Simposio de FQ

ISSN 0718-3321 (versin impresa) ISSN 0718-333X (versin en lnea)
i b le e n
2010 Volumen 5 Nmero 1 Pginas 1-56
Dis
on
CS LILA
SOCIEDAD CHILENA DE NEUMOLOGIA PEDIATRICA
NEUMOLOGIA P E D I A T R I C A
Organo Oficial de la Sociedad Latinoamericana de Neumologa Peditrica
CONTENIDO
MINI SIMPOSIO DE FIBROSIS QUSTICA Editorial Historia Gentica Protena CFTR Diagnstico Nutricin Rol de un centro multidisciplinario Coordinacin de un centro Experiencia en Latinoamrica Calendario de actividades SOCHINEP
Disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA

La Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA de la Sociedad Chilena de Neumologa Pediatra, rgano oficial de la Sociedad Latinoamericana de Neumologa Peditrica, publica artculos relevantes con la Salud Respiratoria Infantil y del Adolescente; dirigida principalmente a mdicos generales, familiares, pediatras, subespecialistas en medicina respiratoria, kinesilogos y enfermeras, con especial inters en aspectos clnicos, diagnsticos y teraputicos. El Comit Editorial revisa cuidadosamente los trabajos enviados a nuestra seccin y selecciona aquellos que brindan temas de revisin, controversia o actualidad cientfica. Nuestro propsito es difundir conceptos actuales y herramientas clnicas para una prctica mdica adecuada con nuestros pequeos pacientes.
Editor Responsable
Dr. Luis Enrique Vega-Briceo Pediatra Broncopulmonar Hospital Padre Hurtado Departamento de Pediatra Pontificia Universidad Catlica Santiago de Chile, Chile
Cuerpo Editorial
Dr. Jos A. Castro-Rodriguez Pediatra Broncopulmonar Profesor Auxiliar Pontificia Universidad Catlica Santiago de Chile, Chile Dra. Ilse Contreras Pediatra Broncopulmonar Hospital Padre Hurtado Santiago de Chile, Chile Dr. Luis Miguel Franchi Neumlogo Pediatra Pediatras Asociados Lima, Per Dr. Oscar Fielbaum Pediatra Broncopulmonar Profesor Asistente de Pediatra Universidad de Chile Centro Resiratorio Peditrico Clnica las Condes Santiago de Chile, Chile Dr. Cristin Garca Radilogo Infantil Profesor Titular de Radiologa Departamentos de Radiologa y Pediatra Pontificia Universidad Catlica Santiago de Chile, Chile Dr. Manuel Gutirrez Neumlogo Pediatra Profesor Asociado de Pediatra Universidad Peruana Cayetano Heredia Lima, Per Dr. Fernando Iiguez Pediatra Broncopulmonar Hospital Base Puerto Montt Puerto Montt, Chile Dr. Viviana Lezana Pediatra Broncopulmonar Profesor Auxiliar Universidad de Valparaso Hospital Auxiliar - Hospital Doctor Gustavo Fricke Valparaso, Chile Dr. Rodrigo Parra Radilogo Infantil Profesor Auxiliar de Radiologa Departamento de Radiologa Pontificia Universidad Catlica Santiago de Chile, Chile Dr. Carlos Rodrguez Neumlogo Pediatra Bogot, Colombia Dr. Ivn Stand Neumlogo Pediatra Clnica de los Andes ISS Docente Universidad del Norte Barranquilla, Colombia Dr. Renato Stein Neumlogo Pediatra Departamento de Pediatra Pontifcia Universidad Catlica de Ro Grande Porto Alegre, Brasil Dr. Alejandro Teper Neumlogo Pediatra Hospital de Nios Ricardo Gutirrez Buenos Aires, Argentina Dr. Santiago Vidaurreta Neumlogo Pediatra Hospital de Nios Ricardo Gutirrez Buenos Aires, Argentina
Editor Grfico
Fernando Surez J. Laboratorio Boehringer Ingelheim
2010 Volumen 5 Nmero 1 Pginas 1-56 CONTENIDO
MINI SIMPOSIO: Fibrosis Qustica en Latinoamrica Editorial . ..............................................................................................................................................................1 Historia de la fibrosis qustica P Astudillo. ..........................................................................................................................................................2 . Gentica y fibrosis qustica: Desde el gen CFTR a los factores modificadores G. Lay-Son, G Repetto.. ..................................................................................................................................4 CFTR: Ms que un canal de cloro L. Vega-Briceo .............................................................................................................................................10 Diagnstico de fibrosis qustica: Lo fcil, lo difcil, lo imposible A. Bush ..........................................................................................................................................................15 Nutricin en fibrosis qustica C. Milla.. ........................................................................................................................................................23 Prestacin de Servicios de Salud en fibrosis qustica: El rol de un centro de cuidado multidisciplinario H. Gutierrez ......................................................................................................................................29 Coordinacin de un centro de fibrosis qustica L. Britton, H. Gutierrez.............................................................................................................................................34 Fibrosis qustica en Argentina V. Rodriguez...................................................................................................................................................37 Fibrosis qustica en Brasil F. A. de Abreu e Silva.............................................................................................................................39 Fibrosis qustica en Chile P Astudillo .................................................................................................................................................42 . Fibrosis qustica en Colombia C. Vsquez, R. Aristizbal, W. Daza.. ................................................................................................................44 Fibrosis qustica en Ecuador M. Martinez.. .....................................................................................................................................................51 Fibrosis qustica en Per I. Aguirre. ..........................................................................................................................................................52 Fibrosis qustica en Venezuela I. Chaustre.................................................................................................................................................53 Calendario cientfico........................................................................................................................................56
disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
BIENVENIDA SOLANEP
Estimados amigos, Estamos a 150 das de inicio del VIII Congreso de la Sociedad Latinoamericana de Neumologa Peditrica en la ciudad de Cartagena de Indias - Colombia; el cual se realizar del 18 al 21 de agosto del presente ao. Este congreso se llevar a cabo conjuntamente con el XII Congreso Latinoamericano de Fibrosis Qustica y el IX Congreso Colombiano de Neumologa Peditrica. Para cumplir con este gran objetivo hemos estado trabajando en la Sociedad Latinoamericana de Neumologa Peditrica (SOLANEP) y la Asociacin Colombiana de Neumologa Peditrica, buscando que su estada en Cartagena de Indias sea lo ms agradable posible y que responda a todas sus expectativas acadmicas. Este evento que se realiza cada tres aos, esperamos nos permita ponernos en contacto con antiguos colegas, informarnos de los ltimos avances cientficos, conocer los resultados de investigaciones e interiorizarnos de las realidades y problemticas que favorecen o dificultan la atencin de nios con enfermedades respiratorias en nuestro medio; es adems, una excelente oportunidad para dar la bienvenida a una nueva generacin de Neumlogos Pediatras y dems especialistas involucrados en la atencin de la Fibrosis Qustica y otras patologas pulmonares. El congreso contar con la presencia y apoyo de un nmero importante de invitados de primera lnea, tanto de Amrica Latina como a nivel mundial. El enfoque de presentacin de los contenidos se desarrollar a travs de Presentacin de estudios de investigacin en la modalidad de Simposios Sesiones de discusin de posters Foros de discusin Variados cursos de pre-congreso.
Adems de integracin; intercambiar informacin, compartir experiencias, ampliar lnea de investigacin y fortalecer nuestro liderazgo cientfico en el rea, los comits organizadores del congreso estarn dedicados a brindar el apoyo indispensable en todos los detalles previsibles para ofrecer a los asistentes todo lo necesario para un mejor aprovechamiento de las presentaciones cientficas y una grata estancia de todos los participantes. La Revista Neumolgica Peditrica, constituida como rgano de divulgacin de SOLANEP ser el rgano oficial de difusin , de todas las actividades cientficas presentadas en el congreso. El hotel Cartagena Hilton ser la sede del congreso y brinda el espacio indispensable, la atencin y las comodidades necesarias para que tanto los asistentes como los acompaantes disfruten de la belleza de los paisajes de nuestro mar Caribe, la calidez de sus habitantes, la entretencin y distraccin que les ofrece la Ciudad de Cartagena de Indias, patrimonio histrico de la humanidad. El plazo para la inscripcin de los trabajos de investigacin vence el 15 de Junio del presente ao, los invitamos a visitar nuestra pgina web www.solanep.org donde se puede revisar el programa preliminar, conocer los conferencistas invitados, hacer la inscripcin de trabajos de investigacin, hacer la preinscripcin-pago online al congreso, de igual forma les solicitamos actualicen sus datos de inscripcin como Asociados de SOLANEP . Todo est dado para organizar nuestra agenda y encontrarnos en Cartagena del 18 al 21 de agosto del ao 2010. Los esperamos sin falta!!! Fraternalmente,
Dr. Ivn Stand Nio Presidente de SOLANEP Asociacin Colombiana de Neumologa Peditrica (A.C.N.P) Sociedad Latinoamericana de Neumologa Peditrica (SOLANEP)
Dr. Jos M Escamilla Presidente del Congreso Asociacin Colombiana de Neumologa Peditrica (A.C.N.P) Sociedad Latinoamericana de Neumologa Peditrica (SOLANEP)
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EDITORIAL
La Fibrosis Qustica (FQ) es la enfermedad recesiva gentica ms comn en la poblacin caucsica. Hasta hace poco tiempo, exista la creencia errada en los profesionales de la salud que esta entidad era rara en los pases latinoamericanos; lo que lamentablemente condujo a una tardanza en su reconocimiento, diagnstico y cuidado inadecuado. Gracias a la presin inicial y continua de familias de pacientes afectados por esta condicin y tambin del inters y conocimientos de varios especialistas respiratorios peditricos, el pronstico de sta enfermedad en nuestros pases ha comenzado a mejorar. Sin embargo, al comparar la sobrevida promedio de los pacientes latinoamericanos y de aquellos de pases desarrollados, se vuelve a hacer presente el gran abismo que nos separa. Aunque existen algunas excepciones en Amrica Latina, en general la esperanza de vida promedio para pacientes con FQ an se mantiene por debajo de los 20 aos, la misma que se lograba hace ms de 30 aos en los Estados Unidos. La mayor parte de los pacientes son nios y su calidad de vida es mala. Existen varias razones para esto: recursos limitados, falta de sospecha clnica, falta de facilidades de laboratorio diagnstico adecuado (test del sudor, estudio gentico) y falta de entrenamiento y prctica adecuada del personal mdico. A menudo los estudios microbiolgicos no son confiables y hay poca disponibilidad de los medicamentos apropiados. Las infecciones y desnutricin son an las causas mas frecuentes de muerte en estos nios. Las series de pacientes presentadas por los distintos autores en este nmero de la revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA confirman estas afirmaciones. Finalmente, por su baja frecuencia, la FQ no aparece como una prioridad en las polticas de salud; sin embargo, al ser una enfermedad crnica y de lenta progresin, los costos de su cuidado son desproporcionadamente altos, lo que debera ser relevante a la hora de destinar recursos en salud. La disponibilidad e intercambio de informacin sobre el manejo ms adecuado de sta condicin se ha visto enormemente favorecido por los avances en la tecnologa de la informacin y por la frecuente interaccin a travs de charlas y congresos donde exponen expertos en FQ de centros de cuidado de clase mundial. Esto facilita el aprendizaje de los profesionales locales pero es insuficiente a la hora de mejorar resultados clnicos. As entonces, para lograr el mximo potencial de sobrevida y calidad de vida de los pacientes, deben haber mejoras programticas y propuestas concretas de manejo sistemtico y centralizadas, como se ha demostrado con los centros de FQ de Estados Unidos, Canad, Europa y la mayora de los pases desarrollados del mundo. Este salto al desarrollo debe ser llevado a cabo con la participacin de los gobiernos locales, agencias internacionales y las asociaciones de familiares. Hay que recordar que estas asociaciones fueron catalizadores de instituciones tan exitosas como la Cystic Fibrosis Foundation (CFF). Asimismo se deben dar oportunidades de entrenamiento extenso de aquellos profesionales interesados en el manejo de FQ; entrenamiento tanto local como por estadas prolongadas en centros lderes en Norteamrica y Europa. Y para disponer de datos fidedignos que ayuden a la optimizacin y eficiencia de los siempre limitados recursos financieros, es necesario el desarrollo de registro nacionales (y multinacionales) de pacientes, similar al de la CFF. La comunidad de neumlogos peditricos y tambin adultos debe acoger el desafo de mejorar los resultados clnicos de esta infortunada condicin, ejerciendo vocalas efectivas a nivel nacional y frente a organizaciones internacionales, y finalmente liderar con el ejemplo: profundizando en el desarrollo de modelos de cuidado efectivo que ya existen. No es necesario reinventar la rueda. Nuestros pacientes y sus familias lo merecen. Atentamente, Dr. Hctor H. Gutierrez Division of Pulmonary Medicine Department of Pediatrics The University of Alabama at Birmingham, USA
Historia de la fibrosis qustica

Dr. Pedro Astudillo Neumlogo Pediatra Clnica INDISA
Ay, de aquel nio que al ser besado en la frente sabe salado. l est embrujado y pronto debe morir.
(Esta frase del folklore irlands del siglo XV, atribua el sabor salado del sudor a una brujera).
En 1595, el famoso profesor de anatoma y botnica de Leiden, Holanda, Peter Pauw (1564-1617), realiz la autopsia de una nia de 11 aos que estaba muy delgada debido a una fiebre hctica y tena pericarditis. En el informe, el doctor anot: "... se supona que la nia estaba hechizada ... la nia estaba muy flaca ... el pncreas estaba abultado, cirroso y color blanco brillante...". En un libro de medicina editado en 1606, escrito por el profesor espaol Alonso, se puede leer el siguiente prrafo: "...una seora honorable dice que conoce a la gente embrujada, si al rascarles la frente, uno nota despus un sabor salado en los dedos...". Otras antiguas historias, similares a las anteriores, donde el exceso de sal en la frente de los nios, era irremediablemente sntoma de hechizo, encantos, magia, posesin demonaca, etc, se encontraron en otros tantos pueblos de Europa como por ejemplo: Rusia, Polonia, Checoslovaquia, Hungra, Rumania, Italia, Suiza, Austria, etc. Es en 1905 cuando Karl Landsteiner describe la asociacin entre meconio espeso en un recin nacido y fibrosis del pncreas, especulando que ambos fenmenos se producen debido a la deficiencia de una enzima(1). En 1912, Sir Archibald Garrod describi familias, algunos de cuyos nios tenan esteatorrea y moran por bronconeumona, sugiriendo un posible modo recesivo de herencia(2). En 1936, el pediatra suizo Guido Fanconi fue el primero en usar el trmino fibrosis qustica (FQ) para describir la combinacin de insuficiencia pancretica y enfermedad pulmonar crnica en nios(3), pero su reporte se difundi poco por estar escrito en alemn. En 1938, Dorothy Andersen asoci leo meconial con FQ, notando que las lesiones histolgicas en el pncreas eran idnticas en ambas condiciones, y describe este trastorno separado de la enfermedad celaca(4). El mismo ao, Blackfan & May describen 35 nios con atrofia y fibrosis del pncreas debido a espesamiento de secreciones y dilatacin de ductos y acinos(5). En 1943, Sydney Farber reconoce a la FQ como una enfermedad sistmica, y acua el trmino mucoviscidosis(6). En 1945, Andersen & Hodges estudian 46 familias de sus pacientes y 56 familias ms de la literatura y concluyen que la FQ se hereda en forma autosmica recesiva(7). En 1953:
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Paul Di Sant'Agnese asigna valor diagnstico a los electrolitos del sudor(8). En 1958 Shwachman y Kulczycki publican su clsica revisin de experiencia con 105 pacientes, el reporte ms grande hasta esa fecha. Este paper incluy una descripcin de su score clnico, el que, con algunas actualizaciones, se sigue usando hasta hoy(9). En 1959, L. Gibson & R. Cooke describieron el mtodo de iontoforesis con pilocarpina para estimulacin y recoleccin del sudor, que sigue siendo el estndar hasta la fecha(10). La dcada de los 1950s se caracteriz por el desarrollo de centros dedicados al estudio y manejo de la FQ, en Europa y Norteamrica. En 1955 se crea la US National CF Research Foundation (posteriormente CF Foundation) y en 1959 la Fundacin Canadiense de FQ, y en 1965 se forma en Paris la CF International Association. En los 60, an la perspectiva para los nios afectados continuaba siendo terrible pues la mayora mora durante la niez, despus de aos de sufrimiento. Recin en 1976, Mitchell-Heggs reporta los primeros 45 pacientes mayores de 12 aos, procedentes de 3 hospitales de Londres(11). Slo en 1979 se pudo disponer de screening neonatal mediante la utilizacin de tripsina immunorreactiva (IRT)(12). En 1983 Paul Quinton, portador de FQ, publica que la impermeabilidad al cloro que l haba demostrado en las glndulas de sudor, era la base para la elevacin de los electrolitos en el sudor de los pacientes con FQ. Esto se consider un paso decisivo en la comprensin del defecto bsico(13). En 1989, el grupo de Lap-Chee Tsui identifica y clona el gen de la FQ, ubicado en el brazo largo del cromosoma 7, y a la protena para la cual codifica, la denomina protena de conductancia transmembrana de la FQ (CFTR, por su sigla en ingls), publicando los hallazgos en un memorable nmero de la revista Science(14-16). Desde entonces se han identificado ms de 1.600 mutaciones, siendo la ms frecuente la llamada DF508, tanto en Chile como en el resto del mundo. En ese momento, se pens que rpidamente podra disponerse de terapia gnica para la enfermedad, lo que hasta la fecha sigue siendo experimental. En los ltimos 70 aos, la FQ ha mutado de un trastorno gentico poco conocido, usualmente fatal en lactantes y nios, a un complejo trastorno multisistmico, que afecta a muchos
NEUMOLOGIA PEDIATRICA
Historia de la fibrosis qustica
nios y adultos. La sobrevida, ha permitido el incremento de condiciones asociadas: osteoporosis, diabetes mellitus, enfermedad heptica, embarazo, infertilidad, entre otros. La demostracin que el tratamiento precoz y agresivo mejora el pronstico obliga a mejorar la precocidad del diagnstico (tamizaje neonatal) y hacer los mayores esfuerzos en el desarrollo de avances, tanto en las terapias convencionales (farmacolgico, nutricional, etc.), como en las ms innovadoras (trasplante pulmonar, terapia gnica).
REFERENCIAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Landsteiner K. Zentrabl Allg Pathol 1905;16: 903-7. Garrod A. Q J Med 1912; 6: 242-58. Fanconi G. Wien Med Wschr 1936; 86: 753-56. Andersen D. Am J Dis Child 1938; 56: 344-99. Blackfan & May. Pediatrics 1938; 13: 627-624. Farber S. N Engl J Med 1943; 229: 653-82. Andersen D & Hodges R. Am J Dis Child 1946; 72: 62-80 DI SANT'AGNESE PA, DARLING RC, PERERA GA, SHEA E. Abnormal electrolyte composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas; clinical significance and relationship to the disease. Pediatrics. 1953; 12: 549-63. SHWACHMAN H, KULCZYCKI LL. Long-term study of one hundred five patients with cystic fibrosis; studies made over a five- to fourteen-year period. AMA J Dis Child 1958; 96: 6-15. GIBSON LE, COOKE RE. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics 1959; 23: 545-9. Mitchell-Heggs P Mearns M, Batten JC. Cystic fibrosis in adolescents and adults. , Q J Med 1976; 45: 479-504. Crossley JR, Elliott RB, Smith PA. Dried-blood spot screening for cystic fibrosis in the newborn. Lancet 1979; 1: 472-4. Quinton PM. Chloride impermeability in cystic fibrosis. Nature 1983; 301: 421-2. Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, Buchwald M, Tsui LC. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989; 245: 1073-80. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, Zielenski J, Lok S, Plavsic N, Chou JL, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989; 245: 1066-73. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, Rozmahel R, Cole JL, Kennedy D, Hidaka N, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 1989; 245: 1059-65.
Gentica y fibrosis qustica: Desde el gen CFTR a los factores modificadores

Dr. Guillermo Lay-Son, Dra. Gabriela Repetto
Centro de Gentica Humana. Facultad de Medicina, Clnica Alemana - Universidad del Desarrollo; Santiago, Chile.
Resumen La Fibrosis Qustica (FQ) es una enfermedad que produce compromiso multisistmico, crnico y en muchos casos, progresivo. Ms de 20 aos han transcurrido desde la identificacin del gen CFTR, cuyas mutaciones producen la enfermedad. Desde entonces, han ocurrido importantes avances en la comprensin de la patogenia de la enfermedad, muchos de los cuales se han traducido en nuevas estrategias teraputicas y mejoras en la sobrevida y calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, mucho nos queda an por entender y por avanzar en tratamiento y resultados. Un aspecto relevante y an no del todo dilucidado, es la observacin de que existe una gran variabilidad clnica, tanto en la presentacin inicial como en el curso clnico de los pacientes, pese a que la FQ es una enfermedad monognica, con una etiologa nica. Diversas evidencias apuntan al rol de factores modificadores, tanto genticos como ambientales, que pudieran contribuir a esta variabilidad. Esta revisin resume algunos de los resultados y conclusiones de estudios realizados en bsqueda de dichos modificadores, con nfasis en aquellos que pudieran tener un rol en el compromiso pulmonar en FQ.
Palabras Claves: CFTR, fibrosis qustica, genes modificadores, MBL, p.F508del, TGF 1.
INTRODUCCIN La fibrosis qustica (FQ) es una de las enfermedades monognicas ms comunes y se manifiesta con compromiso de los tractos respiratorio, digestivo, reproductivo y las glndulas sudorparas. La FQ se debe a mutaciones en el gen CFTR, que codifica para la protena reguladora de la conductancia de transmembrana de la FQ. Han transcurrido ms de 20 aos desde el descubrimiento del gen(1). En estas dos dcadas, hemos sido testigos de enormes avances en el conocimiento de la fisiopatologa de la enfermedad, lo que se ha traducido en estrategias diagnsticas y teraputicas que han mejorado la sobrevida y la calidad de vida de los pacientes. La mediana de sobrevida para los pacientes en EEUU ha aumentado desde alrededor de 8 aos en los aos 70 a casi 37 aos en el 2006, segn datos de la Cystic Fibrosis Foundation (www.cff.org). En Chile, tambin hemos observado mejoras importantes, particularmente como consecuencia de la implementacin del Programa Nacional de FQ del Ministerio de Salud. Por ejemplo, la mediana de sobrevida era de 12 aos en los aos 90 y ha incrementado a alrededor de 20 aos en la actualidad(2). Pese a estos avances, es evidente que, incluso en las mejores condiciones disponibles de manejo, la enfermedad en la actualidad an reduce las expectativas de vida en al menos un 50%, comparado con la poblacin
general. Continuar progresando es, sin duda, un desafo grande y permanente. La FQ se hereda de manera autosmica recesiva, es decir, un individuo debe tener mutaciones con prdida de funcin en ambas copias de su gen CFTR para manifestar la enfermedad. Estos alelos o copias mutadas provienen de sus padres, que habitualmente son portadores sanos heterocigotos, es decir, poseen una copia normal de CFTR y una copia mutada. Los portadores sanos no son identificables por sntomas clnicos ni por elevaciones en el test de sudor. Se estima que 1 cada 25 personas de origen nor-europeo es un portador sano. En Chile, esta cifra es probablemente de alrededor de 1 cada 50 personas, o 2% de la poblacin. Si ambos miembros de una pareja son portadores sanos, tienen un 25% o 1 en 4 probabilidades de tener un hijo con FQ. Esta cifra permanece igual para cada embarazo. El gen y la protena CFTR: Estructura, funcin, mutaciones y sus efectos El gen CFTR est ubicado en el cromosoma 7 y tiene una extensin considerable, de aproximadamente 250 kilobases (kb), por lo tanto, ofrece un blanco mutacional grande. De hecho, se han descrito ms de 1700 mutaciones causantes de la enfermedad, con frecuencias individuales variables (Cystic Fibrosis Mutation Database, CFTR1 en http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/StatisticsPage.html). Como es sabido, la mutacin mundialmente ms comn es la delecin de fenilalanina en la posicin 508 de la protena
Correspondencia: Dra. Gabriela Repetto.Centro de Gentica Humana Facultad de Medicina Clnica Alemana-Universidad del Desarrollo Av. Las Condes 12438. Santiago, Chile 7710162 grepetto@udd.cl ISSN 0718-3321
o p.F508 del (o delta F508). Con respecto a la nomenclatura para las mutaciones, el prefijo p. denota que la descripcin de la mutacin se refiere a la secuencia de aminocidos de la protena. En cambio, la anotacin de una mutacin precedida de c., implica que la descripcin se refiere a la secuencia del ADN codificante; por ejemplo, c.1521_1523delCTT describe, a nivel de ADN, la prdida de 3 nucletidos de la secuencia codificante de CFTR que dan origen a la prdida del aminocido fenilalanina en la secuencia de aminocidos de la protena. La descripcin precedida de la letra g., se refiere al ADN genmico. Esta es la nueva nomenclatura estandarizada segn las recomendaciones de la Human Genome Variation Society (www.hgvs.org). Un nmero variable de mutaciones adicionales a la p.F508del (entre 1 y 25-30, segn la poblacin estudiada) son relativamente comunes y se han encontrado con frecuencias variables en distintos grupos tnicos. Para la mayora de estas mutaciones comunes, hay suficientes pacientes como para realizar anlisis de sus consecuencias clnicas y su efecto patognico sobre la funcin de la protena se ha estudiado in vitro. Los efectos de las mutaciones comunes sobre la protena en la clula se han clasificado en 5 grandes grupos(3): Clase 1, con ausencia de produccin de la protena (ejemplo, p.Gli542X o p.G542X) Clase 2, con defecto de procesamiento de la protena (ejemplo, p.F508del) Clase 3, con defecto en la regulacin del canal (ejemplo, p.Gli551Asp o p.G551D) Clase 4, con defecto en la conductancia (ejemplo, p. Arg117His o p.R117H) Clase 5, por alteracin del splicing o empalme (ejemplo c. 621+1G>T). En las mutaciones clases 1 y 2, hay ausencia de la protena en la membrana celular. En contraste, en las mutaciones clases 3 y 4 pueden resultar en la presencia de una protena con cierta actividad residual, pero el defecto funcional suele ser ms marcado en las mutaciones clase 3. Las mutaciones clase 5 tienen efecto variable, segn el tipo de mutacin. Las mutaciones clases 1, 2 y 3, se consideran severas, las clase 4, leves y las clase 5, como se seal, tienen consecuencias variables. El resto de las mutaciones (ms de 1600) han sido descritas en uno o muy pocos pacientes, lo que limita la posibilidad de correlacionarlas con las consecuencias clnicas. Para la mayora de ellas, sus efectos deletreos no han sido claramente demostrados in vitro. As como se han descrito muchas mutaciones patognicas, tambin hay centenas de polimorfismos o variantes normales. Con el uso cada vez ms frecuente de screening preconcepcional o neonatal para diagnstico presintomtico, paneles diagnsticos que incluyen grandes nmeros de mutaciones, mayor acceso a secuenciacin directa y otros mtodos de bsqueda de rearreglos genmicos (inserciones, deleciones, inversiones, etc), se ha hecho cada vez ms imperativo el contar con informacin
que permita claramente distinguir entre variantes normales y mutaciones causantes de enfermedad. En este sentido, el consorcio internacional de anlisis gentico de FQ (Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium) ha iniciado un estudio denominado Clinical and Functional TRanslation of CFTR o CFTR2, destinado a correlacionar todas las mutaciones con informacin completa, actualizada y revisada por expertos sobre los aspectos funcionales y las consecuencias clnicas de toda mutacin listada en su base de datos (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). Esto, sin duda, ser de gran utilidad para los clnicos. La protena CFTR tiene 1480 aminocidos y ejerce funciones complejas; primariamente es un canal de cloruro activado por AMPc que se ubica en la membrana apical de las clulas epiteliales. Adems, participa en el transporte de otros iones y en la regulacin de otros canales inicos, como el canal de sodio epitelial o ENaC. La ausencia o defecto funcional de la protena produce efectos en la hidratacin de conductos epiteliales, y tambin predispone a mayor adherencia bacteriana. Hay evidencia de que adems puede producir alteraciones en la respuesta inmune. Las consecuencias fisiopatolgicas de la disfuncin del canal estn analizadas con ms detalle en una revisin de McAuley y Elborn, entre otras 3. Estos diversos roles han sido tiles para plantear la bsqueda de factores que modifiquen el efecto primario de las mutaciones en el gen CFTR y que pudieran influir en el fenotipo de la enfermedad. Factores modificadores Si bien existen manifestaciones clsicas y comunes entre los pacientes con FQ, la heterogeneidad clnica es muy amplia entre individuos(4) o incluso hermanos(5) que comparten el mismo genotipo. Hay pacientes diagnosticados antenatalmente por alteraciones que son aparentes en la vida intrauterina, otros individuos tienen manifestaciones tpicas de compromiso crnico de los tractos respiratorios y digestivo y son diagnosticados en la edad peditrica, y otros son identificados como adultos con presentaciones oligosintomticas como sinusitis crnica, azoospermia o pancreatitis recurrente. Fuera de estas diferencias en presentacin inicial, el curso de la enfermedad es muy variable entre cada grupo. Numerosos estudios, con estrategias diversas, han tratado de identificar causas que pudieran explicar la gran variabilidad clnica. Su individualizacin es relevante para comprender los factores involucrados en la patognesis de la enfermedad, establecer criterios predictivos del pronstico de la enfermedad, disear seguimiento y tratamientos personalizados y para identificar nuevos blancos teraputicos potenciales. Los factores modificadores pueden clasificarse como ambientales (o no-genticos), y genticos. Estos ltimos, a su vez, pueden dividirse entre variantes del mismo gen CFTR y variantes en otros genes. Muchos estudios han abordado la bsqueda de factores modificadores de diversos aspectos de la enfermedad. Entre algunos resultados , destacan la presencia de insuficiencia pancretica, en cuyo caso, las mutaciones en el gen CFTR tienen un alto valor predictivo,
6 ya que la presencia de al menos una mutacin leve, clase 4 y algunas clase 5, se asocia a suficiencia pancretica(6,7); el leo meconial y su asociacin con variantes en el gen ADIPOR2(8); la diabetes mellitus con variantes en el gen TCF7L2, un gen previamente asociado a riesgo de diabetes en la poblacin general(9); el desarrollo de cirrosis heptica y el alelo Z del gen SERPIN1A que codifica para la 1 antitripsina(10). En las secciones siguientes, describiremos aquellos estudios relacionados con la identificacin de factores de riesgo de dao pulmonar y su progresin, que constituyen la principal causa de mortalidad en FQ. 1. FACTORES AMBIENTALES Varios estudios han evaluado el rol de elementos ambientales que pudieran explicar parte de la variabilidad en severidad y progresin de la enfermedad. Estos factores extragenticos son relevantes de identificar, pues son susceptibles de ser modificados. a) Nivel socioeconmico El nivel socioeconmico es un predictor de la salud general de la poblacin y es determinante en los resultados de muchas enfermedades. Esto tambin ha sido evaluado en pacientes con FQ. Schecter y colaboradores(11) demostraron, en un estudio de cohorte retrospectiva en EEUU, que los pacientes con FQ pertenecientes a Medicaid (programa estatal y federal de cobertura de salud para los individuos de bajos recursos) tenan mayor morbilidad, manifestada como un 10% menos de VEF1, el doble de frecuencia de desnutricin y ms del triple de mortalidad que los pacientes con FQ que no estaban en Medicaid, es decir, que reciban su cobertura de salud a travs de aseguradoras privadas. Ambos grupos de pacientes eran de composicin tnica similar y tenan un nmero y frecuencia parecida de visitas mdicas ambulatorias con especialistas, sugiriendo que, en esta poblacin, las diferencias no seran atribuibles a factores raciales o de acceso a especialistas, sino posiblemente a los mltiples efectos de la pobreza en nutricin, exposicin a polucin, infecciones, stress, etc. En sntesis, el grupo de pacientes ms pobres constituira una poblacin especialmente vulnerable y a la que debieran dedicarse esfuerzos teraputicos adicionales. b) Exposicin a tabaco Pese a toda la informacin disponible sobre el efecto adverso del tabaquismo y la exposicin pasiva al tabaco sobre la funcin pulmonar, una proporcin importante de pacientes con FQ permanecen expuestos al cigarrillo en sus hogares. Esto no ha sido cuantificado en Chile. Los resultados en relacin a FQ y exposicin pasiva al tabaco han dado resultados contradictorios: un estudio de Campbell et al(12) en pacientes homocigotos para la mutacin p.F508del, mostr niveles significativamente menores de VEF1 y CVF en los pacientes cuyos padres fumaban ms 3 o ms paquetes diarios , que en aquellos pacientes no expuestos o con exposiciones menores. Kovesi et al(13) reportaron, en un estudio de 350
Lay-Son G, et al.
pacientes con FQ con y sin exposicin pasiva al tabaco, una mejor funcin pulmonar entre los no expuestos, pero la diferencia no alcanz significancia estadstica. Estas aparentes contradicciones pueden deberse a diferencias en el diseo, a que el tamao muestral no haya tenido suficiente poder para detectar efectos, al hecho de que ambos sean retrospectivos y deban depender del reporte parental o, como se describe ms adelante, a que haya otros factores que puedan modular el efecto de la exposicin al humo de cigarrillo. c) Estado nutricional
La presencia de desnutricin en los pacientes con FQ se correlaciona con mayor compromiso pulmonar (medido como VEF1, CVF y puntajes radiolgicos), mayor frecuencia de colonizacin por Pseudomonas y mayor mortalidad(14). Estudios comparativos de centros en Inglaterra entre grandes nmeros de pacientes que reciban cuidados en centros especializados vs. no especializados con FQ(15) y entre dos centros especializados en Norteamrica(16) mostraron ventajas en funcin pulmonar en el primer estudio y en sobrevida en el segundo, para los pacientes con mejores condiciones nutricionales. Hay evidencias de que los pacientes con insuficiencia pancretica que recuperan peso en los dos primeros aos de tratamiento tambin tienen mejor VEF1 a los 6 aos que aquellos que no tienen una adecuada recuperacin nutricional(17). Adems, los pacientes con diagnstico ms precoz tienden a tener mejor estado nutricional en seguimiento longitudinal, lo cual ha sido confirmado en aquellas cohortes que han sido diagnosticadas de manera presintomtica a travs de screening neonatal e iniciado tratamiento de manera precoz(18,19). Estos datos enfatizan la importancia del adecuado seguimiento y manejo nutricional de los pacientes, as como los beneficios del diagnstico precoz. d) Infeccin por Pseudomonas aeruginosa Kosorok et al(20), en un estudio longitudinal de pacientes con FQ diagnosticados a travs de screening neonatal demostraron un cambio en la pendiente de declinacin de la funcin pulmonar, evidenciada como deterioro de score radiolgico y mayor velocidad de cada de VEF1 a partir del primer cultivo positivo para Pseudomonas. Se han reportado resultados similares, tanto en funcin pulmonar como en hallazgos de tomografa de torax de alta resolucin, en cohortes de pacientes diagnosticados con FQ por sntomas(14,21). En consecuencia, las estrategias para prevenir la infeccin por Pseudomonas, y/o para la erradicacin de sta son tambin cruciales para optimizar el pronstico de los pacientes. 2. FACTORES GENTICOS a) Factores del gen CFTR, o correlacin genotipofenotipo El descubrimiento del gen CFTR fue rpidamente seguido de estudios de la estructura y funcin de la protena reguladora de conductancia y su rol en las superficies epiteliales en la
patognesis de la enfermedad. Tambin se han analizado clnicamente a las mutaciones ms comunes buscando asociar el tipo de mutacin del paciente con la severidad de sus manifestaciones clnicas(4,6). Tal como se mencion anteriormente existe una razonable correlacin genotipo-fenotipo con algunas manifestaciones de la FQ. Es conocido que, en general, la presencia de suficiencia pancretica se asocia a la presencia de al menos una mutacin leve (clase 4 y algunas clase 5). Sin embargo, esta correlacin es poco evidente para la presencia, magnitud y progresin de las manifestaciones pulmonares, como lo evidenciaron los estudios citados en este mismo prrafo. b) Otros genes modificadores, no CFTR Los genes y sus productos no actan de manera aislada, sino que suelen ser partes de complejas redes, finamente reguladas. Existen varias estrategias para identificar variantes en otros genes que pudieran modificar la susceptibilidad a dao pulmonar en FQ, que evalan mellizos, pares de hermanos o pacientes no relacionados(22). Muchos estudios recientes en FQ han sido diseados para identificar asociacin de variantes comunes en genes con la manifestacin clnica de inters. Asociacin es definida como la mayor frecuencia de una variante en casos comparados con controles. Esto es importante de recalcar, ya que el encontrar asociacin entre un alelo de un gen y una caracterstica de la FQ no necesariamente implica causalidad(231). De manera simple, los diseos de anlisis de asociacin se pueden clasificar en dos grandes categoras: estudios de genes candidatos, y estudios de asociacin en el genoma completo (genome-wide association study o GWAS). En el primer caso, tal como lo seala el nombre, el investigador propone estudiar uno o varios genes basados en evidencias fisiopatolgicas, biolgicas, epidemiolgicas, de modelos animales, etc., que hacen suponer que el gen en cuestin puede tener algn rol en la enfermedad. En la segunda estrategia, se compara la frecuencia de miles o millones de variantes o polimorfismos entre centenas o miles de casos y controles. Los polimorfismos o variantes son las diferencias normales del genoma entre individuos. Existen varios tipos de polimorfismos en nuestro genoma, pero los ms estudiados en FQ corresponden a polimorfismos de nucletido nico o SNPs (single-nucleotide polymorphisms), que se encuentran en uno cada 300 a cada 1000 nucletidos (de ah la descripcin de que los genomas de 2 personas, que tienen 3 mil millones de pares de nucletidos cada una, se parecen en 99,9% de sus secuencias). La mayora de los estudios de genes modificadores de FQ han sido estudios de variantes comunes en genes candidatos, pero se estn realizando estudios de GWAS tambin. Estas variantes comunes, tal como lo seala su nombre, son frecuentes en la poblacin sana, y probablemente no tienen ninguna consecuencia mdica evidente en las personas sin FQ, pero tericamente si tendran un efecto ms evidente en los pacientes con FQ. Varias decenas de genes y variantes en ellos han sido evaluados en estudios de genes candidatos. La mayora los analizados tienen que ver con funciones inmunolgicas e inflamatorias. Un listado de los estudiados hasta hace un ao
atrs se puede encontrar en la revisin de Collaco y Cutting (24). Sin embargo, pocos estudios han sido replicados en poblaciones diferentes y de stos, algunos resultados parecen aparentemente contradictorios. Entre los genes que han demostrado asociacin con alguna caracterstica de funcin pulmonar en FQ en ms de un estudio destacan los dos siguientes: -TGF1, que codifica para el factor de crecimiento transformante 1. El gen se localiza en el cromosoma 19, y la protena es una citoquina que tiene mltiples funciones, entre ellas, controlar la proliferacin, crecimiento y diferenciacin celular, as como inflamacin y fibrosis. Se han reportado y replicado estudios de al menos 3 polimorfismos que modulan los niveles de expresin de la protena, -509C>T en la regin promotora, c.869C>T (ubicado a 509 nucletidos antes del sitio de inicio de la transcripcin), que resulta en un cambio del aminocido Leucina por Prolina en el codn 10 de la protena (se lo llama polimorfismo del codn 10) y c.915G>C (o cambio de Arginina por Prolina en el codn 25). Las variantes con prolina en el codn 10 y el 25, se asocian in vitro a menor produccin de TGF1. Los resultados publicados han sido contradictorios: Drumm et al(25), en ms de 800 pacientes homocigotos p.F508del, reportaron significativamente peor funcin pulmonar en los homocigotos CC en el codn 10. La diferencia en funcin pulmonar fue an mayor en los pacientes no-homocigotos p.F508del. Bremer et al, en un estudio ms de 470 tros, es decir, el paciente con FQ, ms sus padres sanos, en un diseo de estudio gentico que se denomina test de desequilibrio de transmisin que se utiliza para reducir el sesgo por estratificacin de la poblacin, es decir, evitar que haya diferencias que se atribuyan a diferencias tnicas subyacentes que pueden ocurrir en un diseo caso-control convencional(26), reportaron que la presencia del haplotipo (ambas variantes en un mismo cromosoma) -509C/codn 10T se asocian a mejor funcin pulmonar, mientras que Brazova et al en 118 pacientes de la repblica checa(27) no encontraron evidencia de asociacin de estas variantes con la funcin pulmonar. En contraste con los dos primeros estudios citados, Arkwright et al report, en 170 pacientes homocigotos p.F508del, que las variantes que causan mayor produccin de TGF1, es decir, codn 10T y codn 25C, se asocian a mayor declinacin en funcin pulmonar. Las diferencias entre estos resultados pueden deberse a las poblaciones estudiadas, al poder de los estudios o a la interaccin con variantes en otros genes, pero en globo, sugieren que TGF1 s tiene un rol modificador de la funcin pulmonar. -MBL2, que codifica para lectina de unin a manosa. El gen est en el cromosoma 10, la protena es secretada por el hgado y tiene un rol en la respuesta inmune al promover activacin del complemento y facgocitosis de bacterias. El dficit de MBL se asocia a mayor susceptibilidad a infecciones, incluyendo neumonas. Varios polimorfismos se correlacionan con los niveles plasmticos de la protena. Los ms estudiados son una variante en el promotor del gen (-221G>C) y tres variantes en el exn 1 (codones 52, 54 y 57). Segn las combinaciones de estas 4 variantes, los individuos pueden clasificarse en aquellos con produccin alta, intermedia o baja de lectina. Varios estudios han demostrado una asociacin
8 con mayor velocidad de declinacin de funcin pulmonar(28) y incluso menor sobrevida(29) en pacientes con FQ con genotipos de MBL que producen niveles ms bajos de la protena, aunque otros estudios no han encontrado evidencia de asociacin(25) y otro estudio, incluso, ha encontrado resultados inversos, es decir, mayor compromiso pulmonar en los pacientes con genotipos causantes de niveles altos o intermedios de lectina(30). Los estudios relacionados a genotipo de MBL y colonizacin con Pseudomonas aeruginosa o Burkholderia cepacia tambin han dado resultados aparentemente contradictorios. Otros genes cuyas variantes se han estudiado en varias poblaciones y que parecen no tener evidencias de asociacin con el fenotipo pulmonar incluyen TNF (factor de necrosis tumoral , SERPIN1A (que codifica para 1 antitripsina) y ADRB2 (receptor adrenrgico 2)(24). c) Interaccin entre genes Varios estudios se han realizado que evalan la interaccin entre CFTR y genes modificadores (CFTR-MBL o CFTRTGF1, por ejemplo), mostrando evidencias de mayor efecto de las variantes en genes modificadores en pacientes nohomocigotos para p.F508del o que tengan otras mutaciones severas(26) y entre stos ltimos (MBL- TGF1)(31). En este estudio de ms de 1000 pacientes peditricos canadienses, los individuos con genotipos asociados a dficit de MBL tenan, como lo descrito en los prrafos anteriores, mayor declinacin de VEF1 (y tambin infeccin ms precoz por Pseudomonas), pero que esta declinacin era an ms marcado en los que adems tenan genotipos asociados a alta produccin de TGF1. d) Interacciones genes-ambiente
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Hay individuos que son ms susceptibles que otros a dao frente a noxas exgenas. Estas diferencias pueden deberse, por ejemplo, a la magnitud , duracin o momento de la exposicin, o a la condicin basal de salud del sujeto, pero es tambin plausible considerar que existen diferencias genticas que pueden modular la respuesta de un individuo a agentes ambientales. Como se mencion antes, hay informacin contradictoria en relacin al efecto de la exposicin personal o pasiva al tabaco y la funcin pulmonar en personas con FQ. Esto pudiera explicarse por diferencias en el diseo y poder de los estudios, pero tambin podra ser fruto de diferencias en susceptibilidad individual de los participantes. Un estudio retrospectivo de Collaco et al(32) evalu la asociacin entre funcin pulmonar, expresada como VEF1 en seguimiento longitudinal y VEF1 estimado a los 20 aos, con la exposicin al tabaco en la vida intrauterina y/o intradomiciliaria, en ms de 800 pacientes con FQ y relacion los hallazgos con el genotipo CFTR (homocigotos p.F508del o no, es decir, con 1 o ninguna copia de p.F508del) y en la posicin -509 en el promotor y el codn 10 del gen TGF1. Los autores encontraron que los pacientes expuestos a humo de tabaco tenan VEF1 cross-sectional y longitudinal significativamente menor que sus contrapartes no expuestos, y que el compromiso en funcin pulmonar entre los expuestos era an mayor en los pacientes no-homocigotos p.F508 del. Los homocigotos TT en TGF1-509 y CC el codn 10 expuestos a tabaco tambin tenan mayor reduccin en funcin pulmonar que aquellos expuestos, pero con otros genotipos. As, por ejemplo, un paciente con FQ expuesto a tabaco tena, en promedio, entre 6-10 puntos de percentil menos de VEF1 que uno no expuesto, y si adems, tena el genotipo -509TT, la reduccin en VEF1 era casi de 20% en
Figura 1.- La interaccin entre los factores que contribuyen a las manifestaciones clnicas de la Fibrosis Qustica
Mutaciones en el gen CFTR
Azar
Fibrosis Qustica
Variaciones en otros genes
Factores ambientales
comparacin con un individuo con FQ no expuesto. Es decir, el tabaquismo pasivo reduce la funcin pulmonar en pacientes con FQ, pero este efecto es de mayor magnitud en presencia 1. de las variantes en el gen TGF Esto sugiere una interaccin gen-ambiente, y que ciertos individuos con FQ seran an ms vulnerables al efecto nocivo del tabaco. En sntesis, la FQ es una enfermedad monognica, pero el fenotipo o manifestaciones clnicas de los pacientes son resultado de la interaccin de mltiples factores, tanto genticos como ambientales, con las mutaciones en el gen CFTR, lo que la hace una enfermedad compleja o multifactorial(33) (Figura 1). Este resumen de algunas publicaciones sobre factores modificadores ilustra los avances como tambin las dificultades en su identificacin. Hay estudios con resultados negativos para genes candidatos que parecan biolgicamente plausibles, y con varios estudios con resultados aparentemente contradictorios. Este es un escenario comn para la mayora de las enfermedades en los que se han realizado este tipo de anlisis, pero el avance y la disponibilidad de tcnicas de genmica y la formacin de consorcios internacionales que permiten estudiar miles de variantes en grandes nmeros de pacientes continuarn facilitando la identificacin de modificadores y contribuyendo al conocimiento de las causas de la variabilidad clnica de la FQ.
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10
CFTR: Ms que un canal de cloro

Dr. Luis E. Vega-Briceo
Pediatra Broncopulmonar Hospital Padre Hurtado
Resumen Los avances en torno al conocimiento de la protena de regulacin de transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR) han permitido entender mejor la fisiopatologa de sta enfermedad y la compleja relacin genotipo-fenotipo. Hoy se han reportado ms de 1710 mutaciones distintas de sta protena; sin embargo, slo algunas de ellas se asocian a enfermedad respiratoria. Se reconoce que CFTR es responsable de la adecuada secrecin y absorcin de electrolitos a travs del epitelio (no slo respiratorio); y por ello, la enfermedad se caracteriza por una secrecin defectuosa de Cl- epitelial y una absorcin de Na+ aumentada. Estudios recientes muestran que el CFTR interacta con otras protenas a travs de los dominios PDZ. El rol de la protena CFTR en muchas condiciones especficas es motivo de investigacin actualmente.
Palabras Claves: CFTR, fibrosis qustica, canales de sodio, canales de cloro.
La Fibrosis Qustica (FQ) es la enfermedad autosmica recesiva letal ms frecuente en la raza caucsica. Su evolucin crnica, progresiva y compromiso multisistmico presenta grandes variaciones fenotpicas entre individuos afectados. Si bien es cierto que existe un incremento en el nmero de casos reportados en Chile en la ltima dcada, el promedio de sobrevida an no es ni siquiera la mitad de lo reportado en Estados Unidos o Europa(1). Un avance importante en el entendimiento de la FQ fue sin lugar a dudas la clonacin del gen en 1989(2). Este gen se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 7 y codifica una protena de 1480 aminocidos denominada CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) situada en la porcin apical de la membrana de las clulas epiteliales, que se expresa en las clulas secretorias, senos paranasales, pulmones, pncreas, hgado y tracto reproductivo (Figura 1). La protena CFTR fue descrita inicialmente como un canal de cloro (Cl-) regulado por AMPc y la proteinquinasa A (PKA). Se reconoce que CFTR es un regulador de otros canales inicos(3-5) (Figura 2). En clulas epiteliales normales sin FQ y en clulas recombinantes que sobreexpresan CFTR, las grandes corrientes de Cl-, a travs de la membrana, son activadas con el incremento en el AMPc intracelular. En registros de canales individuales con la tcnica patch-clamp (pinzamiento), se observan corrientes de Cl- dependientes de CFTR de baja conductancia que no pueden ser detectadas en clulas epiteliales provenientes de pacientes con FQ. La protena CFTR se expresa en la porcin luminal de las membranas de epitelios secretores y de absorcin, y cumple un rol predominante en la secrecin de electrolitos activada
Figura 1.- Representacin grfica de la protena CFTR en la membrana celular

Transcripcin
3 UT
RNA mensajero
5 UT
AAAAAAAA
1000 nucletidos
Protena CFTR
NH2
Traduccin
ATP ATP
Enrollamiento e insercin en membrana

Glicoprotena de superficie Protena CFTR en la membrana celular
Regiones hidrofbicas Probables sitios de unin de ATP
Protena CFTR Dominio R
Bicapa lipdica de la membrana celular
Correspondencia: Dr. Luis E. Vega-Briceo. Pediatra Broncopulmonar, Hospital Padre Hurtado. Calle Lira 85 6to piso, Santiago centro. Chile. Email: levega@puc.cl ISSN 0718-3321
Sitios de unin de ATP

Tomado de Rev Chil Pediatr 2005; 76:464-70. NEUMOLOGIA PEDIATRICA
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A
Luminal K+ Basolateral K+
B
Luminal Na+ Basolateral K+
CFTR
CIAdenosina Na+
PKA cAMP
Na+ 2CIK+ PGE2 Adenosina
ENaC
CI-
Na+ K+
CFTR
CI-
PKA
PGE2
FIGURA 2.- Modelos celulares de secrecin de electrolitos y absorcin de electrolitos en las vas areas y epitelio intestinal. A) En las clulas secretoras, el Cl- es captado por el lado basolateral (sangre) por el cotransportador Na+-K+-2Cl-. El K+ se recicla mediante los canales K+ basolaterales y el Na+ es bombeado fuera de la clula por la Na+-K+-ATPasa. El Cl- abandona la clula a travs de los canales Cl- luminales de CFTR (apical), y el Na+ es secretado mediante el shunt paracelular. El K+ tambin es secretado al lado luminal a travs de canales K+. Dependiendo del tejido, el cAMP intracelular es aumentado y la secrecin es activada por adenosina o prostaglandina E2 (PGE2). B) En clulas epiteliales de absorcin, el Na+ es captado por canales Na+ epiteliales luminales (ENaC). El Cl- es transportado mediante el shunt basolateral y probablemente a travs de los canales Cl- CFTR. El Na+ es bombeado fuera de la clula por la Na+-K+-ATPasa basolateral, mientras que el Cl- y K+ abandonan la clula a travs de los canales Cl+ y K+, respectivamente. En estas clulas epiteliales de absorcin que coexpresan CFTR y ENaC, la estimulacin del CFTR lleva a la inhibicin del ENaC.
por AMPc y calcio (Ca2+) intracelular. CFTR constituye la va de salida luminal para Cl-, el que ha sido captado por el cotransportador Na+-K+-2Cl-(3). Adems de su funcin secretora, el CFTR tambin regula la funcin de electrolitos al controlar la actividad del canal de Na+ epitelial (ENaC) en clulas epiteliales de absorcin del colon, vas areas y conductos sudorparos (Figura 2). Al contrario del colon y las vas areas, en los cuales el CFTR tiene un efecto inhibidor sobre la activacin de ENaC con la activacin por PKA, el CFTR es necesario para la activacin de ENaC en los conductos sudorparos(6).
Secrecin defectuosa de Cl- y absorcin de Na+ aumentada en FQ La forma de interaccin de CFTR con ENaC y otros canales inicos an es desconocida y contina bajo investigacin(7). Dado que los defectos en CFTR llevan a una regulacin defectuosa del canal ENaC, la FQ se caracteriza por alteraciones en la secrecin y absorcin de electrolitos. En relacin con la enfermedad pulmonar de riesgo vital en pacientes con FQ, se han descrito dos mecanismos fisiopatolgicos importantes: 1) la secrecin alterada de Cl-, la cual se localiza de
Figura 3.- Actividad de la protena CFTR en la membrana celular del humano
NORMAL Apical Lquido en la superficie de la va area
FIBROSIS QUISTICA Moco
Basolateral
ABSORCION
Superficie epitelial
Glndula submucosa
Na CI H 2O
SECRECION
Na CI H2O
Tomado de Rev Chil Pediatr 2005; 76:464-70.
12 preferencia en las glndulas submucosas y 2) la absorcin aumentada de Na(8) y la consecuente hiperabsorcin de electrolitos, la cual ocurre en el epitelio superficial (Figura 3). En las vas areas normales, el transporte inico cambia desde una absorcin neta bajo condiciones de reposo a una secrecin neta cuando se expone a secretagogos. Sin embargo, las vas areas en pacientes con FQ son incapaces de aumentar su transporte secretor con estimulacin. Por el contrario, la conductancia de Na+ epitelial aumentada en membranas apicales, en forma paralela a una permeabilidad paracelular para Cl- y la elevada permeabilidad al agua no permite gradientes osmticos transepiteliales mayores, lo que lleva a hiperabsorcin en los epitelios FQ(8). Por lo tanto, la capa de lquido superficial de la va area (ASL) disminuye, las glndulas mucosas ya no son despejadas del mucus y el clearance mucociliar se ve fuertemente alterado en las vas areas con FQ. La expresin clnica de la FQ es causada por una gran cantidad de mutaciones distintas que afectan la funcin del CFTR en diferentes vas(9,10). El objetivo de muchas nuevas terapias apunta a contrarrestar el efecto deletreo de estas mutaciones recuperando al menos la actividad parcial del canal Cl- dependiente de CFTR. Existe algo que no sea afectado por CFTR? La FQ se caracteriza por una variedad de sntomas. La razn de ello es explicada por el hecho que todos los tipos de tejidos epiteliales son afectados (Tabla 1). Algunos sntomas y defectos celulares se deben a una regulacin defectuosa de otros procesos (diversos) de transporte de membranas y protenas celulares independientes de CFTR(7). Hasta ahora,
Vega-Briceo L.
el mejor ejemplo estudiado es el impacto negativo del CFTR en la conductancia del Na+ epitelial. La regulacin de los canales ENaC por CFTR ha sido estudiada en detalle en tejidos epiteliales del intestino y trquea, al igual que en clulas renales. Se ha demostrado que el primer pliegue de unin de nucletidos funcional (NBF1) es un requisito para la regulacin de ENaC por CFTR(11). De acuerdo a este concepto, otras interacciones de CFTR tambin se basan en un NBF1 intacto (Tabla 1). Se han presentado diversas hiptesis sobre la forma en que CFTR podra controlar la actividad de los canales ENaC(3). Existen hallazgos que sugieren que el transporte de Cl- causado por la actividad CFTR, o finalmente, los cambios locales de la concentracin de Cl- en la proximidad inmediata a la membrana plasmtica, estn causando la inhibicin del canal de Na+. Dicho mecanismo recuerda la llamada retroalimentacin de Na+ en epitelios que absorben Na+, la cual ha sido conocida durante largo tiempo y para la cual los detalles moleculares se encuentra actualmente bajo investigacin(12). En forma alternativa, podra ser la captacin celular de Na+, la cual est fuertemente unida a la de Cl-, lo que est causando la inhibicin. Cabe destacar que la inhibicin de ENaC por CFTR no est presente en el epitelio de los conductos sudorparos(6). Al contrario del colon y vas areas, el conducto sudorparo se dedica exclusivamente a la absorcin de electrolitos e incluso requiere el CFTR para la activacin de ENaC. Por lo tanto, las conductancias de Cl- y Na+ son bajas en la membrana apical del conducto sudorparo de pacientes con FQ. Esta diferencia esencial entre ambos tipos de epitelios podra reflejar una expresin diferencial de protenas accesorias necesarias para la interaccin CFTR/ENaC. Las respectivas protenas finalmente interactan mediante los dominios PDZ.
Tabla 1.- R esumen de las interacciones del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qustica con otras protenas transportadoras
Protena transportadora afectada EnaC Intercambiador Na+/H+ Intercambiador HCO3+/ClCanales Cl- ICOR Canales Cl- activados por Ca2+ y volumen ROMK2, Kir6.1 KLQTI AQP3 Canales de empalme de hendiduras Secrecin de mucus Transporte de ATP Transporte de glutatin Interaccin Inhibicin de EnaC Inhibicin del intercambiador de Na+/H+ Activacin del intercambiador de HCO3-/ClActivacin de ICOR, otorgando sensibilidad a glibenclamida Activacin/inhibicin de canales Cl- activados por Ca2+ e inflamacin Otorga sensibilidad a glibenclamida a ROMK2 y Kir6.1 Activacin de KLQTI en ovocitos Activacin de AQP3 Activacin de empalmes de hendiduras Exocitosis y secrecin de mucus Liberacin de ATP por clulas epiteliales Activacin del flujo de glutatin NBE1 requerido Si ? ? Si Si S i
Si Si ? ? Si ?
NBF1: dominio de unin a nucletidos; ENaC: canal Na+ epitelial; ICOR: canal Cl- rectificador externo de conductancia intermedia; ROMK2: canal H+ de nefrona distal de rata; KLQTI: canal N+ dependiente de voltaje de activacin retardada; AQP: canal de agua o aquaporina.
13 podra formar dmeros de transicin con mayor actividad del canal Cl-, lo que representa una novedosa forma de regular . la actividad de los transportadores cassette de unin a ATP Existe escasa evidencia que demuestre si dicha interaccin reguladora realmente ocurre en el epitelio en estado natural. Los estudios futuros tendrn que demostrar adems la forma en que CAP70 compite con otras protenas del dominio PDZ para la unin al terminal COOH de CFTR. La fosfoprotena 50 de unin a ezrina (EBP50) fue la primera protena informada en unirse al terminal COOH de CFTR(16). La EBP50 est localizada en membranas apicales de clulas epiteliales de la va area junto con CFTR. Aunque todava no se entrega una prueba experimental definitiva para la funcin in vivo, la ezrina podra actuar como una protena de anclaje de quinasa A. De esta forma, se ha atribuido un rol crucial a estas protenas del dominio de unin PDZ en la translocacin de PKA a la membrana plasmtica y en la proximidad inmediata al CFTR (Figura 4). Esta red de protenas permitira la activacin eficiente de CFTR mediante un aumento en el cAMP intracelular y la fosforilacin dependiente de PKA(16-18). Ser interesante observar el impacto cuantitativo de estas protenas en el dominio de unin a PDZ sobre la activacin de CFTR dependiente de PKA. Al menos en los ovocitos de Xenopus, se observ que la PKA es capaz de activar el CFTR, incluso en ausencia de este dominio de unin a PDZ(19).
El CFTR se comunica mediante los dominios PDZ Recientemente algunos investigadores mostraron gran inters en una extensin breve de aminocidos en el extremo terminal COOH de CFTR. Estos cuatro aminocidos forman un grupo comn para interaccin proteica denominada dominio de unin a PDZ(13). Respecto a esto, haba controversia sobre si CFTR funciona como un monmero, formando de esta manera canales de Cl- individuales, o si la unidad conductora est compuesta de dos o incluso ms protenas CFTR(14). Durante los ltimos aos se ha obtenido informacin consistente con el modelo CFTR como canal monomrico. Otras observaciones implican una posible interaccin CFTRCFTR homomrica y la formacin de dmeros de protenas. La hiptesis del dmero fue reforzada recientemente mediante la clonacin de la protena de unin a CFTR multivalente CAP70, una protena asociada a CFTR de 70 kDa que se expresa principalmente en rin e intestino delgado. Se observ adems que CAP70 se localiza en membranas celulares de clulas cultivadas de epitelio de vas areas(15). La CAP70 contiene cuatro dominios PDZ y podra usar dos de estos dominios, PDZ3 y PDZ4, para unir entre s las dos protenas CFTR. De manera interesante, la dimerizacin del CFTR por CAP70 no tuvo impacto en la conductancia de canales individuales pero aument la probabilidad abierta del canal Cl- dependiente de CFTR y por lo tanto potenci la corriente Cl- de este canal (Figura 4). En consecuencia, el canal CFTR
ENaC
CFTR
TMD1
NH2 NBF 1
CFTR
TMD2
NBF 2
TMD2
TMD1
R
PDZ1
NBF 2
R
PDZ1
NBF 1
NH2
DTRL
DTRL
PDZ3 PDZ4
c-Yes
E3KARP NHERF
?
YAP-65
COOH
EBP50
COOH
YAP-65
? ?
PDZ2 CAP70
PDZ2
FIGURA 4.- Funcin postulada de las protenas del dominio PDZ en regular la actividad CFTR y la participacin en la regulacin de ENaC dependiente de CFTR. Se muestra el ordenamiento hipottico de CFTR, ENaC y protenas accesorias del dominio PDZ. Protenas del dominio PDZ tales como CAP70, factor de regulador de intercambio Na+/H+ (NHERF), protena 50 de unin a ezrina (EBP50), o bien la protena reguladora de quinasa A tipo 3 de intercambio Na+/H+ (E3KARP) podran estar involucradas en la regulacin de la actividad CFTR mediante la formacin de dmeros CFTRCFTR, anclaje citoesqueltico de CFTR o bien fosforilacin de CFTR dependiente de la proteinquinasa A (PKA). La interaccin con otras protenas de membrana como el ENaC podra estar mediada por quinasas no de receptores que se unen a estas protenas del dominio PDZ. NBF: pliegue de unin de nucletido; YAP: protena asociada a Yes.
PDZ1
PDZ2
EBP50
Ac
PKA
tin
14 Interaccin del CFTR con otros canales inicos va dominios PDZ Se ha observado que otras protenas PDZ relacionadas con EBP50 se unen a CFTR, por ejemplo el factor regulador de intercambio Na+/H+ (NHERF) y la protena reguladora de quinasa A tipo 3 intercambiadora de Na+/H+. Se ha demostrado que, adems de su capacidad para reclutar ezrina y probablemente PKA a la membrana apical, estas protenas estructurales anclan el CFTR a la membrana apical va ezrina y la interaccin con el citoesqueleto de actina(8,18). Es interesante observar que algunas protenas de receptor, como el receptor 2-adrenrgico o el receptor P2Y1 purinrgico, tambin se unen a las protenas del dominio PDZ. Por lo tanto, estas protenas portadoras de PDZ representan una familia de protenas adaptadoras multifuncionales que estn potencialmente involucradas en muchos aspectos de la sealizacin intracelular(20). En este sentido, las protenas estructurales portadoras de PDZ podran ofrecer una forma de explicar el modo en que CFTR controla la actividad de otros canales inicos como el ENaC (Figura 4). Se ha observado que EBP50 interacta con la protena asociada a Yes YAP65 que recluta c-Yes a la membrana plasmtica apical. La tirosinoquinasa no de receptor c-Yes y otras quinasas de la familia Src son conocidas por regular la actividad de canales inicos(21). La regulacin del ENaC (y otros canales inicos) podra ocurrir mediante la fosforilacin por dichas quinasas y no de receptores. Sin embargo, en la actualidad no existe evidencia que estos mecanismos reguladores estn presentes en clulas intactas. La activacin de CFTR fue slo levemente estimulada despus de la coexpresin con NHERF y ezrina en ovocitos de Xenopus(18). Adems, los datos sugieren que el reconocimiento de membranas y la activacin de CFTR dependiente de cAMP ocurre en ovocitos de Xenopus, incluso con un CFTR truncado en el terminal COOH y no es alterado cuando NHERF1 o NHERF2 (mutados) son coexpresados junto con CFTR y ENaC en ovocitos de Xenopus (19) . Un modelo atractivo sera el de agrupaciones de protenas funcionalmente relacionadas organizadas en microdominios de membrana. Estas agrupaciones incluiran todos los elementos requeridos para el transporte de membranas y transduccin de seales, y por lo tanto la regulacin e interaccin de canales inicos y receptores. La expresin diferencial de protenas del dominio PDZ y la unin preferencial a ciertos grupos PDZ podra permitir la posibilidad de regulacin diferencial en diversos tipos celulares. Esto podra explicar el tipo distinto de interaccin entre CFTR y ENaC en vas areas/colon y conductos sudorparos. En consecuencia, faltan ms investigaciones para comprender la contribucin de estas protenas del dominio PDZ a la regulacin dependiente de CFTR, especialmente en la clula epitelial en estado natural.
REFERENCIAS
Vega-Briceo L.
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Diagnstico de fibrosis qustica: Lo fcil, lo difcil, lo imposible.

Dr. Andrew Bush MB BS (Hons) MA MD FRCP FRCPCH
Profesor de Respirologa Peditrica, Imperial School of Medicine en el National Heart and Lung Institute y Mdico Broncopulmonar Infantil Consultor Honorario, Royal Brompton Hospital.
Resumen La mayora de los casos de fibrosis qustica (FQ) pueden ser diagnosticados con una prueba de sudor debidamente realizada. Sin embargo, debido a que las pruebas diagnsticas se han vuelto ms sofisticadas, las fronteras de un diagnstico de FQ se estn tornando imprecisas. Adems, el uso creciente de estudios selectivos para FQ significa que los casos dudosos deben ser considerados. Las pruebas diagnsticas consisten principalmente en la prueba del sudor, respaldada con pruebas de ADN. Es importante distinguir las mutaciones productoras de enfermedades de los polimorfismos inocuos. Otras pruebas incluyen mediciones in vivo de transporte de iones y otras pruebas adicionales. Los casos clsicos de FQ son fciles de diagnosticar una vez que el diagnstico ha sido considerado. En los lmites de la FQ existe la "FQ no clsica" y "trastornos asociados a CFTR". Esta revisin sugiere un acercamiento en particular a las situaciones problemticas, incluyendo el nio que tiene pruebas positivas pero no de valor diagnstico absoluto para FQ (a menudo al momento de la deteccin), y el nio que manifiesta una enfermedad con semejanza clnica a la FQ, pero las pruebas son normales. A pesar de la gran cantidad de pruebas diagnsticas, la FQ es y contina siendo un diagnstico clnico.
Palabras Claves: Fibrosis qustica, CFTR, diferencia de potencial nasal, bronquiectasia, pancreatitis.
INTRODUCCIN Las manifestaciones de fibrosis qustica (FQ) se dan habitualmente con una historia sugerente, o cada vez ms, una prueba de deteccin positiva en neonatos(1). Prcticamente en todos los nios, el diagnstico puede ser confirmado mediante una prueba de sudor debidamente realizada. Los problemas habituales con el diagnstico son el no pensar en la FQ o no lograr realizar como corresponde la prueba de sudor. Aunque se han descrito casos raros de prueba de sudor con un falso positivo (Tabla 1), no es por lo general un problema diagnstico en la vida real. Sin embargo, estos casos atpicos raros de FQ presentan un problema real. En esta revisin se enfatiza la estrategia para el paciente individual; aunque se han descrito datos grupales para fenotipos FQ intermedios(2,3), la superposicin entre grupos es tal que el uso de estos datos al evaluar un paciente individual no es relevante. Esta revisin analiza la pregunta sobre lo que significa realmente la etiqueta "FQ" en el siglo XXI; la forma en que la incertidumbre en la identificacin impacta en el enfoque diagnstico; las herramientas diagnsticas que pueden ser utilizadas y qu hacer en el caso de nios que clnicamente tienen FQ pero cuyas pruebas son normales, y el nio normal con pruebas diagnsticas positivas para FQ.
En qu consiste la FQ? Los problemas para hacer el diagnstico en la era moderna han sido bien resumidos en el ltimo documento de Consenso
Tabla 1.- Otras condiciones no FQ que se caracterizan por concentraciones elevadas de electrolitos en sudor; en la mayora de los casos, la confusin con FQ es muy improbable.
Artefacto (prueba de sudor realizada en forma incorrecta, eccema) Enfermedad por almacenamiento de glucgeno tipo 1 Diabetes inspida nefrognica Malnutricin Panhipopituitarismo Sndrome de inmunodeficiencia adquirida Insuficiencia suprarrenal no tratada Fucoscidosis Hipotiroidismo Displasia ectodrmica Mucopolisacaridosis Individuos normales raros
Correspondencia: Department of Paediatric Respiratory Medicine, Royal , Brompton Hospital, Sydney Street, London SW3 6NP UK. Tel: -207-3518232; Fax: -207-351-8763; E-mail: a.bush@rbh.nthames.nhs.uk ISSN 0718-3321
16 USCFF(4). Casi todas las descripciones de FQ comienzan diciendo que es causada por un defecto en el gen regulador transmembrana de FQ (CFTR, en ingls) en el brazo largo del cromosoma 7. Esto es verdad en la gran mayora de los casos, pero depende de lo que entendamos por "FQ". En general, nos referimos a un fenotipo clnico, caracterizado por uno o ms de lo siguiente: inflamacin respiratoria crnica e infeccin por organismos tpicos tales como Staphylococcus aureus o Pseudomonas aeruginosa; insuficiencia pancretica; sinusitis severa y plipos nasales; cirrosis biliar; infertilidad masculina y electrolitos en sudor aumentados. Podemos estar seguros de que la enfermedad clnica FQ siempre se debe a un defecto en el gen CFTR? Una pista proviene de la enfermedad pulmonar intersticial de la niez (chILD); un cuadro parecido a proteinosis alveolar pulmonar podra ser consecuencia de defectos genticos ya sea en los genes B o C de la protena de surfactante (Sp)(5,6), pero un cuadro similar es causado por un defecto gentico en ABCA3, una protena importante en el procesamiento de surfactante(7). El CFTR experimenta modificaciones en el complejo post transcripcional e interacta con numerosas otras protenas (8-10). Seguramente podemos imaginar que las mutaciones en una o ms de las protenas con las cuales el CFTR interacta podran tener el mismo resultado que las mutaciones CFTR, es decir, una falla del CFTR para cumplir sus funciones normales. Esto podra ser la explicacin en los casos raros de FQ con secuenciacin CFTR normal(11). Existe un cuerpo de evidencia que indica que la enfermedad pulmonar FQ no se relaciona con una falla en el transporte de cloro sino que se debe a la hper absorcin activa de sodio por el canal de sodio ENaC, asociado a una absorcin secundaria y pasiva de agua que lleva a la deshidratacin en la superficie de la va area(12-14). De ah que otra causa de una enfermedad pulmonar similar a FQ con CFTR normal podran ser las mutaciones de ENaC, y estos casos han sido descritos(15,16). Una complicacin adicional a los lmites de la FQ es el hallazgo de un aumento en la frecuencia del portador CFTR en pacientes con enfermedades tambin observadas en FQ, como la bronquiectasia, aspergilosis broncopulmonar alrgica, sinusitis y pancreatitis aguda no alcohlica(17-20). Por lo tanto, en los lmites no resulta claro lo que es y no es "FQ". Manifestaciones habituales de la FQ Las manifestaciones convencionales de la FQ relacionadas con la edad se resumen en la tabla 2. Es probable que este esquema cambie drsticamente en poblaciones seleccionadas, porque aquellos con las mutaciones ms severas sern diagnosticados a la brevedad despus de nacer. Sin embargo, la tabla tendr un valor referencial durante muchos aos. En primer lugar, en algunos bebs en zonas de deteccin se podra olvidar la prueba de deteccin o tal vez se podra producir un error tcnico de laboratorio. En segundo lugar, los casos leves de FQ sern olvidados por todos los programas de deteccin. Finalmente, algunos nios se mudarn desde una zona en la cual no se realiza la deteccin. Por lo tanto, la vigilancia diagnstica convencional seguir siendo fundamental.
El diagnstico de fibrosis qustica: Lo fcil, lo difcil, lo imposible.
La mayora de los programas de deteccin se basan en la medicin de tripsina inmunorreactiva (iRT) y unos pocos genes comunes con el pinchazo de taln efectuado por la matrona en los primeros das de vida(1). Los genes detectados varan con la poblacin, pero en general son las mutaciones ms severas. Los fenotipos suficientes pancreticos leves sern omitidos. La manifestacin de FQ en la niez probablemente se asemeje a las manifestaciones leves tardas en adultos, quienes son principalmente bastante pancreticos(21). Teniendo presente que el diagnstico retardado es comn, an en el caso de las mutaciones severas, esto significar que la alerta diagnstica para el diagnstico de FQ deber ser aumentada, no disminuida como resultado de la deteccin. PRUEBAS DIAGNSTICAS Prueba de sudor La gran mayora de los nios con FQ son diagnosticados mediante una prueba de sudor debidamente realizada. El eccema podra dificultarlo, pero con los sistemas de recoleccin modernos lo habitual es recolectar suficiente sudor. Se han fijado normas de laboratorio; no hay cabida para la unidad que solamente realiza pruebas de sudor ocasionales. En trminos convencionales, el cloro de sudor 39 mmol es normal, 60 es anormal, 40-59 es dudoso. Sin embargo, existen importantes efectos segn la edad; un cloro en sudor de 40 en un beb de trmino se encuentra seis desviaciones estndar por sobre la media, y por lo tanto con la probabilidad de ser anormal(22). De hecho, las ltimas recomendaciones de la Fundacin USCF fijan un lmite superior de 29 en los primeros 6 meses de vida(4). Incluso esto es cuatro desviaciones estndar sobre lo normal(23). Adems, los casos demostrados de FQ con electrolitos de sudor normales estn bien descritos(24,25). En una serie, cerca del 25% de nios con electrolitos de sudor dudosos resultaron tener FQ(26). En Estados Unidos, slo el 3.5% de los pacientes con FQ tenan cloro en sudor <60 y slo el 1.2% <40(27). Se ha informado el sujeto normal ocasional con cloro en sudor >60(28). La prueba de sudor dej de ser la norma de oro para excluir el diagnstico de FQ, aunque es extremadamente til. La proporcin de sodio a cloro ha sido sugerida como til en casos dudosos en el pasado, pero muchos han dejado de confiar en ella(23), y de hecho el sodio en sudor se mide en raras ocasiones. La osmolalidad del sudor no se debera utilizar en absoluto(4). En nios mayores y adultos, cuando la prueba de sudor es dudosa, entonces podra ser til la inhibicin de fludrocortisona. En esta prueba, se administran 3 mg/m2 de fludrocortisona por va oral en dos das consecutivos y la prueba de sudor se realiza el da tres(29). Esta prueba se utiliza cada vez menos, debido a la implementacin de pruebas genticas. Pruebas genticas Existen ms de 1500 genes descritos, muchos muy raros. Se agrupan en cuatro categoras, las que se pueden superponer (especialmente A y B)(1):
Bush A.
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Tabla 2.- Manifestacin de fibrosis qustica por grupo etario.
Grupo etario Prenatal
Dolencia manifestada - Muestreo de vello corinico - Diagnstico por ultrasonido de perforacin intestinal(1) - Intestino hiperecognico fetal(2) Obstruccin intestinal (leo meconial1, atresia intestinal) Enfermedad hemorrgica del recin nacido Ictericia prolongada Exploracin mdica (basada en la poblacin o hermano afectado en forma previa)
Al momento o despus de nacer
Lactancia y Niez
Infecciones respiratorias recurrentes Diarrea y un retardo en el desarrollo(3) Prolapso rectal(4) Plipos nasales(5) Pancreatitis aguda (habitualmente pacientes pancreticos suficientes) Hipertensin portal y hemorragia varicosa(6) Sndrome de Pseudo-Bartter, alteracin de electrolitos Hipoproteinemia y edema - Exploracin debido a diagnstico de fibrosis qustica en un hermano/pariente - Infecciones respiratorias recurrentes - Asma atpica Bronquiectasia - Infertilidad masculina (ausencia bilateral congnita del conducto deferente) - Alteracin de electrolitos/agotamiento por calor - Infeccin micobacteriana atpica - Pancreatitis aguda (habitualmente pacientes pancreticos suficientes) - Exploracin debido a diagnstico en pariente afectado - Hipertensin portal y hemorragia varicosa
Adolescencia y vida adulta
1. Observar que el leo meconial podra observarse en lactantes suficientes pancreticos con fibrosis qustica, al igual que en forma rara en aquellos sin fibrosis qustica. 2. La mayora de los fetos con intestino hiperecognico son normales, cerca del 6% tienen una trisoma y el 4% fibrosis qustica. 3. Observar que hasta el 15% podra ser suficiente pancretico, al menos al diagnstico; el crecimiento no excluye la fibrosis qustica 4. Uno de seis casos de prolapso rectal se debe a fibrosis qustica, si se excluyen anomalas anatmicas obvias. 5. A diferencia de los adultos, en que el asma sensible a aspirina se asocia habitualmente con plipos, los nios con plipos tienen casi invariablemente fibrosis qustica. 6. La manifestacin con falla hepatocelular es muy rara.
A. Mutaciones conocidas por causar FQ. B. Mutaciones conocidas por causar enfermedad relacionada con CFTR. C. Mutaciones sin consecuencias clnicas conocidas. D. Mutaciones de relevancia clnica incierta o no demostrada. La mayora de los laboratorios informan los genes ms comunes en las categoras A y B, aunque se ofrece una secuenciacin gnica cada vez ms completa (cabe destacar que las secuenciaciones gnicas ms comerciales solamente secuencian los exones, y no son tan completas como podra suponerse). Existe una variacin geogrfica y tnica pronunciada(30); en Europa central, occidental y nororiental, 10 mutaciones representan >80% de los genes FQ, mientras que en los pases de entrada (Espaa, Bulgaria, Turqua, Grecia), la cifra es de 25 genes. Un punto importante es que,
al realizar las pruebas genticas, el clnico debera informar al laboratorio los antecedentes tnicos del nio. Sin embargo, la mayor sofisticacin ha trado mayores niveles de complejidad. Se entregan algunos principios simples y menos especficos. Si se descubren dos mutaciones conocidas que producen enfermedad que se encuentran en trans (es decir, en cromosomas distintos), entonces el nio tiene FQ; sin embargo, dos mutaciones en cis (es decir, en el mismo cromosoma) no causarn la enfermedad(4). Si se descubre una o ninguna mutacin conocida, el nio an podra tener FQ(27). Podra ser difcil distinguir un polimorfismo inocuo de una mutacin productora de enfermedad; una secuencia de ADN anormal no significa necesariamente que el nio tiene una enfermedad. Si existen dos mutaciones en el mismo cromosoma FQ, una podra rescatar los efectos de la otra e impedir el desarrollo del fenotipo clnico(31).
18 Genes modificadores en otra parte del cariotipo, o incluso influencias epigenticas u otras influencias ambientales podran afectar la expresin gnica y por lo tanto el fenotipo. Existen casos raros de FQ con una secuencia de genes CFTR normal (comentado antes)(11). El intrn al igual que la codificacin de mutaciones de exones podra ser importante. El ejemplo clsico son las 8 secuencias del intrn 5T-7T-9T, donde las secuencias 5T, y en menor grado las secuencias 7T, estn asociadas a una disminucin del CFTR funcional que alcanza la membrana celular apical(32-5). Por lo tanto, al igual que con las pruebas de sudor, aunque la mayora de los resultados brindan un diagnstico claro o no logran excluir la enfermedad, algunos siguen siendo extremadamente confusos. La definicin de una mutacin productora de enfermedad podra ser muy confusa; las mutaciones de FQ clsicas no estn en duda, pero cul es la situacin de un polimorfismo menor encontrado en relacin con una enfermedad como la sinusitis, conocido por su relacin con una mayor frecuencia del portador de CFTR? Las sugerencias del documento del Consenso USCFF(4) son que las mutaciones a ser consideradas productoras de enfermedad deben cumplir con uno de cuatro criterios: Causar un cambio en la secuencia de aminocidos que afecta en forma severa la sntesis o funcin del CFTR. Introducir una seal de finalizacin prematura. Alterar nucletidos fijos de sitios de empalme de intrones. Causar una secuencia de aminocidos novedosa que no se presenta en los genes CFTR normales a partir de 100 portadores de mutaciones FQ en ese grupo tnico del paciente. Solamente 23 mutaciones cumplen con esos criterios(4). Estos problemas sern comentados con mayor detalle a continuacin. Cabe destacar que en zonas de deteccin de neonatos, es probable que las pruebas genticas estndar se vuelvan menos tiles para el diagnstico porque los genes comunes ya van a estar detectados. Mediciones de diferencias de potencial transepitelial La diferencia de potencial (PD) anormal se puede medir en la nariz(36), y en forma menos habitual en el rbol bronquial(37) e in vitro en biopsias rectales utilizando una cmara de Ussing(38). Esto ltimo no es recomendado [4], debido a la falta de tcnicas estandarizadas y los valores normales que han sido ampliamente adoptados. Todas las tcnicas requieren una experticia y entrenamiento especiales. Las diferencias entre FQ y normales son: Los pacientes FQ tienen una lnea basal ms negativa (normales 0 a -30 mV, CF < -35).
La perfusin del agente bloqueador de ENaC amilorida hace que el PD se vuelva ms positivo en FQ y normales, con una deflexin mucho mayor en FQ. La perfusin con isoprenalina y solucin baja en cloro para estimular CFTR lleva directamente a una pequea deflexin negativa en normales (al menos -5mV), y nada en FQ. Esta es la prueba de funcin CFTR ms diferenciadora. Una proporcin de respuesta a cloro total respecto a respuesta a amilorida >0.35 tambin se considera como anormal. La prueba de PD nasal requiere un nio cooperador, y se reserva por lo general para casos con duda diagnstica. El nio debe tener un catter nasal blando, relacionado con un electrodo sobre la piel frotada, y la ejecucin del protocolo completo podra demorar 30 minutos o ms. A pesar de ser una prueba altamente especfica, los resultados podran ser difciles de interpretar con un corte no claro en FQ atpica. La enfermera nasal, como la poliposis nasal, podra hacer imposible realizar las mediciones. El equipo ha sido modificado para permitir mediciones de PDs bronquiales(37), pero esto se utiliza generalmente como una variable en ensayos clnicos, en lugar de una prueba diagnstica. Finalmente, se podra efectuar una biopsia rectal y ser evaluada(38). Esta es la forma ms invasiva de medir PDs, y est disponible an en menos centros que la tcnica nasal. Pruebas adicionales Otras pruebas podran brindar apoyo cuando el diagnstico est en duda. Sin embargo, mientras ms pruebas se realizan, mayor es la probabilidad de detectar una anomala de poca importancia. Si las pruebas para FQ no son concluyentes, es obligatoria una bsqueda renovada de otras afecciones, incluyendo pruebas genticas para sndrome de Shwachman Diamond, estudios de funcin ciliar y un trabajo inmunolgico completo El resultado de elastasa fecal ausente es sensible y especfico para insuficiencia pancretica, pero existen muchas ms causas para esto que la FQ(39). El cultivo de esputo para organismos de alta prevalencia en FQ (Pseudomonas aeruginosa mucoide, Staphylococcus aureus, Mycobacteria atpica) podra ser un indicador para el diagnstico Un lavado broncoalveolar neutroflico en ausencia de alguna otra causa es otro indicador Las pruebas para azoospermia podran valer la pena de ser consideradas en el adolescente, o bien ultrasonido del conducto deferente a cualquier edad. El escner HRCT que muestra bronquiectasia en ausencia de otra causa es sospechoso pero no diagnstico, aunque debera generar medidas a tomar (ver a continuacin).
Bush A.
19 ingresados para una visita educativa de dos das a la semana siguiente. El objetivo de estas visitas es que se renan con el equipo de FQ en un ambiente relajado y comenzar el tratamiento inicialmente bajo supervisin. Si el beb no est bien, se coordina su ingreso inmediato. Situaciones especiales: el nio sin sntomas, pero algunas pruebas diagnsticas positivas. Esto surge a menudo debido a una seleccin prolongada de la familia de un nio con diagnstico nuevo de FQ. Un nio con buena salud resulta tener ya sea la misma gentica en los loci CFTR, o una prueba de sudor positiva, o ambos. Slo en forma ocasional, la anomala podra ser un PD nasal positivo. Un examen fsico completo no revela anormalidad. Este nio tiene FQ o no? Que se debera hacer a continuacin? Claramente, es improbable que este nio sano y la familia perciban que el nio tiene alguna enfermedad. Hemos acuado el trmino 'pre-FQ'(41), que significa que el nio est bien en la actualidad, pero tiene un grado variable de riesgo de poder desarrollar la enfermedad; de hecho, en algunos casos puede que la progresin nunca ocurra, mientras que en otros, por ejemplo el homocigoto sano F508, la progresin es inevitable. El trmino es calificado de acuerdo a qu prueba es anormal: Pre FQ qumica - una prueba de sudor positiva debidamente realizada que es inequvocamente anormal, pero el nio est bien Pre FQ gentica - Cada gen FQ tiene ya sea una mutacin FQ conocida, o bien un polimorfismo cuya relevancia no est clara, pero el nio est bien. Cabe destacar que el estado de las mutaciones CFTR no es inalterable - se pens inicialmente que I148T era una mutacin causante de enfermedad FQ, pero luego se descubri que era un polimorfismo neutro y se ha recomendado que sea retirado del panel de deteccin(42). Lo anterior pone el nfasis en que el ADN alterado no es lo mismo que una enfermedad. Pre FQ elctrico - una medicin de PD anormal, pero el nio est bien Los trminos podran ser combinados - por ejemplo, pre FQ qumica y gentica para el nio cuya prueba de sudor y gentica son anormales segn lo definido en los puntos anteriores. El riesgo de progresin a FQ es variable, pero nunca puede ser considerado de valor cero en estos contextos. Mi recomendacin es decirle a la familia que "el nio an no tiene una enfermedad, y es posible que tal vez nunca la tenga; pero necesitamos monitorear al nio con mucho cuidado para detectar cualquier problema". Vera al nio por lo menos cada tres meses y con mayor frecuencia al inicio, monitoreando estatura y peso con mucho cuidado. No los veo en la clnica de FQ, y tomo todas las precauciones para evitar una infeccin intrahospitalaria, en particular por Pseudomonas aeruginosa. Le pido al fisioterapeuta que ensee a la familia la forma de
Cabe destacar que estas pruebas no pueden ser recomendadas para establecer un diagnstico de FQ, sino solamente para cambiar el nivel de sospecha clnica. En un estudio de 158 pacientes con FQ no clsica(2), definida como enfermedad similar a FQ en por lo menos 1 sistema de rganos y falla para detectar dos mutaciones productoras de la enfermedad FQ. Al derivar a un especialista, 78 cumplieron los criterios diagnsticos entonces vigentes para FQ(40) y 80 no. Se realiz una secuenciacin de genes detallada. Dos caractersticas clnicas, a saber, ausencia bilateral del conducto deferente e infeccin de la va area con Pseudomonas aeruginosa, fueron predicadores de un diagnstico final de FQ, mientras que la esteatorrea curiosamente no lo fue. Esto podra reflejar una prctica de derivacin con los criterios diagnsticos de FQ que utilizaron, pero es una importante leccin para no suponer que la esteatorrea y la enfermedad torcica significan automticamente FQ. La edad al momento del diagnstico, electrolitos en sudor, anomalas en escner de trax HRCT, presencia de plipos nasales y espirometra no fueron discriminadores. SITUACIONES ESPECIALES Diagnstico por deteccin - el modelo Brompton. A nivel mundial, cada vez ms pases estn introduciendo la deteccin universal de FQ en neonatos y los procesos varan a travs del mundo. En nuestra zona, el laboratorio de deteccin nos informa directamente de una prueba de deteccin positiva. Nuestro protocolo est diseado para minimizar el tiempo entre la primera informacin de que el bebe ha dado positivo hasta la confirmacin o de algn modo el diagnstico final, porque este es un perodo de gran ansiedad para la familia. Hemos planificado espacios para pruebas de sudor los das martes y jueves por la maana La maana previa a uno de estos espacios, la enfermera visitadora telefonea a la familia para informar que realizar una visita esa tarde con una enfermera especialista (que proviene de nuestro equipo de FQ) debido a un problema con una de las pruebas de deteccin (no especificado), y que tal vez deseara contar con su compaera para la visita. En la tarde, la enfermera especialista en FQ y la enfermera visitadora local acuden al hogar, dicen que el bebe ha dado positivo y podra tener FQ y coordinan la prueba definitiva (prueba de sudor) en el Brompton Hospital al siguiente da. Es fundamental que el diagnstico sea confirmado con una prueba de sudor, incluso si se han identificado dos mutaciones clsicas productoras de la enfermedad FQ en la mancha de sangre, adems de eliminar la posibilidad de error de laboratorio. La familia recibe literatura sobre la FQ, detalles de la hora y lugar de la cita y un contacto telefnico para cualquier consulta adicional. A la maana siguiente, acuden al Hospital Brompton y se renen con la Enfermera de FQ y la Consultora. Se realiza una prueba de sudor y la muestra es enviada por mano al laboratorio, el cual ya ha sido advertido para analizar el sudor en forma inmediata. El diagnstico puede ser entregado por la Consultora dentro de una hora despus de llegar la familia, lo que minimiza la tensin de la espera. Si el diagnstico es confirmado, y el beb est bien, entonces el beb y los padres son
20 verificar que el nio no tenga secreciones bronquiales y la forma de realizar la fisioterapia torcica si se encuentra algo. Incentivo el ejercicio y un estilo de vida activo; desincentivo el tabaquismo activo y pasivo y recomiendo una inmunizacin completa, incluyendo influenza anual. Existe un umbral muy bajo para prescribir antibiticos en caso de infeccin respiratoria. Si se desarrollan sntomas de FQ, es obligatorio un rgimen teraputico completo para FQ Una nomenclatura alternativa fue propuesta por el documento de Consenso de Estados Unidos(43). Los autores acuaron el trmino "sndrome metablico relacionado con CFTR" para describir lactantes libres de sntomas diagnosticados mediante hipertripsinogenemia al momento de detectar neonatos que tienen cloro en sudor <60 y < 2 mutaciones CFTR, por lo menos una de las cuales no est claramente categorizada como productora de enfermedad. Las dos categoras son aquellas con concentraciones de cloro en sudor intermedias en dos ocasiones (sin embargo, ver antes, son realmente intermedias para lactantes?) con no ms de una mutacin CFTR productora de enfermedad definida (lo que yo llamara pre FQ qumica) y aquellos con electrolitos en sudor normales pero dos mutaciones CFTR, de las cuales no ms de una es una mutacin productora de enfermedad conocida (lo que llamara pre FQ gentica). Los autores recomiendan un monitoreo estricto de estos lactantes para detectar cualquier signo de progresin a FQ. La prueba de sudor se repite a los seis meses de edad para intentar aclarar la situacin. No existe una diferencia real en la estrategia, simplemente nomenclatura. Cualquiera sea el enfoque favorecido, el error principal a evitar es tranquilizar a la familia y dar de alta al nio para un seguimiento adicional. Estos nios se encuentran en riesgo de progresin para enfermedad FQ, y deben ser mantenidos bajo supervisin mdica. Un paradigma distinto: Diagnstico y tratamiento en paralelo El otro contexto clnico difcil y comn es el paciente que tiene una enfermedad con una o ms de las caractersticas clnicas de fibrosis qustica, pero con pruebas para FQ normales o no diagnsticas. Por ejemplo, cul es el diagnstico en un nio que tiene bronquiectasia bilateral, aislados de Pseudomonas aeruginosa no mucoide en el esputo, con cloro en sudor de 45 mmol y genotipo F508/-? La situacin es ms complicada que en grandes grupos de pacientes con bronquiectasia idioptica, o pancreatitis aguda no alcohlica, o sinusitis severa, o azoospermia debido a ausencia bilateral congnita del conducto deferente, o aspergilosis broncopulmonar alrgica, que tienen una frecuencia mayor a la esperada de ser portadores de FQ (y de hecho algunos resultan tener FQ, a menudo diagnosticada cuando se encuentra un segundo gen)(17-20). Todos o algunos de estos pacientes tienen FQ? Que diagnstico se debera dar? Es claro que no hay respuestas fciles, pero un enfoque distinto es seguramente de utilidad en definir el camino a seguir. El modelo mdico ortodoxo es que el diagnstico lleva a un tratamiento especfico, y en la mayora de los casos
de FQ esto es adecuado. Se realiza una prueba diagnstica (prueba del sudor) y se entrega una terapia especfica. En el caso de las situaciones desafiantes ya mencionadas, sugiero adoptar un paradigma distinto. Se puede sostener que por lo general no existe una terapia especfica para bronquiectasia en FQ y otras complicaciones en oposicin a aquellas debido a diferentes causas. Lo importante no es cul es el diagnstico, sino que el problema sea identificado y se establezca un tratamiento. Se podra sostener que esto no es verdad y que, por ejemplo, la rhDNasa es beneficiosa en FQ(44) pero no en bronquiectasia no FQ(45). Sin embargo, muchos pacientes con FQ no se benefician con esta terapia y siempre se realiza un N de un ensayo. La situacin no es distinta incluso si el diagnstico de FQ no ha sido establecido; es legtimo ensayar con rhDNasa, pero la medicacin es abandonada si no hay beneficio. Por lo tanto, sugiero que si el cuadro clnico es de una o ms manifestaciones de FQ, pero las pruebas diagnsticas son dudosas, se siga la siguiente estrategia: Buscar con cuidado evidencia para un diagnstico no FQ (ver antes). Se consideran pruebas FQ ms sofisticadas (PDs nasales, secuenciacin gnica completa). Se realiza una evaluacin multi sistmica completa para detectar complicaciones de FQ ocultas. Todas las manifestaciones son tratadas segn su mrito: por ejemplo, bronquiectasia con fisioterapia, ejercicio, antibiticos adecuados; insuficiencia pancretica con terapia de reemplazo. Las pruebas diagnsticas para FQ se repiten en forma peridica; la prueba del sudor se puede volver definitivamente anormal con el tiempo. Lo que fundamenta esto es considerar que las complicaciones graves pueden y de hecho surgen a partir de casos desatendidos que ms tarde resultan tener FQ, u otro diagnstico. En una serie, 68 de 2349 valores de cloro en sudor en nios estuvieron en el rango intermedio. 43 nios pudieron ser seguidos. 10 pacientes resultaron tener dos mutaciones causantes de FQ putativas. Estos nios tenan una enfermedad obvia y severa, la cual fue completamente compatible con FQ(26). Estos datos respaldan ciertamente las recomendaciones del Consenso USCFF en cuanto a no ignorar un valor de cloro en sudor 40, sino los mritos para una evaluacin adicional. Resulta til la diferencia entre FQ "clsica" y "no clsica"? Los pacientes con FQ "clsica" tienen manifestaciones clnicas en el tracto respiratorio, pncreas, glndulas sudorparas y el tracto reproductivo (en hombres)(46). Cerca del 10% de los pacientes con FQ no tienen enfermedad en uno o ms sistemas, y son denominados FQ "no clsica"(2). Habitualmente, la prueba diagnstica es ambigua(47-9). Sin embargo, este concepto puede ser desafiado. En primer lugar, los pacientes con enfermedad pulmonar FQ severa tpica, pero sin otra manifestacin de FQ, manifestarn un curso clnico de FQ relativamente clsico, con muerte prematura. En segundo
Bush A.
21 Sin embargo, esta es una razn convincente para desear efectuar un diagnstico. Informacin pronstica. No hay duda de que para grupos de pacientes con FQ se puede predecir el pronstico (por ejemplo, aquellos pacientes con mutaciones Clase 1-3 tienen un peor pronstico que las Clases 4 y 5)(50), y que los grupos de pacientes FQ estn peor que los grupos con otras enfermedades (por ejemplo, PCD(51,52). Sin embargo, para un paciente individual con FQ, en particular con diagnstico temprano, el pronstico es casi imposible de establecer. Diagnstico prenatal de embarazos futuros. Aunque sta es una razn convincente para intentar realizar el diagnstico, resulta irrelevante para el paciente, solamente para los padres Implicancias para seguros de salud. Esto no es en absoluto algo bien definido. En algunas partes del mundo, un diagnstico de FQ le impide al nio contar con una cobertura de seguro, mientras que en otras partes puede abrir la posibilidad de beneficios El uso de terapias moleculares novedosas. Resulta claro que, a menos que el diagnstico est claramente establecido, estos pacientes no deberan ingresar a ensayos de tratamiento controlados y randomizados. Proporcionar una "etiqueta". Los pacientes lo podran considerar una comodidad, pero proporcionar la etiqueta equivocada podra no ser de utilidad. Por lo tanto, aunque un diagnstico claro y correcto de FQ siempre es una ayuda, muchos se puede ganar y hay muy poco que perder si el diagnstico se mantiene en duda. Las palabras "No lo s" son difciles de pronunciar, pero podran ser adecuadas.
lugar, la deteccin y manejo inmediato para el desarrollo de complicaciones por FQ es la misma para FQ clsica y no clsica. Finalmente, aunque los datos de grandes grupos muestran diferencias entre parmetros, como los electrolitos en sudor, la superposicin es tal que estas diferencias no permiten una clasificacin til de individuos. Resulta til la diferencia entre FQ y trastorno asociado a CFTR? El trastorno relacionado con CFTR se define como la presencia de una mutacin productora de FQ conocida en presencia de una anomala indicadora de disfuncin CFTR, por ejemplo bronquiectasia. La relevancia es de importancia principalmente terica: Cualquiera sea el nombre, el tratamiento debera ser el mismo (ver antes) Muchos, en cualquiera de los casos, resultan finalmente tener FQ Por lo tanto, resulta cuestionable su utilidad en la prctica clnica. Lo que est claro es que al analizar grandes grupos de pacientes, deberan ser analizados como un subgrupo separado. Resulta claro que se requiere algn trmino para describir pacientes que tienen un fenotipo de la enfermedad que resulta compatible con uno o ms de los fenotipos FQ bien conocidos, quienes no presentan evidencia de ninguna otra enfermedad que pudiera ser responsable (inmunodeficiencia, disquinesia ciliar primaria, sndrome de ShwachmanDiamond, por ejemplo) y en los cuales las pruebas diagnsticas para FQ no son concluyentes. Pienso que "FQ Probable" es ms descriptivo y el tratamiento es el mismo que para FQ con un fenotipo incompleto. Tal vez es legtimo sugerir que esto reemplaza a trminos tales como "disfuncin CFTR", trastornos relacionados con CFTR", "CFTR-pata" y "FQ no clsica". Cualquiera sea la nomenclatura establecida, es correcto realizar esfuerzos diagnsticos adicionales de vez en cuando. Entonces nunca deberemos molestarnos en hacer el diagnstico de FQ? Se podra pensar que la seccin anterior sera ms bien indiferente al diagnstico y tal vez es correcto considerar las ventajas y desventajas de la etiqueta FQ. Es evidente que como mdicos deseamos efectuar un diagnstico seguro. Sugiero que existen siete posibles razones del porqu un diagnstico de FQ podra ser til que deberan ser consideradas: Disponer de una vigilancia y tratamiento adecuados; pero ya he argumentado antes que un diagnstico especfico no es un prerrequisito para que esto ocurra. La evitacin de pruebas diagnsticas innecesarias. Aunque un diagnstico firme debera suspender por completo las pruebas, pueden coexistir distintos diagnsticos y se debera mantener la alerta diagnstica.
RESUMEN Y CONCLUSIONES Mientras que la gran mayora de los diagnsticos de FQ se realiza con facilidad una vez que la posibilidad ha sido considerada, unos pocos casos atpicos desafan una clasificacin clara, y en algunos otros, las pruebas sofisticadas causan mayor confusin en lugar de reducirla. Sugiero que: Incluso si ejerce en una zona donde se realiza deteccin en neonatos, siempre recuerde la posibilidad de una deteccin pasada por alto que lleva a una FQ atpica de manifestacin tarda Hacer el diagnstico de FQ es la prerrogativa del clnico, basado en lo obtenido de la historia y el examen fsico, respaldado por pruebas de apoyo(43). Un nio completamente sano no tiene una enfermedad porque un informe de pruebas es anormal, pero las implicancias de la primera deberan ser analizadas y el
22 nio recibir un seguimiento cuidadoso para detectar un cambio en la condicin Cualquiera sea la causa de una manifestacin patolgica, trtela de acuerdo a su mrito, incluso si no se puede establecer un diagnstico etiolgico exacto. Finalmente, siempre considere si un diagnstico de FQ establecido es correcto - las pruebas diagnsticas realizadas en forma incorrecta no son raras Si se siguen estos principios, entonces se podrn evitar peligrosos errores.
22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30.
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Nutricin en fibrosis qustica

Dr. Carlos Milla
The Stanford Cystic Fibrosis Center Center for Excellence in Pulmonary Biology Department of Pediatrics, Stanford University 770 Welch Rd. Suite 350. MC 5882. Palo Alto, CA 94304; Ph: 650-723-5191; Fx: 650-723-5201
Si bien la fibrosis qustica (FQ) es primariamente reconocida por la morbilidad pulmonar asociada a ella, las manifestaciones ms tempranas que se notan en la mayora de los pacientes estn relacionadas con sus alteraciones gastrointestinales y nutricionales(1,2). La ausencia de una funcin normal de la protena de membrana CFTR (por sus siglas en ingls Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) conduce a anomalas en las glndulas exocrinas que son ms notorias en el tracto gastrointestinal por la destruccin del tejido pancretico acinar debido a la obstruccin ductular(3). Como resultado, existe una prdida de la capacidad de secretar enzimas pancreticas y bicarbonato a el duodeno, lo que caracteriza a la insuficiencia pancretica (IP). Una consecuencia directa es la ausencia de degradacin enzimtica de nutrientes en el lumen superior del intestino, as como un decremento en la capacidad de neutralizar la acidez del contenido gstrico que evacua en el duodeno(4). Un efecto perjudicial adicional es la precipitacin de sales biliares debido al bajo pH duodenal(5). La combinacin de la falta de actividad enzimtica y ausencia de sales biliares conduce a la mala absorcin de nutrientes ingeridos -especialmente grasas- que se manifiesta por la diarrea y el retardo del crecimiento. Slo una minora de los pacientes con FQ estn afectados por mutaciones leves en el CFTR y ello conlleva a la preservacin de su actividad secretora pancretica y estar libres de malabsorcin significativa temprano en la vida. Sin embargo, este subgrupo de pacientes estn todava en riesgo de perder su funcin pancretica con el paso del tiempo(6). Si bien est claramente establecido que la funcin pulmonar de los pacientes con FQ es el principal factor de prediccin de muerte y que la tasa anual de disminucin del VEF1 es la variable, ms importante para predecir mortalidad(7,8); los factores responsables de la progresin de la enfermedad pulmonar a largo plazo no se han identificado completamente; mas an, los factores envueltos en la preservacin de la funcin pulmonar no estn claros. Varios estudios clnicos indican que el estado nutricional desempea un papel importante en la progresin de la enfermedad pulmonar(9,10). Estudios longitudinales apuntan a una ventaja de supervivencia para los pacientes con un status nutricional ptimo(11,12). Los valores de la funcin pulmonar en si no parecen repercutir tan fuerte, y por lo
Correspondencia: The Stanford Cystic Fibrosis Center. Center for Excellence in Pulmonary Biology. Department of Pediatrics, Stanford University 770 Welch Rd. Suite 350. MC 5882. Palo Alto, CA 94304; Ph: 650-723-5191; Fx: 650-723-5201. ISSN 0718-3321
tanto, la supervivencia aparece ms fuertemente asociada al crecimiento y en particular a la ganancia en talla(13). Un segundo hallazgo importante de los estudios longitudinales es que los programas de tratamiento que ponen un mayor nfasis en maximizar la ingesta calrica reportan consistentemente los mejores resultados(11,14). La insuficiencia pancretica con malabsorcin crnica, las infecciones respiratorias recurrentes (predominantemente pulmonares y de senos paranasales), la inflamacin crnica y el gasto de energa incrementado en combinacin con la ingesta subptima son importantes factores determinantes de la desnutricin en pacientes con FQ. Adems, el deterioro progresivo de la funcin pulmonar contribuye a la desnutricin al influir en el gasto de energa y la actividad. Es aun ms importante el tomar en cuenta que la enfermedad pulmonar incluso en sus fases subclnicas es un contribuyente temprano para el estado nutricional de los pacientes(15). Est tambin claramente reconocido que la enfermedad pulmonar obstructiva aumenta el gasto de energa dadas las altas exigencias del trabajo respiratorio(16) y esto es prominente en pacientes mayores con enfermedad pulmonar severa(17-20). Sin embargo, la temporalidad real de la relacin causal entre la desnutricin y la disfuncin pulmonar en la FQ no est completamente establecida. Esto es difcil de elucidar mas an teniendo en cuenta que los estudios clnicos en los bebs diagnosticados por despistaje neonatal han demostrado la presencia de un proceso inflamatorio activo en las vas respiratorias incluso antes de que la disfuncin pulmonar sea clnicamente aparente(21-23). La mayora de las personas con FQ tiene una mayor necesidad de caloras, estimada entre un 120 y 150% de los requisitos normales. Esto se piensa que es en parte debido a un mayor gasto de energa en reposo (REE)(24-26). Los estudios en nios con FQ consistentemente han encontrado un REE mayor en comparacin con los nios no afectados y tanto en los nios con enfermedad muy leve(27) como en los nios con diferentes grados de severidad de su enfermedad(28). Esta informacin se ha tomado como sugestiva de la presencia de un defecto genticamente determinado en el metabolismo de estos nios que incrementa sus requerimientos de energa. Sin embargo, las investigaciones en los bebs diagnosticados por despistaje neonatal con el uso de la metodologa ms apropiada han demostrado que es el REE est dentro de los valores observados en bebes sin FQ(31,32). Esta evidencia establece claramente que el gasto de energa en los bebs con FQ es comparable a los controles sanos y que el dficit
24 de crecimiento observado se explica en gran parte por la insuficiencia pancretica y malabsorcin. Tambin hay evidencia de que el REE aumenta sobre los valores previstos slo una vez que la disfuncin pulmonar se establece(33). Esto descarta la presencia de una alteracin genticamente determinada en el metabolismo de energa. Lo que s est muy en claro es que la enfermedad pulmonar obstructiva progresiva aumenta los requerimientos de caloras a medida que aumenta el trabajo respiratorio(34). Independientemente del origen o las razones del incremento en el gasto de energa, clnicamente la cuestin ms pertinente de la influencia de la nutricin en la progresin de la enfermedad pulmonar sigue siendo incompleta de comprender. Es intuitivo asumir que durante las primeras etapas de crecimiento y desarrollo del nio, cualquier deficiencia puede afectar la tasa con la que los pulmones crecen y se convierte a su vez en un fuerte factor determinante para el desarrollo de la enfermedad pulmonar(35). Existe cierto apoyo a esta posibilidad en la observacin de que los pacientes con FQ que no sufren de insuficiencia pancretica no slo tienen mejores parmetros nutricionales, sino tambin una tasa ms baja de deterioro pulmonar(36). Los estudios realizados en los infantes con FQ diagnosticados a travs del despistaje neonatal indican que la falla de crecimiento todava ocurre en esta poblacin de pacientes a pesar de su diagnstico tan temprano(23,37) y esto parece preceder al desarrollo de la enfermedad pulmonar(37). Thomson et al, en una evaluacin prospectiva de su poblacin de pacientes con FQ pudieron identificar una importante relacin entre los cambios en el crecimiento y la funcin pulmonar(38). En su estudio, una acumulacin de potasio corporal total dentro del rango esperado se asoci con una disminucin del VEF1 a una tasa de menos de la mitad que la observada en los nios que no pudieron acumular a un ritmo aceptable. Estos hallazgos sugieren que en las primeras etapas de la enfermedad pulmonar ciertos componentes de la masa corporal desempean un papel importante en la preservacin de la funcin pulmonar. La masa corporal puede entenderse como principalmente compuesta por 2 compartimentos: la masa libre de grasa (MLG) y la masa grasa (MG); con la MLG representando principalmente la masa muscular y reservas de protenas y la MG representando los almacenes de energa. Tomando esto en cuenta, el peso corporal en si es un marcador indirecto de los almacenes de protenas y energa y los cambios en el peso corporal medido en serie durante largos perodos en pacientes sin problemas de fluidos reflejan cambios en la masa de protenas y/o reservas de energa. Los principales componentes de la MLG son el msculo esqueltico, el agua y la masa sea, con la masa muscular siendo el mayor componente en volumen. Todos estos componentes se pueden calcular a travs de medidas antropomtricas, o ms directamente con estudios de radioistopos o a travs de la absorcionmetra de rayos x de doble de energa (DEXA por sus siglas en ingls), entre otros mtodos(39). Los estudios que han investigado especfi-
camente los diferentes componentes de la masa corporal en los nios con FQ han sido inconsistentes en sus conclusiones, con algunos estudios encontrando diferencias importantes(40,41), mientras que otros han encontrado slo pequeas diferencias no significativas(42,43). El nico estudio longitudinal a largo plazo realizado para investigar cambios en la composicin corporal en nios con FQ(44,45) report una asociacin significativa entre la MLG y REE y tambin una divergencia con el tiempo en el incremento de la MLG entre los nios con FQ y los controles sanos. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el posible papel de la nutricin en el desarrollo de la enfermedad pulmonar en la FQ. Si bien el aumento de peso por s es importante, el mantenimiento de una masa muscular normal puede estar ntimamente conectado con tanto el crecimiento normal como con la preservacin de la funcin pulmonar en nios con FQ. Hay varios reportes de un estado de catabolismo de protenas en nios con FQ y pobre crecimiento(4649). La presencia de un retraso en el desarrollo de una MLG adecuada implica un menor desarrollo del msculo esqueltico, que incluye los msculos respiratorios. Estudios utilizando medidas como las presiones inspiratoria y espiratoria mximas (PImx y PEmax) y la mxima ventilacin voluntaria (MVV) han mostrado anomalas en el desempeo de la bomba respiratoria en pacientes con FQ con diferentes grados de disfuncin pulmonar y especialmente con respecto a su potencia muscular respiratoria(50-52). Sin embargo, no se encuentra debilidad muscular respiratoria en nios con FQ con una funcin pulmonar normal en comparacin con controles sanos; lo que implica que la prdida de la masa muscular o su potencia precede al desarrollo de la enfermedad pulmonar(53). Estudios ms recientes
Tabla 1.- Factores que determinan la malabsorcin en la FQ. La presencia de estas anomalas gastrointestinales debera investigarse en pacientes que no responden a una terapia adecuada de reemplazo de enzimas pancretica.
Insuficiencia pancretica Acidez luminal duodenal Anomalas en la composicin y precipitacin de las sales vas biliares Proliferacin bacteriana en el intestino superior Retraso en el vaciamiento gstrico Anomalas en el transito y la motilidad intestinal Anomalas en la mucosa intestinal Sndrome obstructivo intestinal distal Alteraciones en la flora intestinal
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25 talizaciones por exacerbacin pulmonar aguda48. Adems, la experiencia acumulada con el uso de la hormona del crecimiento en los pacientes con FQ apunta a mejoras en la salud pulmonar y la MLG(57,58). En estos pequeos ensayos clnicos controlados, la terapia prolongada condujo a mejoras en los parmetros de funcin pulmonar, en las medidas de fuerza muscular respiratoria, en las tasas de hospitalizacin y en ganancias en la capacidad de ejercicio en los pacientes asignados al tratamiento activo. Es posible entonces que en FQ el efecto de la malnutricin sobre el desarrollo de la enfermedad pulmonar temprano en la vida sea el resultado de un crecimiento inadecuado del pulmn, as como un dficit en la bomba respiratoria en su capacidad de eficientemente conllevar las exigencias impuestas por la enfermedad de las vas respiratorias.
demuestran que el defecto en la masa muscular no es especfico de la FQ y probablemente es secundario a el proceso infeccioso e inflamatorio crnico, ya que pacientes control con enfermedad pulmonar no debida a FQ demuestran un dficit similar en la extraccin de oxgeno(54). Adems, estudios sobre el efecto de la intervencin nutricional para pacientes con FQ desnutridos han mostrado que, aunque no se pueden lograr constantemente mejoras en la funcin pulmonar, cambios positivos en la funcin muscular respiratoria pueden ser logrados(55). De inters, un estudio revel que la mejora de la VEF1 lograda en pacientes con suplementos nutricionales por gastrostoma nocturna correlacionaban con cambios en la MLG, y no con cambios en la MG(56). Tambin se ha observado que la reversin en el estado de catabolismo de protenas estabiliza la funcin pulmonar y reduce el nmero de hospi-
Tabla 2.- Hoja de evaluacin nutricional utilizada en el centro de FQ de Stanford. La informacin especificada se utiliza para asignar una categora de riesgo para el paciente. Centro de la FQ de Stanford Protocolo de evaluacin nutricional Hoja de trabajo del paciente Nios y adolescentes (2-20 aos de edad) Peso Peso Actual (kg): _______________ %il para edad: ______________ Peso (kg) ltima visita: __________ Cambio en el peso (Kg): Fecha ltima visita: __________ Numero de das entre visitas: __________ Puntos: __________ __________ Fecha actual: ______________
Ganancia de Peso por da (gm/da) __________ Talla Talla actual (cm):__________ %il para edad:_________
Fecha actual: __________ Puntos: ____ Puntos: ____
Talla (cm) ltima visita:__________ Fecha: __________ (usar intervalo de 3 a 12 meses) Cambio en la Talla:____ Velocidad de crecimiento anualizada (cm/ao)_____ BMI: _________ (kg/cm2) %il para edad: ____________ Adultos (Edad > 20 aos) Talla actual (cm): ______ BMI: _______(kg/cm2) Peso Ideal (kg):_______ FEV1 Actual: _______%-pred. % Peso Ideal: _______ Peso (kg) ltima visita: _______ % cambio en Peso: _______ Peso actual (kg): _______ Fecha actual: _______ Puntos _______ Puntos _______ Puntos _______ Puntos _______
Puntos Totales: _______
Nivel de Riesgo_____________
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Tabla 3.- Protocolo de categorizacin del riesgo nutricinal seguido en el centro de FQ de Stanford. La evaluacin y clasificacin se lleva a cabo en cada visita clnica y se basa principalmente en los datos antropomtricos obtenidos. Centro de la FQ de Stanford - Protocolo de evaluacin nutricional Categorizacin peditrica del nivel de riesgo nutricional
0 puntos de riesgo peso/talla velocidad de ganancia de peso* IMC 50%il para edad para IMC 50 %il, ganancia de peso 10 %il 1 punto de riesgo IMC 10 - 50 %il para IMC 50 %ile, ganancia de peso 10 %il por ms de 3 meses para IMC < 50 %ile, ganancia de peso < 50 %il por ms de 3 meses ganancia de talla 10 %il mujer (hasta 14 aos): no ganancia > 6 meses varn (hasta 15 aos): no ganancia > 6 meses 2 puntos de riesgo IMC < 10 %il prdida de peso o no ganancia de peso por ms de 6 meses.
para IMC < 50 %il, ganancia de peso > 50 %il
velocidad de ganancia de talla**
ganancia de talla 10 %il
*Las velocidades de ganancia esperadas para el peso y la talla son tomadas del estudio longitudinal de Fels: Baumgartner RN, Roche AF, Himes JH. Incremental growth tables: supplementary to previously published charts. Am J Clin Nutr 1986; 43: 711-722. **La categorizacin de la velocidad de ganancia en la talla es ajustada para tomar en cuenta el estado pubertal y la prediccin del percentil de la talla adulta basada en la talla promedio de los padres. 1 punto se sustrae si el estado pubertal est por debajo de los esperado para la edad actual y/o si el percentil de la talla esta dentro de lo predicho por el percentil basado en la talla promedio de los padres. El estado pubertal se determina basado en las tablas de Tanner67 y la prediccin de la talla adulta basada en la talla promedio de los padres se estima de acuerdo con las formulas de Luo et al(68). Categorizacin adulta del nivel de riesgo nutricional
0 puntos de riesgo IMC (Kg/m2) varon > 23 mujer > 22 90% estable o ganancia de peso 1 punto de riesgo varon 20-22 mujer > 20-22 85-89% prdida de peso 5% en 3 meses 40 - 75% -predicho 2 puntos de riesgo varon o mujer 19
% peso ideal* Cambio en peso
84% prdida de peso >5% en 3 meses
FEV1 %-pred.
>75% -predicho
<40% -predicho
*Porcentaje del peso ideal se calcula dividiendo el peso actual entre el peso ideal y multiplicando por 100. El peso ideal se puede estimar utilizando las formulas de Budd et al69, que se aplican para todas las edades: Mujeres: peso ideal (kg) = e (-0.3198 x Ln(Ht^4) + 7.5767 x Ln(Ht^3) - 63.306 x Ln(Ht^2) + 222.74 x Ln(Ht) - 299.6) Varones: peso ideal (kg) = e (-1.0504 x Ln(Ht^4) + 20.689 x Ln(Ht^3) - 151.4 x Ln(Ht^2) + 490.3 x Ln(Ht) - 592:49) donde Ht es la talla en centmetros y Ln es el logaritmo natural. Niveles de riesgo nutricional (todas las edades) bajo riesgo 0-1 punto riesgo moderado 2-3 puntos alto riesgo 4 puntos
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27 glucosa (OGTT), as como perfil bioqumico y evaluacin de los niveles de micronutrientes. Segn los datos antropomtricos obtenidos en los encuentros clnicos rutinarios (Tabla 2), los pacientes se clasifican de acuerdo a su riesgo nutricional (Tabla 3). El principal objetivo de esta clasificacin es identificar a los pacientes en riesgo temprano de manera de intervenir apropiadamente en el momento cuando son ms susceptibles a responder a la intervencin. Adems, esto asegura que se siga un protocolo uniforme para todos los pacientes a fin de disminuir la variabilidad en las prcticas de atencin. Este enfoque proactivo para la identificacin temprana del riesgo nutricional se ha convertido en un tema importante dentro de la red de centros de FQ en los Estados Unidos. Varios ejemplos de iniciativas de mejora de calidad de la atencin enfocados en el manejo nutricional se han acumulado en la ltima dcada66 e impulsados por una iniciativa patrocinada por la Fundacin de FQ en los Estados Unidos. En conclusin, los resultados de varios estudios clnicos y longitudinales consistentemente apuntan a una fuerte influencia del crecimiento y la nutricin en la enfermedad pulmonar de la FQ. Dado que temprano en la vida la deficiencia nutricional est determinada principalmente por la insuficiencia pancretica y malabsorcin, se puede suponer que un apoyo nutricional agresivo con la administracin de TREP adecuada debe conducir tanto a un crecimiento y desarrollo dentro de lo normal como a una preservacin de la funcin pulmn. Entonces, el estado nutricional del paciente con FQ debe de controlarse estrictamente a travs de las visitas clnicas de rutina para permitir la intervencin temprana una vez que se notan trastornos. Esto incluir un incremento en la ingesta calrica en las primeras etapas de la enfermedad pulmonar y ser vigilantes de la sintomatologa gastrointestinal y sus complicaciones. Teniendo en cuenta el progresivo deterioro de los pulmones que experimentan los pacientes con FQ, existe una necesidad imperiosa de identificar las intervenciones nutricionales ms eficaces a travs de estudios controlados a largo plazo y en particular en las primeras etapas de la enfermedad antes de que se produzca desnutricin importante.
Los principios bsicos del manejo nutricional de los pacientes con FQ e IP incluyen el uso de terapia de reemplazo de enzimas pancreticas (TREP) y una dieta sin restricciones con contenido alto de protenas y caloras(59). Guas de manejo estn disponibles para el uso de TREP con el objetivo principal de lograr niveles adecuados de absorcin de nutrientes y manteniendo las dosis dentro de rangos reconocidos como seguros(60,61). La mayor parte de las guas de dosificacin se basan en consenso y la evidencia limitada disponible de estudios pequeos. Cabe sealar que evidencia reciente obtenida en un estudio con bebs con FQ apunta a niveles significativos de malabsorcin residual aun cuando los bebs se trataron con dosis que se pueden considerar como dentro de un rango adecuado(62). Es adems de mucha importancia el siempre tener en cuenta que varios factores ms all de la IP estn involucrados en el proceso de malabsorcin en pacientes con FQ y es probable que estos cambien con el tiempo y en funcin de los cambios en la salud (Tabla 1). Por lo tanto, simplemente maximizar las dosis de enzimas pancreticas no necesariamente puede resultar en mejoras notables en la absorcin(4). La intervencin nutricional con suplementos ricos en caloras en pacientes con FQ se basa en la presuncin de que la mejora nutricional mejorar la funcin pulmonar. Sin embargo, como se seal en una revisin Cochrane(63), hay una falta de pruebas firmes a travs ensayos controlados para apoyar esta recomendacin y mucho menos datos para orientar los tipos de intervenciones que pueden ser ms eficaces. La revisin identific la necesidad de ensayos aleatorios multicntricos para evaluar la eficacia y los posibles efectos adversos de la alimentacin suplementaria por sonda enteral en comparacin con el suplemento oral y con la alimentacin normal en nios con FQ. Sin embargo, el identificar que intervenciones serian de mayor valor (por ejemplo, suplementar energa vs. protena vs. ejercicio adicional como un componente) depende en cierta medida en determinar que componentes de la masa corporal son ms importantes en el mantenimiento de la funcin pulmonar y esto no est completamente claro con los estudios disponibles. Desde el punto de vista clnico, lo que es evidente en muchos pacientes es que la ingesta de caloras por va oral se ve frecuentemente afectada por la anorexia asociada con la infeccin respiratoria y el malestar abdominal por la malabsorcin residual y los efectos secundarios de los medicamentos. Tambin debe tenerse en cuenta que incluso con un control adecuado de la malabsorcin de nutrientes utilizando TREP los pacientes con FQ no llegan a satisfacer completa, mente sus requerimientos de mayor energa(64,65). En el centro de FQ de Stanford, un componente importante del manejo nutricional de los pacientes es la evaluacin recurrente de su estado nutricional a travs de los parmetros antropomtricos. Adems, al menos una vez al ao los pacientes se someten a una evaluacin ms exhaustiva con anlisis de composicin de masa corporal y densidad sea por DEXA, deteccin de diabetes por tolerancia oral a la
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Prestacin de Servicio de Salud en fibrosis qustica: El rol de un centro de cuidado multidisciplinario

Division of Pulmonary Medicine. Department of Pediatrics. The University of Alabama at Birmingham
Dr. Hctor H. Gutirrez
Resumen El actual sistema de prestacin de servicios de salud est mejor diseado para manejar y reaccionar frente a problemas agudos mas que anticipar y mantener la salud. El aumento en la prevalencia de enfermedades crnicas como la fibrosis qustica requiere de un cambio en el sistema de salud. En la mayora de los casos la infraestructura multidisciplinaria no existe, contribuyendo a una excesiva variabilidad en las prcticas de salud y resultados clnicos. En este sentido, el modelo de prestacin de cuidados de salud a pacientes con fibrosis qustica desarrollado por la Fundacin de Fibrosis Qustica de Estados Unidos ofrece una alternativa atrayente y factible de desarrollar en pases en desarrollo, ya que muchos de los elementos del modelo de cuidado se basan en como se hacen las cosas -mas que de la disponibilidad de medicamentos y terapias- y son de un costo acotado y relativamente fciles de implementar.
Palabras Claves: Cystic fibrosis, chronic care, care coordination.
INTRODUCCIN Toda persona espera que la prestacin de salud que recibe sea de calidad, segura, efectiva, centrada en el persona (paciente), oportuna, equitativa y eficiente(1,2). An cuando estos principios de calidad en la prestacin de servicios se han desarrollado en otras industrias, no ha ocurrido as en el rea de Salud. Es ms, se ha demostrado que en Salud existen claras deficiencias en el diseo de acciones especficas del manejo del paciente y tambin en las expectativas y conocimientos de los profesionales del rea en la aplicacin efectiva de los principios y prcticas de gestin de calidad. An as, en la ultima dcada ha habido una mayor atencin en este tema y paulatinamente se han adaptado mtodos usados en la industria manufacturera (como TQM, Six Sigma, LEAN, entre otros) con el fin de mejorar los resultados clnicos de los pacientes(3). La Gestin de Calidad (QI -Quality Improvement- en sus siglas en Ingls) se define como aquellas actividades sistemticas, guiadas por el anlisis de informacin de datos y diseadas para producir mejoras inmediatas en las acciones de un mbito mdico especfico(4), como aquellas en fibrosis qustica (FQ). La gestin de calidad es parte intrnseca de un buen manejo clnico, en el cual datos de informacin nosolgica del paciente generados localmente son usados por el equipo de salud y llevan a mejorar el manejo clnico de estos. A
Correspondencia: Division of Pulmonary Medicine.Department of Pediatrics. The University of Alabama at Birmingham. Suite 620 ACC 1600, 7th avenue South, Birmingham, Alabama 35233; Phone: 205-939-9583; Fax: 205975-5983; E-mail: hgutierrez@peds.uab.edu ISSN 0718-3321
medida que los prestadores de la salud conocen y entienden los procesos del cuidado de la salud, aprenden a mejorarlos. Con el tiempo, las intervenciones exitosas en la gestin de calidad transforman la cultura organizacional del equipo multidisciplinario de salud y cada uno de los miembros se empea en mejorar de manera continua la gestin clnica, como ha sido probado en diversas ocasiones(5,6). El tratamiento de la FQ ha mejorado significativamente en las ltimas dcadas. Esto ha llevado a una mejor sobrevida de los pacientes, especialmente en los pases desarrollados (Figura 1)(7). La causa de muerte por FQ se debe a complicaciones pulmonares en ms del 90% de los casos. Sin embargo, existe gran variabilidad en la severidad y progresin de sta. Existen diversos factores (probados o no) que influencian la severidad de la enfermedad y la sobrevida. Estos se agrupan en tres categoras: a) genticos, que incluye aquellos factores biolgicos intrnsecos al paciente; b) ambientales, que incluye factores socioeconmicos, educacionales y demogrficos; y c) los relacionados a la prestacin de salud, que incluye las intervenciones mdicas y la adherencia del paciente a stas(8). Aunque existen muchas enfermedades cuyo tratamiento es incierto, hay otras tantas condiciones en que aspectos especficos tienen un manejo teraputico ptimo identificado -ya sea por evidencia o por consenso de expertos. En estos casos, la estandarizacin del cuidado que emana del uso de regmenes apoyados en protocolos cientficos y basados en evidencia facilita la prestacin de tratamientos de cuidado ptimos y reducen la variabilidad de prestacin a prestacin, culminando en mejores resultados clnicos(9).
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Meedian Survival Age (years)
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24 86 88 90 92 94 96 98 (aos) 00 02 04 06 08
Figura 1.- Edad promedio de sobrevida de los pacientes en el Registro Nacional de Fibrosis Quistica de la CFF de Estados Unidos. Para el 2008 fue de 37,8 aos (con un rango promedio entre 35,0 y 40,1 aos). Tomado del Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry; 2008 Annual Data Report. Bethesda, MD, USA.
En los pases desarrollados ha evolucionado un sistema de manejo clnico y de seguimiento de los pacientes con FQ los llamados Centros de Fibrosis Qustica- acreditados por la Fundacin de Fibrosis Qustica (CFF en sus siglas en Ingls) Americana. Esta red de centros especializados ofrece la mejor manera de organizar equipos multidisciplinarios que intercambian conocimientos, aprenden uno del otro, desarrollan, adaptan y optimizan los diferentes protocolos de tratamiento y resultan en mejor pronstico y sobrevida(10). Estos centros clnicos de excelencia tienen en comn un sistema de manejo clnico altamente desarrollado y ptimamente adaptado a las condiciones locales permitiendo as la aplicacin metdica y consistente de aquellas terapias y tratamientos basados en la mejor evidencia disponible. El sistema de cuidado de pacientes con FQ en Estados Unidos Existen varios elementos en el cuidado de FQ en Estados Unidos (y en otros pases desarrollados) que han significado un avance importantsimo en el manejo, pronstico y sobrevida de los pacientes con FQ. Es altamente factible que este modelo sea posible de replicar -ciertamente adaptado a la realidad y estructura de salud local- en Amrica Latina. A continuacin se describen de manera breve sus elementos ms importantes. Centros de Cuidado de Fibrosis Qustica El concepto de centros de excelencia en el cuidado de FQ surgi hace ms de 50 aos, bajo el auspicio de la CFF. Actualmente existen 117 centros acreditados por la CFF en
los Estados Unidos. La acreditacin (y re-acreditacin mandatoria cada 4 aos) de un centro requiere del envo de detallada documentacin ad hoc y de una visita de evaluacin al lugar efectuada por especialistas independientes designados por la CFF. Para lograr y mantener la acreditacin el centro requiere asegurar la presencia permanente de un equipo de especialistas mdicos, nutricionistas, asistentes sociales, terapistas respiratorios y fsicos, como tambin la disponibilidad de tcnicas de laboratorio confiables en gentica, microbiologa y test del sudor. Registro nacional de pacientes Desde mediados de la dcada de 1960 la CFF mantiene un registro nacional que contiene datos clnicos y demogrficos de los pacientes atendidos por los centros acreditados. Su contenido y uso ha evolucionado con los aos. Inicialmente contena datos descriptivos como edad de diagnstico, sobrevida e informacin microbiolgica, pero se ha expandido y transformado en una importante herramienta de anlisis epidemiolgico. Un requisito indispensable de todo registro es que los datos que recoge sean fidedignos y representativos de toda la poblacin de pacientes con FQ de modo tal que permita estudiarlos y llegar a conclusiones validas y tambin que se puedan hacer comparaciones de resultados clnicos entre los diferentes centros de FQ. Actualmente la CFF enva un reporte anual de los resultados clnicos de cada centro y como ste se compara con los dems a nivel nacional. La informacin -que inicialmente era sin identificacin de los centros y slo distribuida a los equipos mdicos- actualmente
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Goals: BMI 50th percentile FEV1 100% predicted
FEV1 Porcentaje Predictivo
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Figura 2.- Distribucin de FEV1 y BMI% de pacientes entre 6 y 17 aos de los diferentes centros de FQ de Estados Unidos. Estos son dos de los parmetros mas importantes asociados a mejor sobrevida. Cada punto representa un centro individual. Las lneas rojas indican las metas para cada uno de los parmetros establecidas por la CFF Se aprecia una gran variabilidad en la performance de los centros. Tomado del Cystic Fibrosis Foundation . Patient Registry; 2008 Annual Data Report. Bethesda, MD, USA.
es transparente y disponible al pblico a travs del sitio web de la CFF Todo esto ha hecho que la informacin del registro . se haya transformado en una herramienta esencial en la promocin de actividades de gestin de la calidad(11-13). Evidencia de mejores prcticas Un anlisis del Registro Nacional de la CFF revela amplias variaciones en los valores de funcin pulmonar y porcentaje de pacientes con desnutricin de pacientes peditricos y adultos entre los 117 centros acreditados por la CFF en los Estados Unidos. El anlisis tambin revela grandes diferencias en la frecuencia de uso de terapias para optimizar la funcin pulmonar, nutricin, pesquisa de diabetes secundaria a FQ, y otros aspectos del cuidado clnico. (Figura 2). Esta variabilidad en los resultados clnicos es importante. Representa una oportunidad para identificar las mejores prcticas y para desarrollar estrategias efectivas que permitan la rpida diseminacin de stas a todos los centros de FQ. Es importante hacer notar que los resultados clnicos logrados por los mejores centros son debido a la implementacin ptima de cuidados y terapias establecidas (por lo tanto disponibles a todos los equipos de salud). Los centros con los mejores resultados no usan nuevas terapias. Tampoco se debe a diferencias en la severidad de los casos de cada centro. Es entonces esperable que todos los centros sean capaces de lograr resultados iguales aquellos de los mejores centros(10).
Educacin contina como medio para mejorar resultados clnicos Las actividades de educacin mdica continua tradicionales se enfocan en la asistencia a sesiones didcticas, ya sea en cursos o congresos, en la creencia que los conocimientos y conceptos impartidos de alguna forma se transmitirn a los asistentes y estos a su vez los aplicarn en su prctica clnica y llevarn a mejores resultados clnicos. Estudios sobre la efectividad de estos mtodos confirman que stos raramente logran el objetivo propuesto(14,15). Por el contrario, enfoques multifacticos, orientados a la mejora de las prestaciones y acciones en salud a los diferentes niveles son ms efectivos en mejorar los resultados clnicos que aquellos mtodos pasivos tradicionales(16,17). Adems, anlisis recientes demuestran que aquellos equipos de salud que emplean tcnicas de gestin de calidad en la implementacin de las enseanzas adquiridas les ayudan a adaptarlas a las realidades locales llevando a mejores resultados clnicos(16). Benchmarking Benchmarking es la bsqueda de aquellas prcticas que se asocian con los mejores resultados. Benchmarking es una herramienta poderosa ya que expone a organizaciones o
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grupos a nuevos mtodos, ideas y herramientas para mejorar la efectividad. Ayuda a doblegar la resistencia al cambio al demostrar solucin de problemas usando mtodos distintos a los usualmente usados y al demostrar que estos mtodos funcionan, ya que son aplicados exitosamente por grupos similares. Benchmarkig ha sido una herramienta usada por la CFF y forma parte de la estrategia de sta para acelerar el cambio y mejora de resultados clnicos en los distintos centros de FQ en Estados Unidos. Ms an, la CFF documenta de una manera sistemtica aquellos hallazgos que constituyen mejor practica de modo tal que esta informacin se transmita a todos los centros, pacientes y familias del pas(11). Transparencia de datos y reporte pblico En 2001 el Instituto de Medicina (IOM en sus siglas en Ingls) de Estados Unidos emiti el informe Crossing the Quality Chasm: A New Healthcare System for the 21st Century(1). En l se expone que la informacin de salud y resultados clnicos deben estar disponible a pacientes y sus familias, de modo tal que puedan tomar decisiones informadas al momento de seleccionar un plan de salud, hospital, mdico o prctica clnica. Esto supone un grado de transparencia que muchos prestadores de la salud (individuales y corporativos) no estn acostumbrados(1). En este mbito, nuevamente la CFF ha demostrado un liderazgo sobresaliente. En 2006 presenta pblicamente datos especficos de resultados clnicos de cada centro de FQ de Estados Unidos en las reas de funcin pulmonar y estado nutricional de nios y adultos, as como porcentajes de adherencia a pesquisa de diabetes y guas de cuidado clnico (nmero de visitas, pruebas de funcin pulmonar, cultivos de esputo, etc.). Cada dato se compara con el promedio nacional y el ptimo definido por la CFF. (CFF WebSite: http://www.cff.org/LivingWithCF/CareCenterNetwork/Car eCenterData/) El reporte pblico y transparente de los datos de resultados clnicos de cada centro -y por inferencia, de la calidad del cuidado prestado- enfatiza que los intereses de los pacientes, no de los mdicos, son lo que en realidad cuentan. Esto es lo apropiado, ya que los pacientes debieran ser capaces de aprender lo ms posible de lo que influye en el ptimo cuidado de su salud, incluyendo saber qu tan efectivas y eficientes son las prestaciones realizadas en el centro que los atiende. Cuando los datos de resultados clnicos de los centros de FQ de Estados Unidos se hicieron pblicos, hubo cierto temor por parte de los equipos mdicos que los pacientes comenzaran a migrar hacia aquellos centros con los mejores resultados, pero esto no ha ocurrido. Los pacientes y sus familias no estn aproblemados por que su centro tenga resultados mediocres, sino que el centro est haciendo todos el esfuerzo para mejorarlos(11).
Modelo de prestacin de cuidados en enfermedades crnicas El sistema actual de provisin de cuidados en salud surgi de la necesidad de proveer cuidado agudo y episdico. Sin embargo, las enfermedades crnicas han aumentado mucho, incluso en la poblacin peditrica. En estos momentos existe una falta significativa de programas clnicos con la infraestructura requerida para proveer la gama completa de cuidados y servicios que necesitan los nios con enfermedades crnicas(18-21). Para optimizar el cuidado de nios con enfermedades crnicas es til conceptualizar y trabajar hacia la instauracin de un sistema de prestaciones compuesto por varios componentes interdependientes tanto dentro como fuera del lugar de atencin. Mas an, las visitas al mdico debieran considerarse dentro de un continuo y no como eventos aislados e independientes(22). El modelo de Wagner de cuidado de enfermedades crnicas supone equipos de salud y pacientes interactuando en un ambiente donde los recursos de la comunidad y las polticas de salud existen armnicamente y alientan un sistema de provisin de salud que enfatiza el autocuidado, la prestacin eficiente, apoyo en la decisiones de los clnicos, y un sistema de informacin clnica que rastrea los datos de salud del paciente individual como de la poblacin que sirve el equipo de salud (Figura 3). Hay dos componentes del modelo de Wagner que conviene resaltar en nuestra discusin. Uno es el llamado diseo del sistema de prestacin que incluye la estructura y funcin de la clnica ambulatoria, desde el telfono a la sala de espera hasta la sala de examen. Los miembros del equipo deben tener roles definidos y responsabilidades claras para asegurar el flujo ptimo, los objetivos que se anticipan de alcanzar en cada visita, y asegurar el seguimiento apropiado. El otro es el de apoyo a la gestin, que promueve la aplicacin de cuidados basados en evidencias al momento de la interaccin prestador-paciente. Esto se logra gracias al uso de guas y algoritmos y otras herramientas clnicas que minimizan el confiar en la memorizacin e improvisacin al momento de la toma de decisiones clnicas. Colaboracin entre centros Son conocidos los beneficios y sinergias que derivan de la colaboracin entre personas trabajando en la misma rea de investigacin. Esta estrategia es igualmente efectiva en el desarrollo y diseminacin de innovaciones en el cuidado de pacientes con FQ. Hay un claro beneficio al compartir, discutir, mejorar y adaptar de manera cooperativa aquellas acciones de salud definidas como mejor practica entre los diversos prestadores de salud en FQ. As se acelera el cambio y los mejores resultados. Esta prctica es extendida entre los diferentes centros de Estados Unidos y Europa. Algo parecido debiera ser factible en los pases de America Latina.
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Modelo de Cuidados Crnicos

2. Sistema Sanitario Organizacin Sanitaria
3. Apoyo en autocuidado 4. Diseo de Provisin de Servicio 5. Apoyo en toma de decisiones 6. Sistema de Informacin clnica
1. Comunidad Recursos y Politicas
Paciente informado y activo
Interacciones productivas
Equipo prctico preparado y proactivo
Mejora en resultados
Figura 3.- El modelo de atencin a condiciones crnicas desarrollado por Wagner permite estructurar y analizar la mejora de la atencin al paciente. Adaptado de referencia(22).
CONCLUSIN Aunque ha habido un avance importante en nuevas drogas y terapias para FQ -lo que supone un costo adicional importante- una de las intervenciones ms efectivas en la mejora del pronstico y calidad de vida de los pacientes con FQ ha emanado de la creacin de un modelo sistemtico de prestacin de salud. Los elementos constituyentes de este modelo son los que tienen mejor relacin costo-beneficio. Existen algunos ejemplos destacables en Amrica Latina, pero en general se reduce a un programa local, liderado por un jefe visionario, pero que no se ha traducido en programas regionales y menos nacionales.
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34
Coordinacin de un centro de fibrosis qustica

LaCrecia J Britton1, RN, MSN, CRNP-AC/PC;2 Hctor H. Gutierrez2, MD UAB/CHS Cystic Fibrosis Center
1Children's 2The
Health System University of Alabama at Birmingham

Resumen
Datos recientes emanados de estudios randomizados, meta-anlisis, y estudios observacionales resaltan la importancia de un manejo integral y multidisciplinario de las enfermedades crnicas para mejorar sus resultados clnicos. En este contexto, aquellos equipos con modelos de cuidado mas probable de tener xito son los que poseen un liderazgo medico efectivo y una coordinacin de enfermera slida, facilitando cambios efectivos, mejorando la eficiencia que lleva a mejores resultados clnicos de los pacientes bajo su cuidado. Las mltiples tareas requeridas en el manejo exitoso del paciente con FQ requieren de la delegacin de funciones mdicas a un equipo multidisciplinario, siendo necesaria la presencia de una coordinacin de enfermera y de manejo de personal fuerte y efectiva.
Palabras Claves: Cystic fibrosis, chronic care, care coordination.
INTRODUCCIN Diversas enfermedades pulmonares crnicas como la fibrosis qustica (FQ) son mejor manejadas por un equipo de salud multidisciplinario con experiencia y conocimientos especializados(1-3). En los Estados Unidos, la Fundacin de FQ (Cystic Fibrosis Foundation -CFF, en sus siglas en ingls) ha sido lder en el desarrollo y acreditacin de centros de FQ con equipos de salud que presten servicios de excelencia a pacientes con FQ. Uno de los requisitos mnimos solicitados por la CFF para la acreditacin de un centro de FQ, incluye la conformacin de un equipo de salud compuesto al menos por: un director mdico, un coordinador (profesional no mdico; en la mayora de los centros este puesto lo ocupa un profesional de enfermera de grado universitario), un nutricionista, una asistente social y un terapista respiratorio(4). Los dos primeros roles son esenciales para el xito en el manejo de esta patologa. Entre 2005 y 2006, la CFF envi equipos de profesionales de cada una de las disciplinas antes mencionadas a diez centros FQ peditricos y de adultos con los mejores resultados clnicos de funcin pulmonar y estado nutricional. Los resultados de estas evaluaciones comparativas demostraron que los equipos con los mejores resultados clnicos consistentemente posean un fuerte liderazgo mdico y una coordinacin de enfermera de experiencia, con slidos conocimientos clnicos y un grado importante de autonoma(5-8). Actualmente en Amrica Latina existe un limitado nmero de centros de excelencia de FQ, con alta especializacin y excelentes resultados clnicos. Adems, hay pocos neumlogos
Correspondencia: LaCrecia Britton. Suite 620 ACC 1600, 7th avenue South, Birmingham, Alabama 35233; Phone: 205-939-5489; Fax: 205-975-5983; E-mail: lacrecia.britton@chsys.org ISSN 0718-3321
peditricos y de adultos con entrenamiento acabado y extenso en FQ y un nmero an menor de enfermeras especialistas(9). Una de las primeras acciones en la configuracin de un centro de FQ es tener el concurso e inters de una enfermera universitaria para que realice la coordinacin clnica del centro. Esta coordinacin incluye liderazgo en las siguientes mbitos: manejo y coordinacin del cuidado del paciente; servir de fuente de ayuda para pacientes y sus familias, y los dems profesionales de salud; organizar las actividades clnicas, educacionales y de investigacin del centro; rol de mentor y organizador del equipo; y el alentar a pacientes y sus familias a sentirse partes del equipo de salud(8). Estos roles demandan dedicacin exclusiva, autonoma para implementar protocolos de cuidado del paciente, autoridad para manejar el equipo de salud, y el apoyo y supervigilancia adecuada del director mdico. CUALIDADES DEL COORDINADOR DEL CENTRO FQ Ya que el rol de la enfermera coordinadora incluye no slo el manejo del equipo de salud sino que atencin y manejo directo del paciente, la persona escogida para ejercer como tal debe tener claras condiciones de lder y slida experiencia clnica. Es fundamental que al asumir el rol de coordinadora, la profesional tenga experiencia clnica previa en el manejo de pacientes con FQ en particular y de coordinacin de atencin ambulatoria en general. Cualidades de liderazgo, resolutividad, iniciativa, creatividad y apreciacin de la diversidad son esenciales. Tambin son importantes el que posea excelentes habilidades de organizacin y de comunicacin, y que valore y aliente la participacin y consejo de los otros miembros del equipo de salud(10).
35 ADMINISTRACIN DE CUIDADOS El rol de la enfermera coordinadora incluye la administracin de cuidados de los pacientes. Esto incluye el seguimiento de los parmetros clnicos que se asocian a mejor sobrevida y la pesquisa de posibles complicaciones de FQ(11). La coordinadora debe poseer registro detallado de aquellos parmetros clnicos que influyen en la sobrevida, incluyendo: estado nutricional (relacin peso/talla en los menores de 2 aos, percentil de ndice de masa corporal en aquellos pacientes de 2 a 20 aos de edad, e ndice de masa corporal absoluto en pacientes mayores de 20 aos); porcentaje predictivo del volumen de espiracin forzada en el primer segundo (VEF1); y microbiologa de esputo, especficamente colonizacin por Pseudomonas aeruginosa(11). Adems, es necesario estudios de pesquisa de laboratorio para deteccin temprana de complicaciones renales, endocrinas, nutricionales y audiolgicas. Asimismo, es necesaria la evaluacin radiolgica de cambios pulmonares, seos y sinusales(11-18). El equipo multidisciplinario del centro de FQ debe revisar el estado de resultados clnicos y de deteccin temprana de complicaciones de los pacientes previamente a sus visitas de seguimiento regular en el policlnico y durante cada hospitalizacin, a fin de guiar los planes de manejo mdico. La enfermera coordinadora es la responsable de compartir y revisar la informacin con los diversos equipos clnicos, como tambin desarrollar los planes de alta, de evaluacin telefnica rpida y asegurar el seguimiento ambulatorio efectivo luego del alta hospitalaria(10). En aquellos pases en que las prestaciones mdicas son compartidas por prestadores pblicos y privados, la misma informacin debe ser distribuida a ambos sistemas. En los EEUU existe un registro nacional de datos de pacientes con FQ mantenido por la CFF que ayuda en esta tarea. FUENTE DE RECURSOS La enfermera coordinadora sirve de fuente de informacin general acerca del estado del arte del manejo de la enfermedad para los pacientes, familias, miembros del equipo de salud y otros sub-especialistas y organizaciones comunitarias(10). Afortunadamente, los consorcios de FQ norteamericanos y europeos disponen de valiosa informacin en sus respectivos sitios web, incluyendo guas de cuidado clnico y materiales de educacin para enfermeras coordinadoras, de modo que mantengan y expandan sus conocimientos. Toda nueva coordinadora debe saber como encontrar fuentes de informacin confiable y al da en varios aspectos de la FQ, incluyendo diagnostico, gentica, pesquisa neonatal, gua anticipatoria, complicaciones, diagnstico y manejo de complicaciones pulmonares, transplante, y cuidados terminales, etc. En Amrica Latina, esto podra ser cubierto por las sociedades mdicas de enfermedades respiratorias nacionales y regionales, revistas medicas de la especialidad y congresos y conferencias especializadas. Una de las fuentes de informacin mas valiosas para los centros de FQ de EEUU y de algunos pises Europeos es
Coordinacin de un centro de fibrosis qustica
Tabla 1.- Recursos en lnea sobre fibrosis qustica

Recurso www.cff.org Sitio web oficial de la Fundacin de FQ de EEUU (Cystic Fibrosis Foundation). www.cfww.org Sito web de organizacin de FQ internacional sin fines de lucro (Cystic Fibrosis Worldwide). Barbara.crews@choa.org Listserve de correos electrnicos para personal de enfermera. CFF-Registry@listserv.dartmouth.edu Listserve de correos electrnicos para personal de tcnico que maneja bases de datos que forman parte del registro nacional de FQ en EEUU. Kathryn.a.sabadosa@dartmouth.edu Contacto del Listserve de correos electrnicos para profesionales que participan en actividades de mejora de la calidad en la gestin de centros FQ. resources@cff.org Listserve de correos electrnicos para prestadores de salud, pacientes y sus familias que trabajan con grupos de apoyo y consejera. www.hopkinscme.net/ofp/eCysticFibrosis Review/newsletters.html Sitio web con contenidos educacionales para personal de salud, mantenido por la Escuelas de Medicina y Enfermera de La Universidad Johns Hopkins. Descripcin
Lista parcial de fuentes de informacin y de colaboracin para prestadores de salud en Fibrosis Qustica.
www.portcf.org, sitio web dependiente de la CFF americana, que incluye tanto datos individuales de los mas de veinte mil pacientes que participan del registro nacional, como todas las guas de manejo clnico y documentos afines que guan cada aspecto del manejo clnico de los centros de FQ. La CFF tambin mantiene servidores de lista para cada disciplina de la salud de modo que los profesionales de la salud dispongan de un foro electrnico para el intercambio de informacin (Tabla 1). Adems de lo mencionado anteriormente, la enfermera coordinadora debe poseer informacin de otros componentes del sistema de salud que directa o indirectamente participan del manejo de la enfermedad, incluyendo equipos con conocimientos especficos (microbiologa, tecnologa de informacin), administracin (que tengan autoridad sobre el personal que participa directamente en las prestaciones de salud), y sub-especialistas (otorrinolaringologa, gastroenterologa, endocrinologa, ciruga general, etc.).
Britton L, et al.
36 que lleva a mejores resultados clnicos de los pacientes bajo su cuidado(1-3). Las mltiples tareas requeridas en el manejo exitoso del paciente con FQ requieren de la delegacin de funciones mdicas a un equipo multidisciplinario, siendo necesaria la presencia de una coordinacin de enfermera y de manejo de personal fuerte y efectiva(1,2,20-22). REFERENCIAS
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MANEJO DE LAS ACTIVIDADES DEL CENTRO La enfermera coordinadora se debe encargar de organizar las reuniones y actividades relacionadas con el cuidado del paciente, proyectos y programas de educacin. Debe servir de enlace en las actividades de investigacin, educacin y clnicas en que participa el centro. En los centros ms pequeos, las actividades del equipo de salud se centran en el manejo clnico del paciente y la mejora de resultados clnicos. Sin embargo; en centros ms grandes se agregan actividades de investigacin y de educacin del personal de salud. Independientemente del tamao del centro, siempre se debe llevar una base de datos que permite el seguimiento de los resultados clnicos del paciente y aquella informacin que ayuda a mejorar la gestin clnica y de procesos del centro. Idealmente los centros FQ deben compartir y desarrollar una base nacional de datos, similar a la base americana de la CFF. DESARROLLO DE EQUIPOS La generacin de un equipo de salud efectivo y cohesivo son caractersticas esenciales para el xito del grupo de salud. Para alcanzar esto se deben hacer esfuerzos conscientes de reclutamiento del personal mas idneo, tiempo para entrenarlos, educar, alentar, celebrar y guiar a los diferentes profesionales, tengan o no responsabilidad directa en el cuidado del paciente. Si los lderes del centro (director mdico y coordinadora) tienen una relacin fluida y de confianza con personal de laboratorio, radiologa, policlnico, etc. es ms probable que estos equipos sean mas efectivos en solucionar problemas de gestin. PARTICIPACIN DE PACIENTES Los miembros del equipo del centro de FQ que menos se consideran como tales son el paciente y su familia. Sin embargo; su participacin tanto en actividades rutinarias del manejo mdico como aquellas propias de la gestin del centro, es vital para el xito de los pacientes y del equipo de salud. La participacin de los pacientes y sus familias se debe alentar en todo momento y debe ser activa, incluyendo la posibilidad de ser miembros del equipo lder del centro. Pacientes y sus familias proveen motivacin para mejorar, ayudan a reconocer dficit en la gestin (como receptores de la atencin) y pueden ofrecer noveles puntos de vista para mejorar la prestacin de cuidados. Ellos tambin son clave en mejorar sus propios resultados clnicos. Se les debe alentar en el autocuidado, la solucin de problemas bsicos, y que comuniquen sus preocupaciones, dificultades e ideas propias en su manejo clnico(19). CONCLUSIN Estudios de investigacin en la efectividad de equipos indica que aquellos mas probable de tener xito son los que poseen un liderazgo medico efectivo y una coordinacin de enfermera slida, facilitando cambios efectivos, mejorando la eficiencia
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Fibrosis qustica en Argentina

Centro Respiratorio del Hospital de Nios Ricardo Gutirrez Buenos Aires, Argentina
Dra. Viviana A. Rodrguez
Cuando en 1938 la fibrosis qustica (FQ) fue reconocida por primera vez como entidad patolgica especfica, ms del 70% de los nios con esta enfermedad moran antes de cumplir su primer ao(1). Con el avance de los conocimientos, la sobrevida de estos pacientes ha ido en aumento y segn el ltimo registro americano de FQ, la edad media de sobrevida es de alrededor de 36 aos(2). En esto influye la posibilidad de realizar diagnstico temprano de la enfermedad, donde juega un rol importante la pesquisa neonatal, lo que tambin permitir instaurar el tratamiento adecuado en forma precoz. En 1958 se detect el primer caso de FQ en Argentina y en 1968 comienza la atencin de estos pacientes en el Hospital de Nios Ricardo Gutirrez de Buenos Aires. Actualmente no se cuenta con registros de datos a nivel nacional por lo cual no se conoce la incidencia real de la enfermedad. Existen antecedentes de estudios realizados en la dcada de los 80 que tenan como objetivo generar un registro de pacientes. Entre ellos podemos rescatar un estudio realizado por Macri y colaboradores(3). Este estudio evalu 414 nios durante un perodo de seguimiento de 21 aos
(1968-1988) y busc establecer el perfil epidemiolgico de estos pacientes. Otro estudio, compar las caractersticas epidemiolgicas y evolutivas de 863 pacientes seguidos en 4 hospitales peditricos latinoamericanos (Argentina, Chile, Brasil y Mxico). En ambos estudios fue notoria la alta edad al diagnstico, con una media de 3 y 4 aos respectivamente. En 1990 comenz el Registro Latinoamericano de FQ, (REGLAFQ) con la intervencin voluntaria de mdicos de la especialidad de varios pases de LatinoAmrica(4,5). Se realiz un estudio retrospectivo evalundose los datos de 1827 pacientes seguidos entre los aos 1960 y 1989. Segn este registro, en 1997 la edad media al diagnstico era de 31 meses para la poblacin argentina y una mediana de 47 meses. Para entonces la edad media del fallecimiento era 5 aos. Dentro del marco regulatorio nacional, la ley 23413, sancionada el 10 de diciembre de 1986, establece la obligatoriedad de realizar pesquisa neonatal de fenilcetonuria. En 1990 se agrega hipotiroidismo congnito y en diciembre de
Figura 1.- Programa de Pesquisa Neonatal del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires Fibrosis Qustica
TIR + (>70 ng/mL)
Incidencia: 1:6775 (95% CI: 1/4547 - 1/13284)
Se repite TIR antes de los 25 das de vida
Prueba TIR/TIR >60 ng/ml
Hospital Garrahan para estudio gentico molecular (29 mutaciones)
Test Sudor a Hospital de Nios Ricardo Gutirrez
Hospital Elizalde
Hospital de Nios Ricardo Gutirrez Test del sudor positivo o dudoso
ISSN 0718-3321
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Fibrosis qustica en Argentina
Figura 2.- Distribucin de pacientes segn tipo de diagnstico
Pesquisa neonatal Clnica
27%
73%
pesquisa neonatal que se utiliza actualmente es la determinacin de Tripsina Inmuno-Reactiva (TIR) (Figura 1) Cuando resulta positiva (valor establecido de corte 70 ng/ml) se repite una segunda determinacin antes de los 25 das de vida. Con 2 pruebas positivas, la muestra es derivada para la realizacin del estudio gentico molecular (29 mutaciones) y los pacientes son referidos a los centros del tercer nivel para realizar test del sudor, evaluacin y seguimiento neumonolgico. En una evaluacin realizada de 43 meses de funcionamiento del programa, hubieron 108.406 nacimientos, se evaluaron 93.238 madres y se realizaron 591.530 determinaciones. Con la metodologa utilizada por el Programa de Pesquisa se determin una incidencia de la enfermedad de 1: 6775 nacidos vivos. En el ao 2002 la Secretaria de Salud de la Ciudad de Buenos Aires destina una partida de dinero para efectivizar el Banco de Medicamentos para todos los pacientes con esta enfermedad atendidos en los Hospitales dependientes del Gobierno de la Ciudad. El objetivo principal fue cubrir las necesidades teraputicas de los pacientes diagnosticados por el Programa de Pesquisa hasta el 1 ao de vida. La realidad actual es que el mismo trata de cubrir las necesidades de todos aquellos nios que carecen de cobertura social. Del anlisis de los datos de nuestra poblacin asistida, surge que el Centro Respiratorio del Hospital de Nios R. Gutirrez tiene 110 pacientes en seguimiento, el 27% de los mismos fue diagnosticado por pesquisa neonatal (Figura 2). De estos ltimos, el 78% proviene de la provincia de Buenos Aires, el 14% de otras provincias del pas y slo el 6% provienen de la Ciudad de Buenos Aires. El anlisis de esta poblacin muestra que la edad media al diagnstico es de 0.11 0.09 meses y la edad actual en aos es de 3.56 (0.32 a 9.64). El examen gentico molecular fue llevado acabo en el 80 % de los mismos. El 40% de los mismos son homocigotas para el delta F508. El 100% de los pacientes presenta insuficiencia pancretica, el 13% se encuentra colonizado crnicamente con P aeruginosa, el 7% por S. aureus meticilino resistente, . y el 10% por B. cepacea (Figura 3). En cuanto al estado nutricional, el Z score de peso/edad es de -1.87 1.52 y el Z score del ndice de Masa Corporal (BMI) es de -0.68 1.28 en los menores de 2 aos. Si bien se han logrado muchos avances y algunos de nuestros pacientes ya alcanzaron la edad adulta, mucho queda an por recorrer. La implementacin de un Programa Regional de Pesquisa Neonatal para FQ y poder llevar a cabo en forma contina un Registro de pacientes, permitir un diagnstico precoz de la enfermedad y un monitoreo del efecto de las distintas medidas adoptadas. LECTURAS RECOMENDADAS
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1994 se incluye FQ. En cuanto al Gobierno de la ciudad de Buenos Aires, en diciembre del ao 2000 se establece la obligatoriedad de pesquisa neonatal para estas enfermedades en todos los establecimientos pblicos y privados en el mbito de la Ciudad y prev el compromiso de adoptar las previsiones presupuestarias para garantizar el estudio y evaluacin de estas enfermedades, sancionndose as la ley 1808 conocida como Ley del Taln (2005). El Programa de Pesquisa Neonatal de FQ, cuyo objetivo es detectar las enfermedades en forma precoz y prevenir o reducir significativamente los sntomas asociados, se encuentra organizado en 3 niveles de atencin. Un primer nivel se encuentra constituido por los servicios de neonatologa de las 12 maternidades del Gobierno de la Ciudad y los 3 hospitales peditricos, responsables de la toma de la muestra de sangre del recin nacido y a su vez brindan informacin a los padres sobre el programa y sus alcances. El segundo nivel est constituido por 5 laboratorios de pesquisa que tienen la funcin de realizar las determinaciones y analizar los resultados. El tercer nivel es el responsable de confirmar el diagnstico y de efectuar el seguimiento y posterior tratamiento de los pacientes(6). La metodologa de
Figura 3.- Caracteristicas clnicas

Pacientes en seguimiento Diagnosticados por pesquisa neonatal Edad media al diagnstico (meses) Edad actual (aos) Examen gentico molecular F508 homocigote Colonizacin crnica por P aeruginosa . S. aureus meticilino resistente B. cepacea
ISSN 0718-3321
110 25 0.11 0.09 3.56 (0.32 a 9.64) realizado en el 80% 40 % 13 % 7% 10 %
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Fibrosis qustica en Brasil

Dr. Fernando Antonio de Abreu e Silva(1); Dr. Francisco Jos Caldeira Reis(2)
1Professor 2Professor
de Pediatra. Universidad Federal do Rio Grande do Sul de Pediatra. Universidad Federal de Minas Gerais
La fibrosis qustica (FQ) es una enfermedad gentica, crnica y progresiva, potencialmente fatal y que compromete las glndulas exocrinas. La incidencia vara de acuerdo con el grupo racial considerado, pero en los Estados Unidos se sita alrededor de 1:2.000 caucsicos nacidos vivos siendo menos frecuente en negros (1:17 000 nacidos vivos; mientras que estudios recientes revelan dudas sobre esta incidencia creyendo que es ms elevada) y rara en orientales (1:90 000) y afecta cerca de 30 000 norteamericanos y 20 000 europeos. La FQ compromete principalmente el aparato respiratorio y el sistema digestivo, mientras que las glndulas sudorparas y el aparato urogenital pueden tambin estar involucrados. Esta enfermedad se caracteriza por la trada de enfermedad pulmonar obstructiva crnica, insuficiencia pancretica exocrina y electrlitos en el sudor elevados. Hasta hace algunos aos se crea que afectaba con mayor frecuencia a caucsicos, pero ahora, se sabe que afecta a todos los grupos tnicos, variando slo su incidencia y hasta hace muy poco, la FQ era desconocida en los pases en desarrollo y poco diagnosticada, dadas las caractersticas nosolgicas y el nfasis en salud pblica dirigidas a otras patologas aparentemente ms prevalentes. Es difcil pensar, diagnosticar y tratar una enfermedad con caractersticas de tan variada presentacin y con compromiso multisistmico como la FQ, cuyo tratamiento es caro y para su diagnstico requiere un examen especfico como la dosificacin de cloruro en el sudor. Mas an cuando consideramos el escenario de los pases donde tampoco se cre el hbito de pensar en FQ como un diagnstico posible, como una enfermedad ms comn de lo que hasta hace pocos aos se crea y adems, crear conciencia a la sociedad, principalmente en los pases en desarrollo, donde tratar la enfermedad pasa a ser un privilegio solo de centros universitarios que muchas veces priorizan las llamadas patologas raras. Brasil es un pas que ocupa el quinto lugar en el mundo en poblacin con aproximadamente 190 millones de habitantes, de etnias diversas y constituida por europeos, amerindios, asiticos y negros, habiendo aumentado considerablemente la inmigracin europea y asitica a fines del siglo XIX e inicio del siglo XX, con una integracin racial que dio como resultado una poblacin extraordinariamente mixta. Actualmente Brasil posee un porcentaje elevado de inmigrantes europeos, especialmente espaoles, italianos, alemanes y eslavos, pero como la poblacin de origen portuguesa es predominante, la lengua oficial es el portugus. Brasil est situado entre los trpicos y su clima varia poco, con excepcin de la regin sur que posee un clima subtropical con estaciones definidas y donde el inverno puede ser riguroso.
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El primer relato oficial de FQ en Brasil fue hecho por el doctor Fernando Figueira en una tesis de doctorado de 1958, seguido y antecedido de una serie de otras presentaciones de casos clnicos en la literatura del pas y basados en especulaciones diagnsticas de hallazgos de autopsia compatibles con la patologa. A partir del primer trabajo publicado por Figueira, que marca el punto de partida para comenzar a pensar en FQ en nuestro pas, varios otros profesionales, principalmente los que tuvieron experiencias de especializacin o postgrado en el exterior, donde la patologa ya era conocida, pasaron a diagnosticar la enfermedad y a presentar sus hallazgos en congresos bajo la forma inicial de temas libres o relatos de casos. Durante muchos aos an se afirmaba que la FQ era una patologa de incidencia elevada slo en los pases del norte de Europa, Estados Unidos y Canad y que su incidencia en Brasil era baja. Hasta entonces estos pacientes permanecan en un limbo diagnstico, formando parte de una gran poblacin de individuos con enfermedad respiratoria aguda y crnica, algunos portadores de bronquiectasias secundarias a enfermedades infecciosas exantemticas, tuberculosis, desnutricin y diarrea crnica, patologas prevalentes e importantes como causa de morbimortalidad en los pases en desarrollo. Cuando los pacientes con FQ lograban tener su diagnstico determinado, su enfermedad ya haba evolucionado considerablemente y haban pasado por varios mdicos y realizado toda suerte de exmenes con fines de diagnstico, muchas veces teniendo en cuenta la hiptesis de patologas ms bien raras que la propia FQ, resultando muy onerosos en trminos de salud pblica, ya que mientras el diagnstico no era confirmado, estas investigaciones se repetan innumerables veces en distintos lugares de consulta de los pacientes. Estos pacientes, entonces desnutridos y presentando bronquiectasias eran diagnosticados con un cuadro irremediable, con baja sobrevida y encaminndose a ser un enfermo terminal. Fue el doctor Ludma Trotta Dalallana en 1967 quien inici un trabajo organizado en el Instituto Fernandes Figueira en Rio de Janeiro, introduciendo la estandarizacin de la prueba de la dosificacin de los electrlitos en el sudor, para lo cual los tcnicos fueron especialmente capacitados para la realizacin de ese examen. En 1972 una unidad de FQ fue organizada en el mismo hospital, ofreciendo atencin ambulatoria especializada para los pacientes FQ y que fue por muchos aos el centro de referencia para pacientes de todo el pas. Dentro de la misma dcada, en So Paulo, Tatiana Rozov organizaba tambin su Centro en el Instituto del Nio de la Universidad de So Paulo. En Porto Alegre y en Belo Horizonte ya se daban tambin los primeros pasos en la formacin de grupos
40 multiprofesionales de diagnstico y tratamiento de la FQ. Este trabajo, centrado en una patologa hasta entonces poco conocida con la participacin de un equipo complejo integrado de asistencia mdica, sirvi de modelo a los futuros centros que en breve se formaran. Actualmente en todo Brasil existen cerca 13 centros mayores o de referencia, que ofrecen diagnstico, seguimiento ambulatorio e internacin hospitalaria y que cuentan con la presencia de equipos multiprofesionales, mientras que nuevas unidades con varios niveles de complejidad de atencin son inauguradas ocasionalmente, principalmente en el norte y nordeste del pas. En estos centros, aunque enfocados en el profesional mdico, existe la visin de la necesidad de atencin multiprofesional con tendencia creciente a la formacin de otros tcnicos tales como nutricionistas, fisioterapeutas y psiclogos que asistan al paciente FQ en el contexto de enfermedad multisistmica. El trabajo desarrollado por los profesionales en sus respectivos centros es de gran valor, existiendo tambin en muchos lugares grupos de investigacin que aportan trabajos que han alcanzado niveles de excelencia. Otro marco histrico ocurri en 1979 cuando Ludma Dalallana organiz en Ro de Janeiro la Primera Jornada Brasilea de FQ y a partir de entonces y cada dos aos, esta Jornada se ha desarrollado en paralelo al Congreso Brasileo de Neumologa Peditrica, presentando a pediatras y neumlogos peditricos temas relacionados a la FQ. Es importante tener en mente que los responsables por el crecimiento de la FQ, su reconocimiento como patologa distinta, as como tambin el establecimiento de las lneas maestras de tratamiento, son los propios profesionales del rea mdica y entre estos son principalmente los pediatras, los neumlogos y los clnicos, que deben ser estimulados a pensar en esta enfermedad. Le cabe tambin inicialmente al mdico, que es el profesional involucrado en el diagnstico y tratamiento, ensear FQ en las escuelas mdicas y mantener un canal de dilogo con los rganos de salud pblica, adems de sumar a su alrededor a los dems miembros de un equipo, ya que siendo la FQ una enfermedad multisistmica necesita para su tratamiento del concurso de diversas reas. En 2003 un grupo de mdicos decidi fundar el Grupo Brasileo de Estudios de FQ (GBEFQ) con los objetivos de expandir el conocimiento de la FQ, suministrar informaciones a portadores de FQ y sus familiares, promover estudios e investigaciones y la elaboracin de normas tcnicas, prestar asesoramiento tcnico a los rganos de poltica de salud pblica y privada, producir y divulgar informaciones y conocimientos tcnicos y cientficos, estimular la organizacin del Registro Brasileo de FQ (REBRAFQ) y promover la introduccin de exmenes que favorezcan el diagnstico precoz de FQ. En este sentido, y con la ayuda de la industria farmacutica y de los rganos gubernamentales, fueron realizados dos cursos de perfeccionamiento en dos diferentes regiones de bajos ingresos del pas. Fue tambin creado con el patrocinio del GBEFQ el Congreso Brasileo de FQ que ya tuvo dos ediciones (la primera en So Paulo y la segunda en Salvador) y el prximo ser en Belo Horizonte en 2010.
Fibrosis qustica en Brasil
Con la formacin de centros y con el trabajo continuo de divulgacin de la enfermedad por parte de los profesionales involucrados, el nmero de diagnsticos en todo el pas aument considerablemente. Actualmente existen ms de 3.000 pacientes FQ vivos en Brasil, diagnosticados y tratados en centros especializados y se cree que esta sea solo una parte subestimada del nmero real de pacientes, ya que un clculo superficial basado en los pocos lugares que se hace rastreo neonatal, sugiere que en Brasil debemos esperar un mnimo de 250 a 300 nacimientos de pacientes FQ al ao. El aumento progresivo del nmero de diagnsticos en todo el pas hizo que los servicios de salud comiencen a suministrar un tratamiento adecuado y la mejora de estos servicios ofrecidos a los pacientes. Ya existe una poblacin de adolescentes y adultos (en Porto Alegre, la poblacin de pacientes de ms de 16 aos comprende el 45% de una clnica de un total de 260 pacientes), crendose tambin programas de trasplante heptico y pulmonar para los pacientes FQ en varios estados brasileos. Brasil es un pas de extensin continental, dividido en 27 estados diferentes, donde las polticas sociales y de salud varan considerablemente. No obstante, determinados centros consiguieron que un tratamiento eficiente y de acuerdo con estndares internacionales pueda ser ofrecido a los pacientes, y el objetivo es que este tratamiento amplio y completo, pueda ofrecerse en el futuro a todo paciente FQ brasileo, y que no sea solo un privilegio regional de lugares culturalmente ms avanzados. Actualmente diversas secretaras de la salud en diferentes estados de Brasil ofrecen de forma continua y gratuita suplementos pancreticos, suplementos nutricionales, complejos vitamnicos hidrosolubles, antibiticos tanto en forma oral como inhalatoria, mucolticos, etc. para los pacientes FQ. Pero esta no es una realidad que contemple todo el pas. Existe un planeamiento estratgico para la introduccin del rastreo neonatal de la FQ en Brasil y una resolucin del Ministerio de Salud de Brasil de 2001, que instituy y reglament el Programa Nacional de Rastreo Neonatal (PNRN) estableciendo criterios para el registro de los Centros de Referencia para Rastreo en cada estado. El Programa Nacional fue dividido en etapas que progresivamente incluyen fenilcetonuria, hipotiroidismo y anemia falciforme. La tercera etapa incluye la FQ, y para esta tercera etapa solo tres estados fueron capacitados: Santa Catarina, Paran y Minas Gerais (hasta fin del ao 2008 aproximadamente 2.450.000 recin nacidos fueron rastreados sobre FQ, con 264 pacientes diagnosticados). Con el establecimiento del rastreo neonatal en estas tres regiones se descubri que la incidencia de la enfermedad vara de 1:6.551 en Santa Catarina, pasando a 1:9.089 en Paran y llegando a 1:10.840 en Minas Gerais. Cuando se realiza el rastreo neonatal, el objetivo no es solo poder diagnosticar la enfermedad precozmente, sino poder planificar los recursos humanos y materiales necesarios para un tratamiento global del paciente FQ diagnosticado, para que con este ambiente propicio pueda hacerse una intervencin precoz y adecuada. Visto que el rastreo neonatal no diagnostica el paciente con FQ, pero alerta sobre la posibilidad de que los nacidos en una poblacin puedan tener la enfer-
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41 Es tambin de gran importancia que se organice un Registro Brasileo de FQ, dentro de los parmetros del ideado en Argentina en la dcada del '80, para que se conozca el nmero exacto de pacientes, su distribucin en los diversos estados y ciudades para que se puedan planear acciones de salud a nivel de gobierno central, para uniformar el tratamiento a ser ofrecido y para conocer a nuestra poblacin de pacientes FQ su edad promedio y su sobrevida. Teniendo en consideracin el corto espacio de tiempo en que la FQ es reconocida como de considerable incidencia en Brasil, hasta la organizacin de centros de excelencia y el inicio del rastreo neonatal, muchos objetivos fueron cumplidos. Resta mientras tanto, el trabajo continuo de los diversos profesionales que abrazaron la causa y que ciertamente continuarn contribuyendo, para que la FQ tenga la divulgacin merecida y el mismo reconocimiento oficial que las dems patologas prevalentes en nuestro pas, para que el paciente portador de FQ en Brasil pueda vivir su vida con plenitud, tan prxima de la normal cmo sea posible, con diagnstico precoz y un tratamiento adecuado.
medad, deben existir los medios de diagnsticos disponibles para que el diagnstico sea confirmado de forma precisa e inmediata, tales como dosificacin de electrlitos en el sudor y/o identificacin de mutaciones de la FQ. De los pacientes con FQ que fueron identificados por el rastreo neonatal en los tres estados brasileos y posteriormente diagnosticados como portadores de FQ (por dos muestras de sudor con dosificacin de electrlitos positiva) en un promedio de 45 das de vida. Un nmero considerable que ya presentaba, en el momento de la confirmacin del diagnostico, un cuadro clnico y de laboratorio preocupante, con niveles sricos bajos de albmina, elevada tasa de internacin hospitalaria (ms del 50% y los que necesitaban internarse en unidades de tratamiento intensivo llegaban al 15%) y colonizacin precoz de la Pseudomonas aeruginosa, posiblemente debida al frecuente contacto hospitalario. El promedio de edad al diagnstico antes de que el rastreo neonatal sea implementado en el estado de Minas Gerais era de 4 aos, o sea, solo los sobrevivientes eran diagnosticados; el rastreo neonatal aument el nmero de diagnsticos y lo que fue ms importante, la edad de diagnstico baj considerablemente, haciendo posible que los pacientes inicien su tratamiento antes que ocurran lesiones pulmonares irreversibles. Es importante destacar que solo el rastreo neonatal podr darnos un estimado de la incidencia de la FQ en determinada poblacin. Es fundamental que asociado a un programa de rastreo, se ofrezca una estructura que haga la bsqueda activa de los pacientes con rastreo positivo, para que el diagnstico sea confirmado con la dosificacin del cloruro en el sudor. El rastreo neonatal facilitando la identificacin precoz de los probables positivos para la FQ, encuentra serios obstculos en los pases en desarrollo, que muchas veces no disponen de recursos para implementarlo. Pero ya est confirmado que, si no hacemos el rastreo neonatal para la FQ, igualmente se gastar el equivalente en las interminables visitas a los hospitales, principalmente en unidades de emergencia, internando al paciente FQ, muchas veces sin tener la posibilidad de recibir el tratamiento adecuado y especfico para la FQ para, finalmente, morir sin que el diagnostico haya sido establecido. En los ltimos 20 aos fueron dados pasos importantes en el reconocimiento de la FQ junto con la entidad nosolgica presente en la poblacin brasilea; fueron creados centros de excelencia donde los pacientes son tratados segn los estndares internacionales, pero estos avances no benefician a todos los FQ nacidos en el pas, ya que hay ciudades y localidades donde los pacientes FQ no son diagnosticados, y cuando lo son no reciben el tratamiento adecuado. Los esfuerzos que debemos continuar haciendo es estimular a que los profesionales de medicina empiecen a pensar ms en FQ como un diagnstico posible, y que haya estandarizacin de exmenes de rastreo y de diagnstico as como un amplio reconocimiento de que la necesidad del tratamiento para la FQ sea uniforme para todo el pas. No menos importante fue el surgimiento de grupos laicos de pacientes que se volvieron activos, reivindicando sus derechos y creando asociaciones y propiciando la sensibilizacin de los rganos del gobierno.
LECTURAS RECOMENDADAS
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Fibrosis qustica en Chile

Dr. Pedro Astudillo
Neumlogo - Pediatra Servicio de Pediatra, Clnica INDISA, Santiago, Chile
CONTEXTO EPIDEMIOLGICO Considerando el gran avance obtenido por Chile en mortalidad infantil con el Programa Nacional de IRA(1), alcanzndose en este tema tasas similares a las de pases desarrollados, durante los primeros aos de la presente dcada, la Unidad de Salud Respiratoria del Ministerio de Salud de Chile propuso un plan estratgico para enfrentar las enfermedades pulmonares crnicas del Nio. Es as como han nacido durante estos aos en el pas los Programas Nacionales de oxigenoterapia ambulatoria (2003), asma (2006), asistencia ventilatoria no invasiva domiciliaria (2006), displasia broncopulmonar (2007) y prevencin de infecciones por VRS en grupos de riesgo con anticuerpos monoclonales (2008). En este marco, se inserta el Programa Nacional de fibrosis qustica (iniciado en 2002). La fibrosis qustica (FQ) es la enfermedad gentica letal ms frecuente en raza blanca. Su herencia es autosmica recesiva. Un estudio canadiense demuestra que su incidencia vara entre los distintos grupos raciales, desde 1/3.000 recin nacido vivos (RNV) en caucsicos, 1/8.000-9.000 RNV en hispanos, 1/15.300 en personas de origen africano, hasta 1/32.000 en los de origen asitico, lo que es paralelo con una prevalencia de portadores de 1/29, 1/46, 1/62 y 1/90, respectivamente(2). En Chile, una publicacin de 2001, calcul una incidencia de 1/4.000 RNV(3), cifra que fue seguramente sobreestimada, siendo lo ms probable que la real incidencia en nuestro pas oscile alrededor de 1/8.000-9.000 RNV, cifra ms acorde con nuestra mezcla racial, y que significara en Chile unos 30 pacientes nuevos cada ao. Adems, en esa publicacin se estimaba un promedio de sobrevida de 12 aos, lo que contrastaba con lo reportado por pases desarrollados, que a la fecha ya se empinaba por sobre los 30 aos, calculada mediante curvas de Kaplan-Meier(4). Situacin en Chile, previa al Programa Nacional de FQ Hasta inicios del presente siglo, Chile careci de un enfrentamiento sistemtico de salud pblica en este tema, lo que claramente redundaba en no disponer de una lnea normativa, programtica y organizada, y en consecuencia, sin recursos especiales asignados en el presupuesto de la nacin para enfrentar este grave problema. Los pocos resultados que se podan lograr en el sector pblico de salud, se deban principalmente a esfuerzos de padres y familiares, a veces con apoyo de instituciones o personas, pero sin recursos adecuados, con equipos poco capacitados, un manejo que dependa de los conocimientos, distorsiones o intereses que proponan los pocos mdicos dedicados al tema y con insuficiente conocimiento de criterios de derivacin para un oportuno diagnstico.
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Esto estaba adems asociado con el hecho de que slo 9 hospitales del sistema pblico de salud contaban con equipamiento para test de sudor, la mayora mediante conductividad y con tcnicas mal estandarizadas y no supervisadas y por ende, que no garantizaban la calidad de los resultados. Todo lo anterior, provocaba que el diagnstico se hiciera en forma tarda, priorizndose el estudio slo en aquellos pacientes ms sintomticos y graves, en los que la enfermedad ya estaba en una fase avanzada. Por esto, el tratamiento se iniciaba tardamente, alcanzndose baja sobrevida y una muy mala calidad de vida de los pacientes. LA SITUACIN ACTUAL Desde el ao 2002, las autoridades del Ministerio de Salud de Chile asignaron a la Unidad de Salud Respiratoria la responsabilidad de hacerse cargo del Programa Nacional(5), con diseo, normativas, sistematizacin y conduccin de carcter centralizado, pero de ejecucin descentralizada, considerando la geografa del pas, que hoy se encuentra en plena ejecucin, con recursos especficos asegurados en el presupuesto nacional, y cuyos objetivos son: 1) Reducir la edad de diagnstico. 2) Aumentar los aos de sobrevida y 3) Mejorar calidad de vida de los pacientes. Las principales estrategias del Programa se pueden resumir a continuacin: Direccin nica nacional del Programa a nivel del Ministerio de Salud, por un especialista en neumologa peditrica. Estandarizacin de los criterios de diagnstico. Para esto, durante el ao 2003 se adquiri equipamiento e insumos para hacer test de sudor en 28 hospitales de todo el pas, 21 con tcnica de conductividad, que se considera de screening, y 7 con la tcnica clsica de Gibson y Cooke, confirmatoria, pero agregando a esta ltima, cloridometra digital. Diagnstico de insuficiencia pancretica mediante elastasa fecal. Listado nico nacional centralizado de pacientes, clasificados en 3 niveles de gravedad, para optimizar tratamiento y apropiado clculo de costos. Normas tcnicas nacionales de diagnstico y tratamiento. Financiamiento garantizado para los pacientes nuevos y antiguos, segn protocolos tcnicos, tanto en tratamiento (frmacos, hospitalizaciones) como en el seguimiento (laboratorio, imagenologa, funcin pulmonar).
Fibrosis qustica en Chile
43 Mejorar y estandarizar laboratorios a lo largo del pas, especialmente en los aspectos microbiolgicos y digestivos. Mantener modernizacin de arsenal teraputico. Implementar screening neonatal. Disponer dentro de los prximos 2 o 3 aos de un programa de transplante pulmonar. Instalar en forma regular un sistema de evaluacin de calidad de vida. Integrar en el Programa aspectos relacionados con la salud mental de los pacientes. RESUMEN Desde 2002, Chile dispone de un Programa Nacional de Fibrosis Qustica, de carcter integral, que permite disponer de diagnstico para todos los pacientes que lo requieran y tratamiento completo a todos los pacientes diagnosticados. Los primeros resultados permiten demostrar una edad ms precoz de diagnstico y una significativa mayor sobrevida, explicable solamente por un mejor acceso a la terapia y no a haberse diagnosticado pacientes mayores, ya que como se ha demostrado, el diagnstico de los pacientes nuevos es ms precoz que el de los antiguos. La positividad del estudio gentico es baja y eso puede deberse a que existen pacientes diagnosticados antes del inicio del Programa, sin los estndares actuales, lo que permite dudar de si efectivamente tienen FQ. Por otro lado, es posible que existan mutaciones propias de nuestra mezcla racial, cuyo estudio y deteccin es uno de nuestros prximos pasos. Es importante destacar que los problemas de salud pblica son exitosos si se conducen centralizadamente por especialistas capacitados. En el caso del Programa Nacional de FQ de Chile, el carcter centralizado del Programa ha permitido disponer de normativas nacionales, optimizar los costos del tratamiento e ir desarrollando nuevas acciones que beneficien a la totalidad de los pacientes, no dependiendo de la disponibilidad local de recursos y capacitacin, si bien la operacin de las estrategias de diagnstico y tratamiento se ejecutan en forma descentralizada en todo el pas. Agradecimientos: Al Klgo. Pedro Mancilla Fritis, gran amigo y compaero de ruta; al grupo Tcnico Asesor del Ministerio de Salud en FQ; a todos encargados del Programa Nacional de FQ en los Servicios de Salud del pas.
Licitacin pblica y adquisicin centralizada de frmacos: esto permite aprovechar economa de escala, pero tambin impedir caprichos personales en el manejo. Tambin se hace licitacin pblica nacional de los insumos de diagnstico. Contacto permanente con las agrupaciones de padres Creacin de centro de derivacin para pacientes adultos en el Instituto Nacional del Trax, a cargo de neumlogos de adultos. Caracterizacin gentica de los pacientes diagnosticados mediante anlisis molecular (kit de 31 mutaciones). Presentacin de resultados del Programa frente a la comunidad cientfica internacional. Pacientes del programa A mediados de 2009 se mantienen en el Programa Nacional una totalidad de 347 pacientes, cuyas caractersticas biodemogrficas ms importantes son: Sexo masculino 57.1% (198/326). Edad promedio: 13 aos 6 meses (rango 5 meses - 44 aos). Mediana de edad: 14 aos 1 mes. Estado nutricional: Normal: 61.4%; sobrepeso u obesidad: 8.4%; desnutricin o riesgo de ella: 30.2%. Colonizacin: Pseudomonas aeruginosa 29.3%, Staphylococcus aureus 44.5%. Principales resultados Sobrevida: La primera base de datos nica nacional, confiable, se obtuvo en junio de 2003, correspondiendo a 221 pacientes y se compara con los 347 pacientes de 2009. Los mayores de 15 aos eran 25.8% (57/221) en 2003 y 45.8% (159/347) en 2009 (p<0.001). Los mayores de 18 aos eran 7.7% (17/221) en 2003 y 29.1% (101/347) en 2009 (p<0.0001). Edad de diagnstico: El promedio de edad del diagnstico es de 5 aos 9 meses en el grupo total. No obstante, es de 6 aos y 6 meses en los diagnosticados hasta 2005, y de 5 aos y 1 mes en los diagnosticados de 2006 en adelante (p=0.03). Lo que an nos falta No obstante el importante nivel de desarrollo estratgico alcanzado, an es necesario continuar avanzando en una serie de aspectos: Perfeccionar y chequear el diagnstico en los casos dudosos, recordando que hay casos reportados que se diagnosticaron sin los estndares actuales. Completar el estudio gentico de los pacientes diagnosticados. Identificar las mutaciones que son propias de nuestro pas y posiblemente del Cono Sur, lo que posteriormente permitir disponer de un confiable estudio gentico de los casos sospechosos. Mejorar la difusin en atencin primaria los criterios de derivacin.
REFERENCIAS
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Fibrosis qustica en Colombia

Dra. Catalina Vsquez(1), Dr. Ricardo Aristizbal(2), Dr. Wilson Daza(3).
1. Neumloga Pediatra Clnica del Nio, Docente Postgrado de Pediatria de la FUCS y Universidad San Martn, Coordinacin del Programa de Fibrosis Qustica Clnica del Nio. Bogot - Colombia. 2. Neumlogo Pediatra, Jefe de Departamento de Pediatra Hospital Santa Clara, Director del Postgrado de Neumologa Peditrica Universidad El Bosque. Bogot - Colombia. 3. Gastroenterlogo Pediatra, Magster en Nutricin Clnica, Jefe de Unidad de Gastroenterologa y Nutricin Peditrica - Clnica del Nio JB, Director del Postgrado de Gastroenterologa Peditrica Universidad El Bosque. Bogot - Colombia.
INTRODUCCIN La Fibrosis Qustica (FQ) es una enfermedad hereditaria autosmica recesiva, que afecta las caractersticas qumicas y fsicas de las secreciones producidas por diversas glndulas del organismo, incluidas las bronquiales, intestinales, pancreticas, sudorparas, hepticas, del sistema reproductor u otras. El espesamiento de dichas secreciones obstruye progresivamente los canalculos excretores hasta ocasionar una disfuncin de las glndulas y del rgano afectado. Las principales anormalidades estn dadas por: 1. Concentracin anormal de iones inorgnicos en las secreciones glandulares serosas, que se refleja en un aumento de cloruro de sodio en sudor; 2. Aumento en la viscosidad de las secreciones glandulares mucosas que conduce a obstruccin de los canales excretores y prdida secundaria de la funcin glandular; 3. Susceptibilidad anormal a la colonizacin endobronquial crnica por un grupo especial de bacterias, como la Pseudomona aeruginosa entre otras. A partir de 1938, cuando se describi la enfermedad, se han identificado ms de 1500 mutaciones que pueden codificar algn defecto de la FQ(1). El defecto principal se localiza en el cromosoma 7 y la mutacin ms frecuente es la Delta F508, la cual esta presente en 70% a 80% de los americanos afectados por la enfermedad. En Colombia(2) y Latinoamrica(3) los estudios genticos realizados muestran que aunque la DF508 es la mutacin ms encontrada, su frecuencia no es la misma que se informa en otros pases; hallazgo que enfatiza la necesidad de continuar realizando investigaciones que aporten mayor informacin relacionada con la incidencia y la gentica de la enfermedad en nuestra poblacin. La FQ es la enfermedad hereditaria ms frecuente en la raza caucsica con consecuencias en la expectativa de vida. En los Estados Unidos y otros pases desarrollados la incidencia oscila entre 1:1900 a 1:3700 recin nacidos vivos(4), con una frecuencia de portadores del 5%; por otra parte en asiticos(5) y afroamericanos la incidencia es ms baja (1:32000 recin nacidos vivos y 1:15000 recin nacidos vivos(6) respectivamente). En cuanto a los hispanos(7) existen pocos estudios que evalan la frecuencia de la enfermedad encontrndose
Correspondencia: Dra. Catalina Vsquez Sagra, Neumloga Pediatra. Direccin: Calle 114 # 45-32 Cons 305, Tel: 2150010 - 3153500319; Fax: 6567900; E-mail: catavas@cable.net.co ISSN 0718-3321
los datos de Uruguay donde la prevalencia es de 6.9 por cada 100.000 habitantes(8). Desde 1960 en que se inici el registro canadiense de FQ, ste se ha venido replicando en diversos pases permitiendo evaluar el perfil de la enfermedad en cada uno de ellos. El conocimiento epidemiolgico de esta patologa ha evidenciado diferentes asociaciones en su historia natural as como variaciones en el pronstico de vida a travs del tiempo, permitiendo evaluar los diferentes tipos de intervencin y las tendencias de manejo de la enfermedad. Teniendo en cuenta lo anterior el presente estudio pretendi documentar el perfil de la FQ en Colombia a travs de la cuantificacin de los casos que se encuentran actualmente en seguimiento y de la caracterizacin de los mismos. De esta manera se pretendi conformar una base de datos con variables de salud dinmicas (estado nutricional, funcin pulmonar y grmenes causantes de infecciones entre otras) que permitiera constituir el punto de partida para observar la tendencia de la enfermedad en Colombia a travs del seguimiento anual de los pacientes incluidos y del ingreso de casos nuevos. El fin ltimo de la investigacin fue aprestar herramientas adicionales que permitan apoyar el cumplimiento de los derechos de estos pacientes, con respecto a disponer de los medios de diagnstico, y del cuidado y tratamiento de la enfermedad y, en consecuencia, poder influir positivamente sobre la calidad y expectativa de vida de los nios colombianos con FQ. Participantes Asociacin Colombiana de Neumologa Peditrica (ACNP): Ranyery Acua, Bertha Agudelo, Mara del Pilar Anzola, Juan Arcinigas, Mara Ester Ariza, Gustavo Aristizbal, Ricardo Aristizbal, Claudia Aristizbal, Oscar Barn, Jairo Bedoya, Luz Libia Cala, Beatriz Helena Calle, Silvana Dadn, Wilson Daza Carreo, Elida Dueas, Jos Miguel Escamilla, Cecilia Gutirrez, Arturo Granadillo Puentes, Diego Huertas, Jos Joaqun Lambis, Danitza Madero, Mara del Socorro Medina, William Parra, Angela Mara Pedraza, Jose Ricardo Pieschacn, Ricardo Posada, Marco Sara, Ivn Stand, Vilma Thomas Arias, Mara Luz Valencia, Catalina Vsquez.
45 las variables numricas se realiz mediante el empleo de las medidas de tendencia central (promedio y mediana), de dispersin (valores mnimos y mximos) y de posicin (quartiles). En el caso de las variables cualitativas, las proporciones fueron empleadas para la descripcin de los datos. RESULTADOS Aspectos Generales Se incluyeron un total de 128 pacientes, provenientes de la ciudad de Bogot (57%), Medelln (17.2%), Barranquilla (11.7%), Manizales (4.7%), Cartagena (3.9%), Pereira (3.9%) y Cali (1.6%), con un porcentaje de casos pertenecientes al gnero femenino ligeramente mayor (53.9%). El 95.3% de dichos pacientes se encontraron vivos al momento de la recoleccin de los datos. Las edades oscilaron entre 2 y 25 aos, con un promedio de 12.05 aos y una mediana de 12 aos. El 41,4% de pacientes tuvo edades comprendidas entre 11 y 17 aos
Tabla 1.- Manifestaciones clnicas al momento del diagnstico.
Figura 1.- Distribucin de los pacientes con Fibrosis Qustica segn grupo etreos.
2.003
45 40 35
Frecuencia %
30 25 20 15 10 5 0
0a1 2a5 6 a 10 11 a 17 18 a 24 Sin dato
Edad (aos)
OBJETIVO El presente trabajo pretende ser el punto de partida para observar el comportamiento de la enfermedad en Colombia buscando aportar herramientas adicionales a nuestro sistema de salud que permitan mejorar la calidad y expectativa de vida de los pacientes con FQ. MTODOS Se dise un estudio descriptivo de corte transversal basado en la prctica cotidiana cuya poblacin estuvo conformada por pacientes con diagnstico confirmado de Fibrosis qustica que fueron atendidos en la consulta de neumologa o gastroenterologa peditricas en todo el territorio colombiano durante el ao 2.003, y quienes fueron informados por sus mdicos tratantes de su participacin en el estudio, haciendo nfasis en la confidencialidad de los datos. Para la recoleccin de la informacin se elabor un formulario, con instructivo anexo, que fue distribuido a todos los neumlogos pediatras de la Asociacin Colombiana de Neumologa Peditrica (ACNP) y a algunos gastroenterlogos del pas, el cual debi ser diligenciado en su totalidad por el mdico tratante con base en la revisin de la historia clnica de cada uno de los casos. El formulario incluy tres dominios de variables: 1. Datos demogrficos y aquellos relacionados con antecedentes mdicos y familiares del paciente; 2. Datos relacionados con las manifestaciones clnicas y el diagnstico de la enfermedad as como de los estudios genticos practicados; 3. Variables correspondientes al seguimiento clnico, radiolgico, microbiolgico, nutricional y de funcin pulmonar; 4. Informacin relacionada con complicaciones y patologas concomitantes; 5. Variables correspondientes al tratamiento suministrado en el ao anterior. El anlisis estadstico se efectu utilizando los programas Microsoft Excel y Epi info versin 2002. La descripcin de
Cuadro clnico Manifestaciones Gastrointestinales y/o nutricionales Fallas en el crecimiento Esteatorrea - Malabsorcin Prolapso rectal Ileo meconial/ Obstruccin intestinal Litiasis biliar Pancreatitis Subtotal Manifestaciones Respiratorias Sntomas respiratorios Pseudomona a nivel pulmonar Poliposis nasal Bronquiectasias Subtotal Otras Hipocratismo digital Desequilibrio hidroelectroltico Sudor salado Hipertensin portal Tamizaje Subtotal
56 48 12 10 2 2 130
43,7 37,5 9,4 7,8 1,6 1,6 101,6
103 4 3 2 112
80,5 3,1 2,3 1,6 87.5
9 6 2 1 1 19
7,03 4,7 1,6 0,8 0,8 14,84
46 (n=53), y el 28,9% entre 6 y 10 aos (n=37), de manera tal que el porcentaje de pacientes con edades entre 18 y 25 aos fue considerablemente ms bajo (14.8%) (Figura 1). El promedio de edad al momento del diagnstico fue de 3,68 3,71 aos, aunque dicho dato no se registr en 46 pacientes. Cuadro Clnico Al momento del nacimiento se reportaron 11 casos de leo meconial (8.6%) constituyendo la primera manifestacin de la enfermedad. La neumona in tero se present en 2 pacientes (6%) y la hipoxia perinatal en 1 paciente (0.8%). En la mayora de los pacientes las manifestaciones clnicas fueron una combinacin de sntomas gastrointestinales y/o nutricionales y respiratorios (85 pacientes). Los sntomas gastrointestinales y nutricionales hicieron sospechar el diagnstico en la mayora de los pacientes (130), seguidas por los sntomas respiratorios (112 pacientes), como se observa en la Tabla 1. Solo en 38 de los casos, la enfermedad fue sospechada por sntomas aislados: exclusivamente respiratorios (29 pacientes), esteatorrea (3) , ileo meconial (2), prolapso rectal (1), pancreatitis (1), litiasis biliar (1) y falla en el crecimiento (1). El anlisis de los cultivos de esputo informados durante el 2003, mostr que el Stafilococcus aureus se cultiv en 73 pacientes (57%), mientras que la Pseudomona aeruginosa se encontr en 51 (39.8%). Otros grmenes encontrados fueron Haemofilus influenza, Klebsiella pneumoniae, Serratia sp, Burkordelia cepacia, Xantomona maltofilia, y otros menos frecuentes. Al analizar la edad a la que se colonizaron los pacientes con P aeruginosa, fue evidente que el 35.2% de . los pacientes estaban colonizados a una edad promedio de 6.38 aos. La B. cepacia se encontr presente en 6.25% de la poblacin estudiada con una edad promedio de colonizacin de 11.4 aos. Figura 2.- Comparacin de la Funcin Pulmonar ( VEF1) segn el Registro Colombiano de Fibrosis Qustica (2003) y el Registro americano de la CCF (1990 y 2.002).
2003 2002 1990
Vsquez C. et al
Figura 3.- Comparacin del VEF1 segn el Registro Colombiano de Fibrosis Qustica (2003) y el Registro americano de la CCF (2002).
CFF 2002
50 40 30 20 10 0
RCFQ 2003
Xxxxxxxxxxxxxxx
Normal
Leve
Moderado
Severa
* Cystic Fibrosis Foundation Registro Colombiano de Fibrosis Qustica 2.003.
Con respecto a la funcin pulmonar se observ que el 32.7% de los nios tenan el flujo espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) por encima del 90%; el 23.1% tenan una obstruccin leve (VEF1 entre 70 - 89%), el 25% tenan una obstruccin moderada (VEF1 entre 40 - 69%) y el 19.2%, ya tenan un compromiso severo (VEF1 < 40%) (Figuras 2 y 3). Estado Nutricional El anlisis del estado nutricional mostr un compromiso importante de la talla: el 35.9% de los pacientes tuvo un z-score de talla/edad por debajo de -2 desviaciones estndar. La desnutricin global (definida por un indicador Peso/Edad por debajo de -2 desviaciones estndar) fue del 29.7%. Aunque segn el indicador antropomtrico Peso/Talla, solo el 2,34% de los pacientes estuvo en franca desnutricin (por debajo de -2 desviaciones estndar), este ltimo indicador no se pudo determinar en el 60,15% de los casos (Tabla 2). Con relacin al IMC se encontr un promedio de 15.6 2,08. Complicaciones El 70.3% de los casos cursaron con por lo menos una complicacin asociadas a la FQ (n=90). Entre estos pacientes las principales complicaciones incluyeron: sinusitis (26,6%), hipertensin pulmonar (26.6%), compromiso hepatobiliar (20,3%) e hipoxemia (20.3%). Estudio Gentico Fue practicado en 66 casos (52%). Las mutaciones ms frecuentes fueron la DF508 informada en 36 pacientes (54.5%) seguido de la 621+1G>T que se encontr en 7 pacientes (10.6%). Entre todos los pacientes con FQ hubo un total de 156 hermanos de los cuales 68 (43.58%) haban
100 90
Porcentaje predictivo
80 70 60 50 40 30 20 10 0
6 8 10 12 14 16 18 20 Edad (aos) 22 24 26 28 30
Las curvas azul y roja pertenecen a la tendencia encontrada en el Registro de la Fundacion de Fibrosis Qustica (Cystic Fibrosis Foundation) realizados en el ao 1.990 y en el ao 2.002. Por otra parte, la lnea verde corresponde a la informacin obtenida en el Registro Colombiano de Fibrosis Qustica en el 2003.
47 del Departamento Administrativo Nacional de Estadsticas (DANE) para el ao 2003, podra estimarse un total de 3.145 pacientes con Fibrosis qustica en Colombia, con una incidencia de 78 casos por ao. En contraste con las anteriores cifras 128 casos reclutados en nuestro registro evidencian un subdiagnstico importante existiendo tambin la probabilidad de que varios afectados hayan fallecido antes de que se sospechara el diagnstico de la enfermedad. La edad de diagnstico en nuestro pas comparada con la informada en el CCF (del ingls, Cystic Fibrosis Foundation) del 2003(12) (3,68 aos vs 6 meses), muestra una importante demora en la realizacin del diagnstico, pudindose suponer que este retraso genera un impacto negativo considerable en el pronstico de la enfermedad en nuestro medio. Esta situacin, de acuerdo con publicaciones previas, no se ha modificado en los ltimos 6 aos(13). El tamizaje neonatal(14), la educacin de los profesionales de la salud y de la comunidad, sobre los signos y sntomas de la enfermedad y el acceso oportuno a los mtodos diagnsticos son las acciones que en otros pases han contribuido a la realizacin de un diagnstico ms temprano(15,16,17). Un dato que ilustra las diferencias de sobrevida entre Colombia, Latinoamrica y los Estados Unidos (2002), es el relacionado con el rango de edad de los afectados(18,19), pues mientras en Colombia se encuentra entre los 2 y 25 aos, en Latinoamrica es de 0 a 79 aos y en Estados Unidos de 0 a 74 aos. As mismo slo un 14.8% de los pacientes colombianos registrados, fue mayor de 18 aos de edad, comparado con el 40,2% del registro americano, lo que sugiere que la mayora de nuestros pacientes fallecen antes de cumplir los 18 aos de edad. Con los informes disponibles hasta este momento es imposible determinar la expectativa de vida en Colombia; en un futuro, cuando se logre elaborar el registro con una periodicidad anual, se espera disponer de esta y otras informaciones.
Tabla 3.- Tabla comparativa de medicamentos administrados a pacientes colombianos con fibrosis qustica vs. registro americano (CCF) y registro latinoamericano (REGLAFQ).
T ratamiento obi T Antibiticos Nebulizados Pulmozyme Ibuprofeno 32.8% 39.8% 3.2% 43.1% 6.25% 82.8% 80.8% RCF/03* REGLAFQ CCF 46 0 56 3.8 7.0 20.9% -
Tabla 2.- Estado nutricional de los pacientes con Fibrosis Qustica segn los indicadores antropomtricos Peso/Edad, Talla/Edad y Peso/Talla.
Z- score Normal ( 1 DS) Riesgo de desnutricin (-1 a -2 DS) T/E 18 (14,06%) 21 (16,4%) P/E 19 (14,84%) 29 (22,65%) P/T 32 (25%) 16 (12,5%) 3 (2,34%)
Desnutricin (> -2 DS) 46 (35,93%) 38 (29,68%) Sin dato
43 (33,59%) 42 (32,81%) 77 (60,15%)
tenido estudio para FQ, y de estos, 23 (33.8%) resultaron con electrolitos en sudor positivos. Tratamiento El 71.1% de los nios haba recibido ciclos de antibiticos. De dicho porcentaje solo un 6.25% correspondieron a ciclos intravenosos (IV) ambulatorios (Tabla 3). El 32.8% estaba recibiendo antibiticos nebulizados caracterizados por ampollas de Amikacina y Gentamicina para administracin IV. El 76.6% reciba broncodilatadores inhalados y el 58.4% esteroides inhalados. Hubo un pequeo porcentaje manejado con ibuprofen en forma permanente (3.2%), mientras que ms de la tercera parte estaban recibiendo Dornasa Alfa (39.8%). Por otra parte el 83% (n=106) reciban suplencia con enzimas pancreticas. La dosis de enzimas administrada a los pacientes fue en promedio 5.499 2839 unidades de Lipasa por Kilogramo de peso, existiendo slo 3 pacientes con dosis mayor a lo aceptado (mayor a 10000 Ud lipasa/Kg/da). La anterior informacin solamente se encontr adecuadamente registrada en 50 casos. Con relacin al manejo nutricional, la mayora de los pacientes reciban suplencia de minerales, multivitaminas y suplementos nutricionales. Dentro de los pacientes registrados hubo 18 pacientes (14,1%) de ellos reciba suplencia de sodio en su alimentacin diaria de los cuales ms del 61.1% procedan de la regin atlntica, 27.8% de Antioquia y 11,1% de Bogot. Entre los otros tratamientos administrados se encontraron terapias para inhibir la secrecin de cido clorhdrico como Ranitidina en el 40% de los casos y con Omeprazol en el 15%. En cuanto al cido ursodeoxoclico se estaba utilizando en 41.4% de los casos. DISCUSIN La incidencia real de la FQ en pases latinoamericanos no se conoce en la mayora, sin embargo, aproximaciones derivadas de estudios en hispanos residentes en Estados Unidos sugieren 1 caso por cada 9000(8) 1 caso por cada 4.966(9), lo que refleja una incidencia menor que la de los pases Anglosajones y de Europa del Norte. De acuerdo a estas tasas, y con las aproximaciones estadsticas poblacionales(10) y de natalidad(11)
Acido Ursodeoxiclico Ciclos Antibiticos e dovenosos ambulatorios Enzimas pancreticas
*Registro Colombiano de Fibrosis Qustica 2.003 Registro Latinoamericano de Fibrosis Qustica Cystic Fibrosis Foundation
48 El 43.1% de los pacientes de nuestro registro estn recibiendo cido ursodeoxiclico por su compromiso hepatobiliar, porcentaje ms bajo que el informado por Ling et al(20) (68%) y por un estudio previo realizado en Colombia(21) (55%). Sin embargo, Linblad A., en 1999, encontr un compromiso hepatobiliar de la FQ ms bajo que el nuestro: alrededor de 25% en los nios mayores de 4 aos(22). Dado que en nuestra cohorte la mayora de los pacientes estaba por encima de los cuatro aos, es factible que este hecho explique el alto compromiso hepatobiliar. De los 106 pacientes que presentaron insuficiencia pancretica, 3 podran estar en riesgo de colonopata fibrosante debido a dosis de lipasa mayores de 10.000 Uds./Kg./da. Es posible que este riesgo est subvalorado debido a que no se registr este dato de manera rigurosa. Con respecto al estudio gentico para FQ, ste fue realizado al 52% de los pacientes en diferentes instituciones en Bogot que evaluaron hasta 32 mutaciones de las 1500 que se conocen. Los trabajos de investigacin de las Universidades del Rosario (Restrepo y Mateus), Javeriana y Nacional (Keyeux G.), permitieron la realizacin de un buen nmero de estos estudios lo que explica la alta proporcin de pacientes estudiados, si se tiene en cuenta que en nuestro medio no es fcil su autorizacin y realizacin por parte de los servicios de salud. La frecuencia de la mutacin DF508 fue baja, similar a la hallada en otros estudios latinoamericanos(23) (54.5%). Hay suficiente evidencia de que la frecuencia de esta mutacin, es ms baja en Colombia y en Latinoamrica comparada con la poblacin caucsica anglosajona. La doctora Keyeux public un trabajo en pacientes colombianos con FQ, en los que la mutacin DF508 se encontr en 41.8%(24,25). Por su parte, Restrepo y colaboradores(26), en un estudio realizado en tres pases latinoamericanos, encontraron la mutacin DF508 en el 38% de los enfermos colombianos, 29% de los venezolanos y 49% de los mexicanos. La frecuencia promedio de la DF508 en estos 3 pases fue de 39.6%, incidencia baja, que se explicara por la mezcla amerindia, caucsica y negra que ha habido en Latinoamrica. En otra investigacin realizada en nuestro pas se encontr la mutacin DF508 en 28,6%, G542X con el 5%, 621+1G>T con el 4,6% y 1811+1,6kb A>G con un 2,1%(27). Por otra parte, similar a lo informado en la mayora de las publicaciones, los grmenes que con mayor frecuencia se encontraron en los pacientes analizados fueron el Stafilococo aureus y la Pseudomona aeruginosa, con una edad promedio de colonizacin para sta ltima de 6.38 aos. La P aeruginosa . es el patgeno de mayor relevancia en la FQ; estudios que analizan la respuesta inmune(28) han documentado que aparece ms temprano de lo que se sospechaba anteriormente: se han evidenciado anticuerpos positivos a los 15 meses de edad, mientras que los cultivos de VA inferior se tornan positivos a los 23 meses. Conforme a los datos de la Fundacin de Fibrosis Qustica de los Estados Unidos, un 42% de la poblacin enferma ha sido colonizada entre los 6 y 10 aos de edad, porcentaje que se acerca al 80% a partir de los 18 aos. La fuente de la P Aeruginosa no est bien establecida, . siendo probable la colonizacin desde reservorios del am-
Vsquez C. et al
biente; su aparicin esta relacionada con deterioro clnico. En cuanto a la Burkholderia cepacia, la frecuencia y edad de colonizacin fue similar a la informada en otros pases. Estos pacientes tienen un curso ms severo, con deterioro importante de la funcin pulmonar y mayor mortalidad(29). Existen estudios(30) demostrativos de que la B. cepacia no es una especie nica, sino un grupo de especies relacionadas de las cuales hay por lo menos 9. En un futuro se espera estar en capacidad de diferenciarlas dado que algunas especies estn asociadas a una menor severidad de la enfermedad. Se recomienda la realizacin de estudios propios que establezcan con precisin los agentes infecciosos en el esputo y los niveles de resistencia propios de las instituciones en donde se manejan pacientes con FQ, para orientar, en consecuencia, el manejo de antibiticos. En el aspecto nutricional hay un alto porcentaje (29.7%) de desnutricin global. Dentro de los factores que estn influyendo en dicha situacin se encuentra la enfermedad pulmonar crnica, las prdidas proteicas y de nutrientes por esputo, la mala absorcin no controlada, las infecciones a repeticin, la anorexia, el estrs psicolgico y la diabetes. La comparacin de estos datos con estudios previos(31) muestra que el estado nutricional ha mejorado: desnutricin segn Peso/Edad (29.7% vs. 95% en 1999). A pesar de la mejora en el estado nutricional por Peso/Edad, actualmente existe una mayor afectacin de la talla o estatura para la edad (T/E) de los pacientes (35.9% vs. 33% en 1999). El porcentaje de desnutricin, que sigue siendo alto, y el compromiso mayor de la talla, probablemente sean el resultado de un diagnstico tardo y de la falta de claridad de los pacientes, sus familias e incluso de algunos profesionales de la salud, sobre la imperiosa necesidad de mantener un buen estado nutricional para el control de la enfermedad. La mayor expectativa de vida alcanzada en los pases desarrollados se ha atribuido, en buena parte, a la mejora del factor nutricional. Por lo tanto, a medida que se logre una intervencin gastrointestinal y nutricional temprana y de alta calidad, se estar favoreciendo la sobrevida de los pacientes afectados. El diagnstico tardo, el cual influye de manera negativa en el pronstico de la enfermedad, tambin afecta en el mismo sentido la funcin pulmonar. En el presente estudio se observ un deterioro del VEF1 ms temprano y ms severo que el informado en pases desarrollados. Solo el 32.2% de los nios tenan un VEF1 mayor a 90%, mientras que el 44% ya tenan un compromiso moderado a severo (Figura 2). Estas diferencias se hacen patentes al superponer las grficas de cada de VEF1 a travs de los aos y observar cmo la nuestra del ao 2003 es similar a la americana de 1990 (Figura 3). Los medicamentos que se emplean en la actualidad para el tratamiento de la FQ en Colombia, son similares a los descritos internacionalmente para el manejo de la enfermedad (Tabla 3). Sin embargo, el acceso a estas medicinas usualmente debe hacerse mediante acciones legales, teniendo en cuenta que no estn cubiertas por el Plan Obligatorio de Salud (POS). Tal circunstancia obliga con frecuencia a interrumpir el trata-
49 siendo tardo, por lo que al momento del mismo los pacientes presentan alteraciones irreversibles gastrointestinales, nutricionales y de la funcin pulmonar, que impactan negativamente el pronstico, dado que solo el 14% de nuestros pacientes alcanzan la mayora de edad. En este sentido se impone debatir la posibilidad del tamizaje neonatal para su oportuno diagnstico. Entre tanto, se necesita un mejor acceso a mtodos de iontoforesis y sensibilizacin del personal de salud para que piensen en su diagnostico. El anlisis de las posibles tasas de incidencia de nuestro pas y de algunos estudios latinoamericanos, permiten inferir un marcado subdiagnstico de la enfermedad y una alta probabilidad de que muchos de los afectados fallezcan antes de que se haya establecido el diagnstico. El subregistro de los pacientes diagnosticados y el tratamiento, compromete a las Asociaciones Colombianas de Neumologa Peditrica (ACNP) y de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica (ACOGAHNP) para trabajar conjuntamente con el propsito de promover el diagnstico a ms temprana edad y el inmediato registro, acciones estas que impactarn positivamente la calidad de vida y los costos de atencin de estos pacientes. Igualmente el desarrollo y actualizacin de guas nacionales permitirn una estandarizacin en el manejo de la enfermedad. Se confirman las diferencias tnicas de las mutaciones involucradas. Resta adelantar estudios para precisar un panel de mutaciones ms amplio, adecuado para nuestra poblacin. La colonizacin por Pseudomona aeruginosa se presenta a una edad ms temprana condicionando un mayor deterioro de la funcin pulmonar. Se propone enfatizar las medidas de control de infecciones en estos pacientes. Las opciones teraputicas disponibles en el pas son adecuadas, si bien deben interponerse acciones legales para su consecucin. El manejo estandarizado en centros especializados de referencia es otra de la estrategias para mejorar el pronstico de vida. Agradecimientos: Este estudio fue posible gracias a la colaboracin de los diferentes miembros de la Asociacin Colombiana de Neumologa Peditrica, de los profesionales de la salud que participan en la atencin de los pacientes con Fibrosis Qustica en los Hospitales y Clnicas de Colombia y de la doctora Claudia Aristizbal por su aporte en la parte epidemiolgica. Deseamos expresar nuestra gratitud a Laboratorios Roche por el apoyo a la realizacin de ste proyecto.
miento por falta de suministro de los medicamentos por las EPS. Hasta el ao en que se realiz este estudio, la Tobramicina inhalada aun no estaba disponible en Colombia, emplendose a cambio, los viales de aminoglicsidos como Amikacina o Gentamicina en forma nebulizada. Desde el 2004 se cuenta con tobramicina en ampollas para nebulizar, til en el manejo de la infeccin crnica por P aeruginosa. . De manera similar a lo referido el informe del ao 2002, del Registro Americano, el Ibuprofen es poco utilizado como antinflamatorio. Es posible que en el futuro, si contamos con niveles sricos para este medicamento, y con nuevas evidencias sobre su eficacia, sea una buena opcin de manejo. Tambin sera til introducir cada vez ms la hospitalizacin en casa, para el suministro de antibiticos IV, pues es evidente que se estn utilizando en mucha menor proporcin (6.25% vs. 20.9%). Confiamos en que este trabajo contribuya a la sensibilizacin de los entes estatales, de manera que se mejore el acceso a pruebas genticas y de iontoforesis, se centralice la atencin en instituciones especializadas en el manejo multidisciplinario de la FQ y se acceda de manera fcil y regular a los medicamentos. Nos parece de gran importancia haber dado el primer paso para emprender un Registro Nacional de Fibrosis Qustica en Colombia y, aunque es probable que el nmero de pacientes registrados an no corresponda con el total de casos existentes en el momento, creemos que representa una buena proporcin de los afectados en seguimiento. Muchas de las decisiones clnicas actuales han surgido de la observacin e interpretacin de las tendencias longitudinales del estado nutricional, la funcin pulmonar y la identificacin microbiolgica de la infeccin que se obtienen de estos registros. Sin embargo, de acuerdo a la opinin de expertos, deben mejorarse la estandarizacin en la recoleccin de datos(32). Como ACNP hacemos manifiesto nuestro deseo de con, tinuar realizando el seguimiento longitudinal prospectivo de los pacientes con Fibrosis Qustica para lo cual invitamos a los pediatras, neumlogos y gastroenterlogos pediatras a participar activamente en este estudio, en especial llevando un registro adecuado de todos los pacientes con esta enfermedad. De esta manera podremos acercarnos a las metas alcanzadas por los pases desarrollados o por lo menos influir para que esta brecha sea cada vez ms angosta. Confiamos en que los prximos registros anuales permitirn ampliar el nmero de pacientes y mejorar la informacin. CONCLUSIONES Este es el primer informe del Registro Nacional de Fibrosis Qustica en Colombia, del que resultan las siguientes conclusiones: En nuestro pas el diagnstico de la enfermedad sigue
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Vsquez C. et al
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Fibrosis qustica en Ecuador

Dra. Mariela Martnez
Neumloga - Pediatra Fundacin Fibrosis Qustica del Ecuador
Hasta el ao 1990 la fibrosis qustica (FQ) en el Ecuador no era muy conocida. Fue entonces que la dificultad para realizar el diagnstico en una nia de 6 meses empieza a alertar a los mdicos. Esta nia viaj a Estados Unidos, donde fue diagnosticada. En 1993, la madre de esta paciente crea en la ciudad de Guayaquil, la Asociacin Ecuatoriana de FQ. En 1994 adquiere vida jurdica y nace la Fundacin Ecuatoriana de FQ y en 1997 la Fundacin captulo Quito. Entre los objetivos de la Fundacin est la difusin de la enfermedad, para que los mdicos la conociramos, pero una de nuestras dificultades era el diagnstico. El 1994 se adquiri un analizador del sudor de la Wescor y empezamos hacer diagnstico. Desde la creacin de las fundaciones tenemos registrados 187 pacientes: Quito 125, Guayaquil 62. Estas fundaciones registran los pacientes de todo el Ecuador. En la fundacin de Guayaquil existen: Pacientes en seguimiento (26), pacientes perdidos (11), pacientes fallecidos (25) con una edad promedio de diagnstico de 4.6 aos y edad promedio de defuncin de 7.6 aos. La edad promedio de sobrevida es 9.6, aos, siendo el ms pequeo de 10m y la mayor de 32 aos. En el periodo comprendido entre el 2003 y el 2005, se realiz un estudio gentico con 60 familias de nios con FQ en Guayaquil y Quito. Este estudio lo realiz el Dr. Patricio Valle con el laboratorio de biogentica de la Universidad Catlica de Guayaquil, bajo la direccin del Dr. Juan Carlos Ruiz y los resultados fueron los siguientes: Delta F508 (37.1%); G85E (8.9%); G542 (2.4%); N1303k (2.4%); G551D (1.6%); R334W (0.8%); WT (46.8%). Los pacientes con FQ en Guayaquil son atendidos en los hospitales peditricos: Francisco de Icaza Bustamante del Ministerio de Salud Pblica y el Hospital Roberto Gilbert de la Junta de Beneficencia de Guayaquil. El 20% de los pacientes son de clase media y el 80% son pobres y de extrema pobreza. Nuestros pacientes no han tenido acceso a la medicacin adecuada. Han sido manejados con solucin salina hipertnica, enzimas, aminoglicsidos inhalados y en las exacerbaciones antibiticos intravenosos que han sido costeados por los familiares de los enfermos y la fundacin. Slo en este ao 2008 y con el actual gobierno estn creando un programa para estos pacientes que probablemente se cristalice en los prximos das y tendrn la medicacin gratuitamente incluyendo la tobramicina inhalada.
. 1. P Hernndez, M. Martinez. Fibrosis qustica. aspectos epidemiolgicos en ECUADOR. Resmenes presentados en el VII Congreso Latinoamericano de Neumologa Peditrica Neumol Pediatr 2008; 3(1): 48-53. 2. http://www.rotarioslatinos.org/noticias.html?seccion=sosrotalatino&id=3126&lang=es 3. dison Patricio Valle, Ramiro Israel Burgos, Jos Rubn Valle, Daniela Egas Bjar and Juan-Carlos Ruiz-Cabezas. Anlisis de las mutaciones del gen CFTR y de la incidencia de Fibrosis Qustica en la poblacin ecuatoriana. Invest Cln 2007; 48(1): 91-98. 4. Alvarado J, Acosta L, Carrasquel B, Lugo Z. Fibrosis Qustica, estudio de 41 pacientes. Hospital de Nios J.M. de los Ros. Acta Otorrinolaringolgica 2000; 12 (1):14-18. 5. Orozco L, Velsquez R, Zielenski J, Tsui L, Chvez M, Lezana L, Saldaa Y, Hernndez E, Carnavale A. Spectrum of CFTR mutations in Mexican cystic fibrosis patients: identification of five novel mutations (W1098C, 846delT, P750L, 4160insGGGG and 297-1G A). Hum Genet 2000; 106:360-365. 6. Paz-y-Mio C, Prez JC, Burgos R, Dvalos MV, Leone P The DF508 mutation . in Ecuador, South America. Hum Mutat 1999; 14:348-350. 7. INEC. Instituto Nacional de Estadsticas y Censos. 2001. VI Censo Ecuatoriano de poblacin y V de vivienda.
Correspondencia: Dra. Mariela Martnez. Neumloga Pediatra. Fundacin Fibrosis Qustica del Ecuador. E- mail: mariela_martinezg@hotmail.com ISSN 0718-3321 NEUMOLOGIA PEDIATRICA
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Fibrosis qustica en el Per

Dr. Ildauro Aguirre
Neumlogo - Pediatra Hospital San Bartolom, Lima, Per
En el Per la Fibrosis Qustica (FQ) es una enfermedad de prevalencia desconocida. Probablemente hay un subregistro debido a la falta de un eficiente diagnstico al no pensar en esta enfermedad. La raza mestiza es la que predomina en nuestro pas por lo que los casos probablemente sean escasos. En el transcurso de los aos han sido publicados algunos trabajos, sealando los casos diagnosticados de FQ. En 1994 Aguirre y colaboradores(1), reportaron 9 casos de pacientes con probable diagnstico de FQ, la edad al diagnstico fue desde los 10 meses hasta los 12 aos; no se utiliz la prueba de sudor con pilocarpina, sino un mtodo no estandarizado (prueba de la bolsa plstica). En la tabla 1 se detallan las caractersticas de estos 9 casos. En 1998, Escalante(2), report 10 pacientes con diagnstico probable de FQ atendidos en el Instituto de Salud del Nio (ISN) recolectados durante el periodo 1991-1996. En el 2002, Torres y colaboradores realiz un estudio retrospectivo de todos los casos de FQ que ingresaron al ISN, encontrando 42 casos registrados, pero se pudo hacer el anlisis de 13 pacientes que cumplan los criterios del Consenso Americano de FQ, con un rango de edad de 1 mes hasta 9 aos al momento del diagnstico, siendo el 61% varones y el 100% de raza mestiza. La presentacin clnica fue: 100% con malnutricin y/o falla de crecimiento y 77% con problemas respiratorios como se detalla en la tabla 2. El sistema de induccin de sudor por iontoforesis usado en el ISN fue el modelo Webster y colector del sudor Macroduct (R) con medicin de la conductividad sweat check 3100. Luego en junio de 1999, se empieza a utilizar el anlisis de cloro con la tcnica de Schales & Schales Titration hasta al actualidad. Monsante y colaboradores, del Hospital Edgardo Rebagliati durante el periodo 2000-2007, reportaron 19 casos, de los cuales 6 han fallecido y actualmente siguen
Tabla 1.- FQ: Reporte de casos en un hospital de Lima, Per.
Fibrosis qustica: Reporte de casos en un hospital de Lima, Per
Paciente Edad Sexo aos R aza Sntomas Esatdo nutricional
Tabla 2.- Caracteristicas clnicas iniciales de los pacientes con FQ ISN 1991-2001.
Caracteristicas Clnicas iniciales de los pacientes con FQ ISN 1991-2001. Caracteristicas clnicas Malnutricin falla en crecimiento Sntomas respiratorios agudos o crnicos Esteatorrea Alcalosis metablica hiponatremica Ileo meconial, obstruccin intestinal Historia familiar n 13 10 5 4 2 1 % 100 77 38.8 30.8 15.4 7.7
en control 13 pacientes. Anabhela y colaboradores, busca la mutacin D F508 en 12 pacientes del ISN con FQ, encontrando que alrededor del 40% de pacientes estudiados tienen al menos una de las mutaciones D F508. En la actualidad, se inicia desde el 2008 un plan piloto de tamizaje neonatal que incluye FQ Hospital Nacional Docente Madre Nio San Bartolom. Adems se realizar en el mismo Hospital la prueba de sudor. Con los reportes aislados, con el inicio del tamizaje neonatal y con la ayuda del laboratorio para llegar al diagnstico especfico, esperamos pronto tener una prevalencia de la enfermedad de tal manera que podamos destinar los recursos necesarios para un adecuado tratamiento por lo que mejorara la calidad de vida de estos nios diagnosticados de FQ.
Tabla 3.- Mutacin DF 508 en 12 pacientes con FQ
Mutacin DF 508 en 12 pacientes con Fibrosis Qustica en el Per. N % X/X 7 58 DF 508/X 4 33 DF 508/DF 508 1 9
1. Aguirre I, Chiarella P Hernndez H, Chaparro E, Accinelli R, Zegarra O. Fibrosis qustica: , Reporte de casos en un hospital de Lima, Per. Rev Med Hered 1994; 5(4): 204-8. 2. Torres, Daniel. Estudio clnico epidemiolgico de la fibrosis qustica en el Instituto de Salud del Nio, Lima 1991 - 2001. Paediatrica 2002; 4(3): 7-15. 3. Sillau, Jos. FIBROSIS QUSTICA (F.Q.). Enfermedades del Torax 1996; 40(2): MayoAgosto. 4. www.fibrosisquistica.org/images/recursos/21.doc 5. Castilla Gladys. Epidemiologa de infecciones respiratorias en pacientes con Fibrosis Qustica en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. Rev Peru Pediatr 2008; 61: 82-8. 6. Tori CA. Enfermedad fibroqustica del pncreas (mucoviscidosis). Tesis de Bachiller Universidad Peruana Cayetano Heredia 1966. 7. Castilla G, Cisneros L: Evolucin clnica e epidemiolgica de los pacientes con Fibrosis Quistica en el HNERM ESSALUD, XXIV. Congreso de la Sociedad Peruana de Pediatra 2006, agosto Huancayo. Per. 8. Zavaleta, Amparo I; Silva Acua, Cinthya; Rivera Meza, Luis; Del Castillo Barrientos, Hernn Torres Vela, Daniel. Mutacin F508 en pacientes diagnosticados con fibrosis qustica del Instituto de Salud del Nio. Enfer Trax 2006; 50(2): 36-38. 9. Escalante R. Diagnstico y tratamiento de fibrosis qustica en el Instituto de Salud del Nio 1991-1996 [Tesis de Bachiller]. Universidad Nacional Mayor de San Marcos; Lima, 1998. 10. Silva Cinthya. Mutaciones ms frecuentes en el gen CFTR de pacientes diagnosticados con fibrosis qustica del Instituto Especializado de Salud del Nio. Tesis para optar el ttulo profesional de Qumico Farmacutico. Universidad Mayor de San Marcos. Lima-Per. 2008.
1 2 3 4 5 6 7 8
6 2 8 3 5 12 08 8
F F F M F F M F
Mestiza Mestiza Caucasica Caucasica Mestiza Mestiza Mestiza Mestiza
Respiratorio Respiratorio Respiratorio Respiratorio Digestivo Respiratori + Digestivo Respiratorio Respiratorio
Desnutrido II Desnutrido II Desnutrido II Eutrofico Eutrofico Desnutrido II Eutrofico Desnutrido II
Correspondencia: Dr. Ildauro Aguirre. Neumlogo Pediatra. Hospital San Bartolom. Lima, Per. E-mail: ildauroaguirre@yahoo.com.mx ISSN 0718-3321
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Fibrosis qustica en Venezuela

Dra. Ismenia Chaustre
Neumlogo Pediatra. Pediatra Puericultor, Hospital J.M. de Los Rios Coordinadora de la Unidad de Referencia Nacional de Fibrosis Qustica Coordinadora distrital de Fibrosis Qustica. Alcalda Metropolitana. Caracas
En Venezuela, la fibrosis qustica (FQ) como tal, haba sido atendida en una forma no integral durante los ltimos aos, hasta principios de los aos 90, cuando hubo un primer intento de agrupar a los pacientes en una consulta, con el fin de dar una atencin medica adecuada y especializada; sin embargo, este intento slo pudo funcionar algunos aos debido a ciertos cambios econmicos que el pas enfrent durante unos aos. Durante este lapso, los pacientes pasaron a ser atendidos en forma irregular en las distintas consultas especializadas de los centros asistenciales de la ciudad de Caracas y otras capitales importantes del pas. Esto ocasionaba diversos inconvenientes socio-econmicos en los pacientes: ausentismo escolar y laboral, alteraciones en la estructura familiar, con consecuencias emocionales, econmicos, familiares, entre otros. Esto aunado a la imposibilidad de recibir la medicacin adecuada, tanto por los altos costos como por la ausencia de los mismos en el pas. El reconocimiento de este grave problema permiti al equipo medico tratante los primeros pasos para la agrupacin y orientacin de estos padres en el beneficio de la atencin integral de sus hijos. Fue as como en el ao 2002, naci el proyecto de creacin de una unidad de atencin integral que permitiera brindar respuesta a este grupo de pacientes con enfermedad crnica, progresiva, de alto costo e incurable, reinicindose una serie de acciones en donde la participacin de los pacientes en conjunto con el personal de salud se fij dicho objetivo. El punto culminante ocurri en noviembre del 2003, cuando se introdujo, por parte de CECODAP (Organizacin no gubernamental dedicada a la atencin y defensa de los derechos de los nios, nias y adolescentes), una accin judicial de proteccin a favor de los nios, nias y adolescentes con FQ de Venezuela, siendo declarada la misma con lugar por el Tribunal de Proteccin del Nio y del Adolescente de la circunscripcin judicial del rea Metropolitana el 8 de julio del 2005. De esta forma, se cre el 20 de octubre del 2005, la primera unidad en Venezuela de referencia nacional para la atencin del paciente con FQ del pncreas, con sede en el Hospital de nios J.M. de Los Ros, de la ciudad de Caracas. Luego de un corto periodo de organizacin y dotacin del espacio asignado, la unidad inici sus labores el 16 de enero del 2006, funcionando desde entonces fsicamente en un espacio acondicionado exclusivamente para este fin, con personal dedicado a la atencin del paciente afectado por
Correspondencia: Dra. Ismenia Chaustre. Neumlogo Pediatra. E-mail: fibrosisquisticavenezuela@gmail.com o ichaustre@cantv.net ISSN 0718-3321
esta enfermedad, integrando un equipo medico y paramdico compuesto por: Neumlogo pediatra (coordinador de la Unidad), gastroenterlogo pediatra, psiquiatra infanto-juvenil, nutrilogo-nutricionista, enfermera coordinadora, terapistas respiratorios, trabajador social, auxiliar de farmacia, secretaria, asesor jurdico y personal de limpieza, completamente comprometidos con el proyecto. Las funciones de este equipo multidisciplinario son las siguientes: Mantener funcin pulmonar. Prevencin de complicaciones de la enfermedad y del tratamiento. Supervisar la rehabilitacin pulmonar, educando a los pacientes y sus familiares en el manejo de las medidas para prevenir el deterioro acelerado de las condiciones pulmonares. Mantener estado nutricional, evitando el gasto calrico innecesario (manejo de infecciones). Manejar la insuficiencia pancretica. Apoyo emocional a travs de psiquiatra-psicologa. En este punto se logra el manejo emocional mediante la Terapia familiar, manejo del stress, la negacin, culpa, depresin y enfrentamiento a la muerte, Efectos individuales, familiares y colectivos. Otras funciones de la psiquiatra infanto juvenil son lograr la adherencia al tratamiento. Fomentar- fortalecer el autocuidado. Reconocer fallas en la informacin manejada en las entrevistas mdicas. Manejo de la sexualidad y adolescencia, deteccin de grupos de riesgo, etc. Los tcnicos superiores universitarios (TSU) en terapia respiratoria se encargan, entre otras cosas de: Terapias respiratorias a pacientes FQ e interconsultas. Atencin de pacientes hospitalizados, educacin, entrenamiento, control de infeccin y conservacin de equipos y medicamentos, estudios de funcin pulmonar, toma de muestras, discusin de casos clnicos y capacitacin de personal. Los Tcnicos Superiores Universitarios (TSU) en trabajo social, se encargan de las entrevistas sociales, seguimientos telefnicos, gestin de alojamiento para pacientes del interior del pas, informes sociales, gestin de apoyos econmicos, orientaciones generales y sobre las OG y ONG para conocer sus posibilidades, deberes y derechos, referencias interinstitucionales, visitas institucionales y domiciliarias, amparo al menor y consejos de proteccin.
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Tabla 1.- Distribucin de los pacientes con FQ segn sexo. Hospital de nios J. M. de Los Ros. Caracas, Venezuela (2008).
Distribucin de los pacientes con FQ segn sexo Varones Mujeres T otal N 98 39 137 % 71.5 38.5 100
Fibrosis qustica en Venezuela
De igual importancia estn la actividades sociales y educativas que realiza la unidad, dentro de las cuales cabe destacar: Taller para padres, asistencia a mesas de trabajo, presencia en pedagoga hospitalaria, asistencia a curso de defensores de los derechos del nio, nia y del adolescente, taller a mdicos, inclusin en el postgrado universitario de pediatra de la Universidad Central de Venezuela, con sede en el Hospital de nios J.M. de los Rios, celebracin del da del nio, fiesta de navidad y de reyes, paseos a campo abierto, talleres de terapia familiar y formacin en cuidados paliativos. En el rea de docencia, la unidad participa activamente en la capacitacin de personal necesario, dando prioridad a residentes de pediatra general del curso de postgrado Universitario de pediatra del Hospital de Nios J.M. de los Rios. Residentes de los post-grados de neumologa infantil, gastroenterologa, otorrinolaringologa, nutricin clnica del Hospital y personal mdico o paramdico especialistas o no de Caracas o del interior del pas postulados por instituciones y/u organismos estadales donde la formacin de personal especializado en FQ sea una prioridad para la incorporacin en las distintas unidades. El proyecto contempla las siguientes actividades: Despistaje, prevencin de complicaciones, consejo gentico, tratamiento, rehabilitacin, actividades socioeducativas y cuidados paliativos. Simultneamente en el ao 2005 se crea el programa Nacional de FQ del Ministerio de Salud cuyo objetivo fundamental es la atencin del paciente con diagnstico de FQ a nivel nacional, creando y fortaleciendo as 13 unidades de atencin al paciente con FQ en distintos estados del pas, con presupuesto para la contratacin de personal, equipos mdicos y medicamentos de alto costo para su distribucin gratuita a estos pacientes. De esta forma, se ha logrado en Venezuela, la atencin integral especializada, expedita y gratuita con el suministro de equipos mdicos y medicamentos especiales a los pacientes con diagnstico corroborado de FQ. En Venezuela, el diagnstico de la enfermedad comienza con una clnica sugestiva a lo cual se le suma la positividad de 2 de 3 determinaciones de electrolitos en sudor por el mtodo de la pilocarpina y la presencia de uno o mas de otros signos tales como esteatorrea (insuficiencia pancretica), sinusitis (afectacin de vas areas superiores), bronquiectasias
(neumopata supurativa crnica), niveles sricos de vitaminas liposolubles anormalmente bajos, etc. El diagnstico gentico no se realiza de rutina en el pas, slo 3 estados del pas tienen los recursos para realizarlo y de ellos, en la regin capital, en la Unidad del Hospital J.M. de los Ros se inicio la determinacin de 29 mutaciones. Los otros estados que practican el estudio gentico son Aragua y Zulia. La unidad de FQ atiende a los pacientes principalmente del rea metropolitana, pero por ser centro de referencia nacional tambin asiste a pacientes provenientes de 17 estados del resto del pas y de todos los estratos sociales. Actualmente controla a 166 pacientes en total de los cuales 137 pacientes tienen diagnostico definitivo, el resto se encuentra en despistaje para la enfermedad. De los pacientes diagnosticados en nuestra unidad, el 71.5% son de sexo masculino (Tabla 1), mientras que el 70% de todos los casos se encuentran entre 6 y 18 aos (Tabla 2). El diagnostico de los pacientes con FQ en el Hospital de nios J.M. de Los Rios en Caracas-Venezuela se realiza principalmente en base a la clnica, electrolitos en sudor, esteatocrito, compromiso de senos paranasales, radiografa de trax, cultivo de esputo. Las tablas 3 y 4 muestran las manifestaciones clnicas y complicaciones ms frecuentes, respectivamente. Contamos en la actualidad con 108 pacientes en terapia enzimtica sustitutiva, que representan un 78,8% del total de los casos. Igualmente, 25 de nuestros pacientes (18% del total) estn crnicamente colonizados con Pseudomonas aeruginosa recibiendo todos tobramicina inhalada (TOBI) y azitromicina tres veces a la semana por 6 meses segn protocolo. Para el ao 2008, se ingresaron 12 nuevos pacientes. El 97% de los pacientes estn recibiendo tratamiento completo acorde a sus necesidades de manera regular y gratuita. La tabla 5 muestra la distribucin de fallecidos segn aos. La unidad de FQ del pncreas del Hospital de Nios J.M. de Los Ros, con el apoyo del programa nacional de FQ del ministerio del poder popular para la salud de Venezuela (antiguo ministerio de salud), la secretaria de salud de la alcalda metropolitana y personas naturales que desinteresadamente han ayudado y aportado con sus
Tabla 2.- Distribucin de los pacientes con FQ segn edad. Hospital de nios J. M. de Los Ros. Caracas, Venezuela (2008).
Distribucin de los pacientes con FQ segn edad < 2 aos 2 - < 6 aos 6-12 aos 12-18 aos >18 Total N 9 23 37 59 9 137 % 6,5 16,8 27 43 6,5 100
Chaustre I.
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Tabla 5 .- Pacientes con FQ. fallecidos desde la creacin de la Unidad de FQ. Hospital de Nios J. M. de Los Rios. Caracas, Venezuela (2008).
Pacientes con FQ fallecidos desde la creacin de la Unidad de FQ Ao 2006 Ao 2007 Ao 2008 N 3 4 Edad 3m,6a, 25a 14a,15a,18a,18a -
Tabla 3 .- Clnica predominante de los pacientes con FQ al momento del diagnstico. Hospital de Nios J. M. de Los Rios. Caracas, Venezuela (2008).
Clnica predominante de los pacientes con FQ al momento del diagnstico. Ileo meconial Respiratorios Digestivos Ambos Otros Total N 2 21 7 105 2 137 % 1.5 15.3 5.1 76.6 1.5 100
Formacin de equipo multidisciplinario. Reconocimiento de una poblacin con necesidades importantes. Aumento de la percepcin del FQ. Dotacin de medicamentos y equipos mdicos. Aumento de la adherencia a los protocolos de tratamiento. Sentimiento de pertenencia en los pacientes. Estabilizacin de parmetros mdicos con disminucin de nmero de hospitalizaciones/exacerbaciones. Articulacin con entes diversos tanto gubernamentales como no gubernamentales. Rehabilitacin pulmonar efectiva. Reconocimiento de la enfermedad en el paciente, familia, comunidad y administradores de salud. Desarrollo de conciencia social. Unidad de atencin medica con identidad propia y presencia nacional.
donaciones, provee en forma expedita, gratuita e individualizada, de los medicamentos y equipos necesarios para estos pacientes de acuerdo al protocolo de atencin. Dentro de estos medicamentos figuran la enzimas pancreticas, inhibidores de bomba, vitaminas, complementos nutricionales, inhaladores (broncodilatadores y esteroides tpicos nasales y bronquiales), compresores, micronebulizadores, antibiticos orales, parenterales e inhalados (tobramicina inhalada), mucoltico inhalado (alfa dornasa), equipos para terapia respiratoria ambulatoria de espiracin con presin positiva para entrenamiento y drenaje postural, percutores manuales, concentradores de oxgeno y CPAP . En la actualidad se esta trabajando en varios proyectos a futuro, uno de ellos es el diagnostico neonatal, con el fin de implementar su pesquisa a nivel de las maternidades publicas y privadas del territorio nacional con el fin conocido de hacer un diagnostico precoz y elevar las posibilidades de mantener una calidad de vida adecuada, sobre todo en lo que respecta a infecciones y nutricin, otro de los proyectos importantes es el desarrollo de Unidades de atencin para adultos con FQ, ya que al mejorar la atencin medica de estos pacientes su sobrevida aumenta por lo que se hace necesario la coordinacin de la atencin con especialistas de adultos y por ultimo, el proyecto quiz mas ambicioso que es la creacin o inclusin de unidades de trasplante para el manejo de alguno de estos pacientes. A casi tres aos de funcionamiento de la unidad de referencia nacional para la atencin del paciente con FQ podemos resumir los logros de la siguiente forma:
Tabla 4 .- Complicaciones de los pacientes con FQ. Hospital de Nios J. M. de Los Rios. Caracas, Venezuela (2008).
Complicaciones de los pacientes con FQ Hiper. Pulmonar Osteopenia Diabetes RFQ Hepatopatia Hipoxemia N 1 5 3 6 3 % 0.7 3.6 2.2 4.4 2.2
Agradecimientos: Especial inters en agradecer a quienes han participado en la creacin y fortalecimiento de la unidad con su trabajo profesionalmente impecable Dra. Magaly Rodriguez (Gastroenterologo Pediatra), Dra. Ziomara Chacon (Psiquiatra Infanto Juvenil), Dra. Sheila Machillanda (Medico Nutrologo), Lic. Lissette Gamez (Enfermera Coordinadora), TSU. Glenys Mendez (Trabajo social), TSU. Carolina Cobos, TSU. Argelia Fajgre, TSU. Juan Carlos Morales (Terapistas Respiratorios), Sr. Antonio Marimon (auxiliar de farmacia) y Sra. Manianella Rivas (secretaria), Dra. Gisela Vargas (directora del Hospital J.M. de Los Rios).
1. Torres, Emiberth; Martnez, Jos A; Rolo, Manuel; et al. Indagacin de la mutacin F508 en pacientes con fibrosis qustica, atendidos en el Servicio de Neumonologa Peditrica de la Ciudad Hospitalaria Dr. Enrique Tejera Valencia Venezuela. Salud 2004; 8: 10-16. 2. http://www.gobiernoenlinea.ve/noticias-view/ver_detalles.pag?idNoticia=76624 3. http://www.fibrosisquistica.org/images/recursos/18.pdf 4. http://saludennotas.blogspot.com/2008/04/fibrosis-qustica-un-problema.html 5. http://fibrosisquisticavenezuela.blogspot.com/2008_05_18_archive.html 6. http://www.infomediconline.com/biblioteca/Revistas/otorrino/oto121art3.pdf 7. http://www.mpps.gob.ve/modules.php?name=News&file=article&sid=2312
BIENVENIDA SOCHINEP
Estimados amigas y amigos No puedo comenzar este saludo sin antes hacer mencin al trgico evento que sacudi nuestra tierra, nuestras casas, nuestro espritu. Muchos son los que an sufren, esperanzados en la reconstruccin de sus vidas, para lo cual miles de manos amigas tejieron un lazo que da cobijo, que acoge, que mece. Falta mucho y el tiempo sigue avanzando; se acerca el invierno, muchos siguen ayudando. Nuestra Sociedad de Neumologa Peditrica no ha querido quedarse ajena a esta labor, tratando de aportar en lo que nos toca. Se est confeccionado un e-learning solidario, orientado a apoyar al profesional de atencin primaria en salud de las zonas ms afectadas, facilitando su manejo de las patologas respiratorias de los nios y su pronta derivacin cuando corresponda. Es nuestra idea llevar en forma directa tambin esta capacitacin. Un abrazo carioso a todos nuestros amigos y amigas que ms han sufrido. Nuestra Sociedad, joven, naciente, slo desde hace unos meses tiene personalidad jurdica. Esto nos agrega un nuevo desafo que es el funcionar como una Sociedad con todos los aspectos legales que eso conlleva. Invitamos a todos nuestros socios a participar activamente en este nuevo perodo y a los amigos, a hacerse socios; mientras ms somos ms crecemos permitiendo un enriquecimiento personal y profesional para todos. Este ao, tenemos el Congreso de SOLANEP el cual se realizar en agosto en la ciudda de Cartagena de Indias, siendo muy , importante nuestra presencia y participacin con presentacin de trabajos cientficos y muestra de lo que hacemos aqu en Chile. Para facilitar nuestra asistencia, nuestra Sociedad organiz slo el curso de mayo en la ciudad de Via del Mar, pero por el terremoto y sus consecuencias, ste fue postergado para realizarlo en diciembre los das 9, 10 y 11, en modalidad de congreso. Los invitamos a todos a participar con entusiasmo en este evento. Nuestro inters como Sociedad es fomentar el desarrollo cientfico y crecimiento como profesionales de la salud en patologa respiratoria del nio. Es as, como nuestra Revista, orgullo y ejemplo que no slo llega a todo Chile sino que es el rgano oficial de la SOLANEP con llegada a muchos pases hermanos de Latinoamrica, ha logrado una continuidad y crecimiento , constante mantenindonos actualizados en los temas ms importantes de nuestra especialidad. El ao 2009 se desarroll con pleno xito el e-learning, programa de educacin continua, que tambin extendi sus brazos a pases hermanos. Este ao crecer hacindose internacional, con docentes invitados tanto nacionales como extranjeros, que elevarn an ms su nivel cientfico. Esto se iniciar el segundo semestre, dando prioridad al e-learning solidario en este momento. Para estimular el desarrollo de la investigacin, este ao concretaremos el desarrollo de fondos para la investigacin con un concurso anual para el financiamiento de trabajos de investigacin. Son muchos los sueos, proyectos y desafos que se vienen por delante. Es un camino largo a recorrer, pero estoy segura, de que si trabajamos todos unidos, nuestra Sociedad de Neumologa Peditrica, crecer hermosa, fuerte y con mucha vida por delante. Es el compromiso de toda la Directiva, de entregarnos con toda nuestra fuerza, corazn y empeo a esta labor que los Socios nos han confiado.
Saludos cariosos,
Dra. Alejandra Zamorano W Presidenta SOCHINEP
La Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA es el rgano oficial de la Sociedad Chilena de Neumologa Peditrica y rgano oficial de la Sociedad Latinoamericana de Neumologa Peditrica (SOLANEP), que publica temas de revisin en torno a la Salud Respiratoria Infantil y del adolescente. Los trabajos enviados a nuestra revista que cumplen con los requisitos solicitados, son sometidos a arbitraje por mdicos investigadores y expertos de nuestro medio. Nuestro Comit Editorial consulta y selecciona temas, opiniones, polmicas o controversias de actualidad general del medio peditrico respiratorio. Los trabajos pueden enviarse por formato electrnico a levega@puc.cl o en su defecto a Dr. Luis E. Vega-Briceo, Editor Responsable. Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA, Av. El Carmen 1228 Huechuraba. El trabajo debe ser escrito en papel tamao carta (21,5 x 27,5 cm), dejando un margen de al menos 2,5 cm en los 4 bordes. Todas las pginas deben ser numeradas en el ngulo superior derecho, empezando por la pgina del ttulo. Debe entregarse dos ejemplares idnticos de todo el texto, con las Referencias, Tablas y Figuras acompaados por una copia idntica para PC, en CD o diskette de 3,5 con espaciado a 1,5 lneas; tamao de letra 12 pt y justificada a la izquierda. Las Figuras que muestren imgenes (radiografas, histologa, etc.) deben entregarse en copias fotogrficas. Los trabajos enviados no deben sobrepasar de 3000 palabras, pudiendo agregrseles hasta 6 tablas y 6 figuras y no ms de 40 referencias en lo posible. Las Cartas al Editor u Opiniones no deben exceder 1.000 palabras, pudiendo agregrseles hasta 10 referencias y 1 Tabla o Figura. El ttulo del trabajo debe ser conciso pero informativo sobre el contenido central de la publicacin; El o los autores deben ser identificados con su nombre de pila seguido del apellido paterno. Debe de colocarse el nombre de la o las Secciones, Departamentos, Servicios e Instituciones a las que pertenece actualmente el o los autores responsables; el nombre y direccin del autor con quien establecer correspondencia, incluir un nmero de fax y correo electrnico. Exprese su agradecimiento slo a personas e instituciones que hicieron contribuciones substantivas a su revisin. Los autores son responsables por todas las ideas expresadas y sus conclusiones. El lmite las referencias es idealmente 40; prefiera las que correspondan a trabajos originales registradas en el PubMed. Numere las referencias en el orden en que se las menciona por primera vez en el texto. Identifquelas mediante numerales arbigos, colocados (entre parntesis) al final de la frase o prrafo en que se las alude. Los resmenes de presentaciones a Congresos pueden ser citados como referencias slo cuando fueron publicados en revistas de circulacin. Cada tabla deber ir en hojas a parte. Numere las tablas en orden consecutivo y asgneles un ttulo que explique su contenido sin necesidad de buscarlo en el texto del manuscrito (ttulo de la tabla). Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado. Cuando se requieran notas aclaratorias, agrguelas al pie de la tabla. Use notas aclaratorias para todas las abreviaturas no estndar. Cite cada tabla en su orden consecutivo de mencin en el texto. Las figuras podrn ser dibujos o diseos mediante un programa computacional. Enve 2 reproducciones de cada figura, en blanco y negro (tamao 9x12 cm). Las letras, nmeros, flechas o smbolos deben verse claros y ntidos y deben tener un tamao suficiente como para seguir siendo legibles cuando la figura se reduzca de tamao. Sus ttulos y leyendas no deben aparecer en la figura, sino que se incluirn en hoja aparte. En el respaldo de cada figura debe anotarse con lpiz de carbn o en una etiqueta, el nmero de la figura, el nombre del autor principal. Cite cada figura en el texto en orden consecutivo. Si una figura reproduce material ya publicado, indique su fuente de origen. Presente los ttulos y leyendas de las tablas y figuras en una pgina separada.
Cuerpo Editorial
Sulfato de Salbutamol + Bromuro de Ipratropio
Lnea respiratoria
abcd
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CH. REV. NEUMOLOGIA PEDIATRICA N 2 /2009 - Cd. 96209111

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ISSN 0718-3321 (versin impresa) ISSN 0718-333X (versin en lnea)

2010 Volumen 5 Nmero 1 Pginas 1-56

SOCIEDAD CHILENA DE NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA

200 g/300 dosis

Historia de la fibrosis qustica

Historia de la fibrosis qustica

Gentica y fibrosis qustica: Desde el gen CFTR a los factores modificadores

Gentica y fibrosis qustica: Desde el gen CFTR a los factores modificadores

Gentica y fibrosis qustica: Desde el gen CFTR a los factores modificadores

Mutaciones en el gen CFTR

Variaciones en otros genes

Gentica y fibrosis qustica: Desde el gen CFTR a los factores modificadores

CFTR: Ms que un canal de cloro

Figura 1.- Representacin grfica de la protena CFTR en la membrana celular

Enrollamiento e insercin en membrana

Regiones hidrofbicas Probables sitios de unin de ATP

Protena CFTR Dominio R

Bicapa lipdica de la membrana celular

Sitios de unin de ATP

CFTR: Ms que un canal de cloro

Na+ 2CIK+ PGE2 Adenosina

Figura 3.- Actividad de la protena CFTR en la membrana celular del humano

NORMAL Apical Lquido en la superficie de la va area

FIBROSIS QUISTICA Moco

Tomado de Rev Chil Pediatr 2005; 76:464-70.

CFTR: Ms que un canal de cloro

Diagnstico de fibrosis qustica: Lo fcil, lo difcil, lo imposible.

El diagnstico de fibrosis qustica: Lo fcil, lo difcil, lo imposible.

Grupo etario Prenatal

Al momento o despus de nacer

Adolescencia y vida adulta

El diagnstico de fibrosis qustica: Lo fcil, lo difcil, lo imposible.

El diagnstico de fibrosis qustica: Lo fcil, lo difcil, lo imposible.

El diagnstico de fibrosis qustica: Lo fcil, lo difcil, lo imposible.

22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30.

32. 33. 34. 35. 36. 37.

38. 39. 40. 41. 42. 43.

45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52.

Nutricin en fibrosis qustica

Nutricin en fibrosis qustica

Fecha actual: __________ Puntos: ____ Puntos: ____

Puntos Totales: _______

Nutricin en fibrosis qustica

para IMC < 50 %il, ganancia de peso > 50 %il

velocidad de ganancia de talla**

ganancia de talla 10 %il

% peso ideal* Cambio en peso

84% prdida de peso >5% en 3 meses

Nutricin en fibrosis qustica

Prestacin de Servicio de Salud en fibrosis qustica: El rol de un centro de cuidado multidisciplinario

Dr. Hctor H. Gutirrez

Prestacin de Servicio de Salud en fibrosis qustica: El rol de un centro de cuidado multidisciplinario

Meedian Survival Age (years)

Goals: BMI 50th percentile FEV1 100% predicted

FEV1 Porcentaje Predictivo

Prestacin de Servicio de Salud en fibrosis qustica: El rol de un centro de cuidado multidisciplinario

Modelo de Cuidados Crnicos

1. Comunidad Recursos y Politicas

Paciente informado y activo

Equipo prctico preparado y proactivo

Coordinacin de un centro de fibrosis qustica

Health System University of Alabama at Birmingham

Fecha actual: ______ Puntos: Puntos: