, que podem levar at a limitao incapacitante.7,13,28 Outra peculiaridade da criana que ela est em fase de crescimento e o comprometimento da estatura final descrito nos casos no tratados ou tratados com subdoses. 14,29 Dose de manuteno: Diminui-se a dose nas crianas para at 30 UI/kg de peso por infuso caso tenha havido normalizao dos critrios de incluso. Diminui-se a dose nos adultos para at 20 UI/kg de peso por infuso caso tenha havido normalizao dos critrios de incluso. Critrio de melhora para diminuio da dose: Normalizao de todos os critrios utilizados para sua incluso Melhora na qualidade de vida

Acompanhamento clnico e laboratorial7,10,13

As avaliaes abaixo sugeridas devem ser realizadas em todos os pacientes com DG em tratamento com reposio enzimtica (TRE) ou no: Monitoramento dos pacientes com histria clnica e exame fsico a cada 3/6 meses Hemograma completo, fosfatase cida total, enzimas hepticas a cada 3/6 meses Avaliao volumtrica do fgado e bao, preferencialmente por tomografia computadorizada ou ressonncia magntica; se no for possvel um destes exames, realizar ultra-sonografia abdominal a cada 12 meses Avaliao radiolgica do esqueleto e/ou densitometria ssea a cada 12 meses ou a critrio mdico. Pode ser realizada, quando possvel, ressonncia magntica ponderada T1 e T2 do quadril at os joelhos. O tratamento dos pacientes portadores de DG, como em outros erros inatos do metabolismo, deve constar de freqente atualizao da literatura por parte dos profissionais, pois um grande nmero de pesquisas vem sendo realizado no mundo visando qualidade e eficcia da teraputica.15 So inmeros os problemas emocionais e sociais que os pacientes portadores de doenas raras enfrentam no seu dia a dia e, por esta razo, devem receber um acompanhamento multiprofissional, consistindo alm do clnico, do aconselhamento gentico peridico, suportes psicolgico, fisioterpico e nutricional.30,31

Registro de dados
Deve existir um registro,13,31 como vem sendo realizado em outros pases, com o nome do mdico responsvel, de todos os pacientes portadores de DG, em TRE ou no, porque s desta forma poderemos conhecer a evoluo de nossos pacientes com ou sem o tratamento e, a partir destes dados, modificar ou no protocolos de tratamento e acompanhamento de acordo com a experincia brasileira.

Comentrios adicionais
Quando se trabalha com doenas individualmente raras, como so os erros inatos do metabolismo, devemos sempre buscar o conhecimento bsico em textos clssicos, que sero o incio da trilha que nos levar a um melhor conhecimento da doena.17,18 A literatura cientfica unnime em reconhecer os benefcios a TRE nos pacientes portadores de DG,19,32-36 porm existem controvrsias quanto dose da enzima recombinante a ser utilizada.20,22,23,25,37-40 Devido ao custo da enzima, existem inmeros trabalhos tentando mostrar efeitos similares com baixas doses, porm h falta de rigor nesses relatos, que no separam pacientes graves de leves, adultos de crianas e at colocam no estudo portadores de DG que nem tm indicao de fazer a TRE.19-23,32-40 O uso da TRE com baixas doses em pacientes com DG do tipo I tem levado ao aparecimento de graves complicaes sseas nos mesmos.41

No futuro, a partir do maior conhecimento dos pacientes de cada regio do mundo e dos efeitos da TRE a longo prazo, a dose poder ser racionalmente individualizada, levando em conta as necessidades do paciente. O mais importante que, ao decidir sobre o tratamento e acompanhamento do paciente com DG, o mdico avalie os dados disponveis na literatura e os resultados da sua experincia, pesando as vantagens e desvantagens para a sade do paciente, mesmo tendo conscincia do alto custo da medicao. Novas tentativas teraputicas esto sendo estudadas42 e importante que elas sejam incrementadas, para que no futuro nenhum paciente seja privado de ter uma melhora to fantstica na qualidade da sua vida, como a que temos observado em nossos pacientes com DG que recebem a TRE, e isto realmente no tem preo. O Consenso Brasileiro do Tratamento da Doena de Gaucher dever ser revisto em 2-3 anos, quando teremos maior experincia adquirida com o acompanhamento dos nossos pacientes ou quando surgirem novidades na literatura cientfica quanto teraputica da DG que possa beneficiar nossos pacientes.