TALIDOMIDA: Um Fantasma do Passado - Esperana do Futuro

urea Regina Jesus Silveira; Eleusa Cares Pardinho; Marcela Accia R. Gomes (Projeto Estudos de Utilizao de Medicamentos - PROINT); Estr Roseli Baptista (orientador) Prof. Assistente - Departamento de Farmcia-UFPA; E-mail: ester@ufpa.br Resumo: Esse ensaio consta de um histrico sobre o uso da Talidomida, desde a fase inicial de sua sntese, at a comercializao e o banimento. Essa substncia qumica foi sintetizada na Alemanha Ocidental na dcada de 1950, indicada como sedativo e antiemtico para mulheres grvidas, sendo utilizada em muitos pases. Causou, em mbito mundial, srios defeitos em recm-nascidos e devido a esse efeito teratognico, foi banida mundialmente na dcada seguinte. No Brasil, foi retirada de circulao, com pelo menos quatro anos de atraso. Na prtica, porm, no deixou de ser consumida indiscriminadamente, em funo da desinformao, descontrole na distribuio, omisso governamental, automedicao e poder econmico dos laboratrios. Com a sua continuada utilizao, surge a segunda gerao de vtimas da Talidomida. Apesar da tragdia mundial vrios estudos vm colaborando na sua reabilitao, como um novo agente teraputico, pois parece ser efetiva no tratamento de vrias doenas como cncer, hansenase, tuberculose, transplantes de medula e sndrome da imunodeficincia. O resultado dos movimentos de vrias associaes defensoras das vtimas da Sndrome da Talidomida, levou o Ministrio da Sade a regulamentar a fabricao, dispensao e uso deste frmaco, com uma srie de restries e obrigaes por parte dos mdicos e pacientes. Abstract: This essay approaches through a historical perspective the use of Thalidomide since the initial phase of its synthesis, untill commercialization and banishment. It was synthetized in West Germany in the 1950's, indicated for the use of sedative and anti-emetic for pregnant women. It was used in many countries. Caused at a word-wide level, severe deficiency in the following decade. In Brazil, it was taken out of circulation, for about four years in delay. In practice, however, it didn't stop form being consumed indiscriminately, in function of the lack of information, lack of control of the distribution, governmental omission, selfmedication and economical power of the laboratories. With its use, arose second generation of victims of thalidomide. Despite of the worldwide tragedy, lots of studies have collaborated for its rehabilitation, like a new therapeutic agent. Its seems to be effective on treatment of many diseases like cancer, leprosy, tuberculosis, medulla transplant and immune-deficiency syndrome. The results of the action of several associations of defenders of the victims of Thalidomide syndrome, made the Ministry of Health to regulate the manufacture, dispense and use of this drug with a series of restrictions and obligations by the part of doctors, pharmacists and patients. 1. Introduo As drogas parecem ter dominado os anos 60. As primeiras lembranas que vm mente poderiam ser substncias ilegais, como a maconha e o LSD, mas a mais infame era perfeitamente legal. Era uma droga chamada Talidomida. Se esse nome no gerar alguma agonia ou pena, em nosso banco de memria, porque

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somos demasiadamente jovens para termos prestado ateno s notcias da mdia dos anos 60. A Talidomida, ento, era um sedativo popular na Europa e Japo, onde era prescrita para mulheres grvidas, como antiemtico, no alvio de enjos matinais. Foi utilizada por milhes de pessoas, em 46 pases, convertendo-se em um dos frmacos mais populares da dcada de 50. No princpio dos anos 60, os pesquisadores demonstraram ser ela, a responsvel direta pelo nascimento de bebs com malformaes congnitas. De fato, estima-se que, pelo menos, 10 mil bebs, a maioria deles, alemes, apresentou malformaes ou virtualmente inexistncia de braos e pernas, em conseqncia da ingesto da Talidomida, por suas mes, nos trs primeiros meses de gestao. O frmaco interrompia o crescimento das extremidades nos embries humanos18. O frmaco foi retirado do mercado, transformando-se em um pesadelo. A "droga maldita". O exemplo de um medicamento malfeito. O exemplo perfeito de um frmaco pouco testado antes de sua aprovao. Ao contrrio da maconha, usada a milhares de anos, por milhes de pessoas, com efeitos adversos ou danos totais muito pequenos. O que faz a maconha assim to perigosa, que classificada como uma das drogas mais perigosas que a Talidomida18? Depois de mais de 30 anos, a chamada "droga maldita" regressa em glria e majestade. Bons resultados ou benefcios significantes tm sido observados no tratamento de pacientes muito doentes e outras vrias opes de tratamentos tambm esto disponveis. Mais de 1000 pacientes americanos j tomaram a droga em pesquisas clnicas e em estudos do Food and Drug Administration (FDA). Por isso, a notcia de que o exigente FDA estaria a um passo de aprovar a sua utilizao, no deixou de causar surprsa2,3,8,12 . Deve-se salientar que, esse rgo, foi um dos poucos entre os pases desenvolvidos, que no autorizou sua utilizao durante a dcada de 50. A razo para essa mudana de opinio teria fundamentos bastante slidos: recentes estudos sugerem que a droga teria efeitos benficos no tratamento de pacientes aidticos. Os efeitos desastrosos da Talidomida despertaram a sociedade para os riscos dos medicamentos. A partir da, mtodos de pesquisa e polticas de aprovao de novos frmacos foram revistos. Alguns pases como a Noruega e Sucia, dedicaramse mais a essa questo, desenvolvendo programas-modelo, que, mais tarde, foram absorvidos pela Organizao Mundial da Sade (OMS). Em 1975, a OMS criou um comit de "experts", voltado para a seleo e uso racional de medicamentos, segundo seus parmetros. Pases como o Reino Unido, Espanha, Colmbia, Bangladesh, Zimbbwe e dezenas de outros vm adotando essas polticas. O presente ensaio pretende colaborar com a informao de medicamentos, dentro da poltica de assistncia farmacutica, na atualizao de conhecimentos, abordando questes relacionadas histria da Talidomida, os caminhos percorridos por esse polmico medicamento, desde a fase inicial de sua sntese, sua

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comercializao e banimento, ocorridos na dcada de 50 e incio dos anos 60, at os dias atuais, quando se encontra em curso um processo, aparentemente irreversvel, de reabilitao da droga. E tambm abordar aspectos relacionados ao uso racional da Talidomida no Brasil. 2. A Histria Oficial A Talidomida (Figura 1) foi sintetizada na Alemanha Ocidental, em 1953, pelos pesquisadores da Chemie Grunenthal, H. Wirth e N. Mueckler, como parte de um programa de desenvolvimento de novas substncias com propriedades antihistamnicas no tratamento de alergias. Estudos em animais falharam na confirmao desse efeito, mas, comprovaram uma propriedade potencial capaz de induzir sono profundo e duradouro, confirmando sua eficcia como um frmaco sedativo e hipntico, sem provocar efeitos colaterais no dia seguinte11. Naquela poca, os testes realizados em animais no demonstraram sua toxicidade. A dose letal no foi significativamente estabelecida. Os animais utilizados pela cincia experimental daquela poca se restringiam a ratos, e raramente aves, porcos e camundongos. Os testes1 realizados no mostraram taxas de letalidade significativas, mesmo utilizando altas doses. O conhecimento mdico da ao teratognica das substncias qumicas at 1961 era limitado e, utilizado nos experimentos teratolgicos de centros universitrios e de investigao pura como anticancergenos, antimetablicos, hormnios e sais de metais pesados. A literatura da poca parece no mencionar que medicamentos do grupo dos neurolpticos, tranqilizantes, sedativos e antiemticos tenham sido investigados11.

Figura 1: Talidomida (3-ftalimidoglutamimida) (Spiegel, 2000)

O frmaco foi lanado no mercado em 1956, como um medicamento anti-gripal, com a marca registrada Grippex. Reconhecidos os efeitos sedativos e apesar dos resultados no satisfatrios, para a segurana do seu uso em seres humanos, a Grunenthal lanou o medicamento Contergan, como sedativo, em outubro de 1957. Tornou-se em pouco tempo, um dos medicamentos mais vendidos na Alemanha, sendo anunciado como "inteiramente atxico", "completamente incuo", "completamente seguro" e vendido sem prescrio mdica. A indstria ainda enviou 200 mil cartas para mdicos de todo o mundo e 50 mil para farmacuticos.
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A dificuldade em detectar a ao teratognica da Talidomida ocorreu da inexistncia na poca, de uma metodologia experimental adequada. Atualmente, est demonstrado que a Talidomida tem forte ao teratognica sobre coelhos, macacos Rhesus e homens11.

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Segundo Lenz, entre 1954 e 1957, a indstria realizou vrios ensaios para avaliar a eficcia da Talidomida em diversas situaes clnicas2,5. Associaes com outros compostos foram comercializadas com indicaes para tosse, asma, resfriados e cefalia. Uma das formas de apresentao, a lquida, era usualmente utilizada em hospitais alemes para sedar crianas, durante exame eletroencefalogrfico11. O balano financeiro da indstria teve um enorme impacto, com um aumento colossal nas vendas que, somente na Alemanha, chegaram a 14 toneladas do produto por ano. Assim, a empresa expandiu suas fronteiras e cerca de 20 pases foram licenciados para produzir e/ou distribuir esse medicamento. Na poca, 14 empresas eram responsveis pela produo da Talidomida sob diferentes nomes e marcas e, rapidamente, a comercializao se difundiu por vrios continentes, incluindo 11 europeus, sete africanos, 17 asiticos e 11 nas Amricas do norte e do sul. A Talidomida tambm chegou a vrios outros, sob a forma de amostras, enviadas para os mdicos ou clandestinamente para pacientes. Na Inglaterra, uma empresa de bebidas alcolicas, a Distillers Bioquimicals Ltd (DBLC), viu a Talidomida como a "galinha dos ovos de ouro", comparando-a ao whisky, ignorou relatos mdicos sobre possveis efeitos colaterais e numa viso de nmeros de vendas, iniciou a comercializao do Distival, nome da primeira marca da Talidomida nesse pas. Nos Estados Unidos, o laboratrio Merrel solicitou licena para comercializar um produto base de Talidomida, em setembro de 1960. O FDA rejeitou a aprovao do Kevadon (Talidomida) no mercado americano, baseado nos sintomas de neurite perifrica em adultos. Como no havia naquela poca nenhum controle governamental sobre a realizao de testes clnicos com medicamentos nos Estados Unidos, cerca de 1200 mdicos receberam a Talidomida diretamente da Grunenthal, que a utilizaram como antiemtico nas suas pacientes gestantes. Como conseqncia, ocorreram casos de anomalias congnitas neste territrio, devido a esses ensaios clnico-teraputicos, aproximadamente 17 casos9,11,19. 3. A Tragdia no Exterior O medicamento mais seguro da poca, considerado a jia da indstria farmacutica alem, no conseguiu manter sua hegemonia, pois, a partir de 1959, os mdicos relataram o aumento da incidncia de nascimento de crianas com defeitos estruturais, ausncia das extremidades superiores, como os ossos rdio, ulna e mero, com maior freqncia e, s vezes, malformaes nas extremidades inferiores. Esta deformidade foi caracterizada como focomelia3, por relaciona-la com

2Distonia

neurovegetativa, tuberculose, influenza, coqueluche, hipertenso, arteriosclerose, hipertireoidismo,afeces gstricas de origem nervosa, problemas hepticos, irritabilidade, baixa concentrao, estado de pnico, ejaculao precoce, tenso pr-menstrual, medo de ser examinado, desordens funcionais do estmago, vescula biliar, doenas infecciosas febris, depresso leve, ansiedade, antiemtico para gestantes e lactantes, sem o menor risco de efeitos colaterais11. 3 Aproximao das estruturas anatmicas da extremidade do membro, mo ou p, em relao ao ombro ou quadril, respectivamente, em decorrncia de ausncia ou malformao dos ossos do brao e antebrao ou coxa e perna.

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a forma externa das focas (Figura 4). Relataram tambm, amelia4, ausncia completa de braos e/ou pernas e oligodactilia ou polidactilia5,6 ausncia ou m formao dos dedos das mos e ps. Como naquela poca vivia-se a chamada "era da exploso das drogas" onde, a indstria farmacutica colocou no mercado diversas classes de medicamentos dotados de elevada eficcia, Wiedemam, em 1961, relacionou as malformaes estruturais, ao uso de algum desses novos medicamentos. Em novembro de 1961, Lenz apresentou uma pesquisa realizada por Feiffer e Kosennow, na Alemanha, onde 34 casos de recm-nascidos com graves deformidades nas extremidades poderiam estar relacionados ao uso da Talidomida. Na Inglaterra, o segundo pas a comercializar o frmaco, o mdico Willian McBride, observou que 20% das grvidas por ele acompanhadas, que usaram Distival como antiemtico, geraram bebs com malformaes congnitas. Cerca de 10 mil crianas nasceram com severas deformaes durante a introduo e remoo da Talidomida do mercado. Os defeitos no nascimento, no se restringiram somente a focomelia e amelia. Incluram tambm surdez, cegueira, abertura do palato, paralisia facial, anomalia crnio facial, ausncia de orelha, ouvido pequeno, malformaes nos rgos internos, defeitos no corao, anomalia urogenital e intestinal e ausncia de um dos pulmes. Segundo Hans Ruesch, historiador mdico, um grande nmero dessas crianas eram natimortas ou morreram pouco tempo depois aps o nascimento; os pais entraram em choque, muitas mes ficaram loucas e algumas chegaram at mesmo ao suicdio11,9,14.

Figura 2: Crianas da Talidomida (focomelia e amelia) (TVAC, 2000)

4. A Tragdia no Brasil

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Ausncia completa de um membro, sendo o nvel de amputao junto ao membro ou quadril. Ausncia ou malformao de dedo ou dedos da mo, principalmente do polegar ou adjacentes. Presena de dedos extranumerrios nos ps. 6 Defeitos do antebrao: ausncia do osso rdio ou malformao de graus variados desse osso, acompanhada ou no de malformao do osso ulna (cbito) ou de ausncia do polegar ou malformao deste.

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A Talidomida tornou-se disponvel no Brasil em maro de 1958. Foi comercializada por vrios laboratrios, com os nomes Ectiluram, Ondosil, Sedalis, Sedim, Verdil, Slip. Continuou a ser utilizada, mesmo aps a sua retirada do mercado mundial, at junho de 1962, devido a falta de informao, descontrole na distribuio, omisso governamental, automedicao e poder econmico dos laboratrios. Os primeiros casos de malformaes congnitas em recm-nascidos foram relatados a partir de 1960. A partir de 1962, com o reconhecimento da Talidomida como o medicamento responsvel pela sndrome, o Governo Federal, atravs do Servio Nacional de Fiscalizao de Medicina e Farmcia (SNFMF) cassou a licena dos produtos contendo Talidomida. Oficialmente, esses medicamentos no poderiam estar sendo comercializados no final de 1962, conforme o Termo de Inutilizao do Medicamento, datado de 13 de novembro de 1962; porm o ato s foi formalmente estabelecido, em 30 de junho de 196411,9,1. Aps 1965, surge a chamada segunda gerao de vtimas da Talidomida, ou todos os casos de ocorreram aps 1965. Nessa ocasio, o medicamento comeou a ser utilizado exclusivamente para o tratamento da hansenase1. A Talidomida deixou em todo o mundo, milhares de crianas vtimas do seu efeito teratognico. As famlias das crianas de vrias regies do mundo organizaram-se em associaes, para exigir algum tipo de indenizao das empresas produtoras desse frmaco. Em 27 de novembro de 1973, foi registrada em Porto Alegre (RS), a Associao Brasileira dos Pais e Amigos das Crianas Vtimas da Talidomida (ABVT), reconhecida como de utilidade pblica, Lei 1932 de 1975. Teve como presidente e patrono da ao indenizatria no processo 6.99/78, contra a Unio Federal e laboratrios farmacuticos, o advogado Dr. Walkrio Ughini Bertoldo. A ao foi movida por 252 portadores de defeitos fsicos que, se arrastou por muitos anos devido a vrios problemas, principalmente a dificuldade de comprovar, depois de muito tempo, o uso da Talidomida durante a gravidez11. Aps quase 10 anos de tramitao7 e com intensa campanha envolvendo a mdia, o governo brasileiro assumiu sua responsabilidade e concedeu penso alimentcia vitalcia de a quatro salrios mnimos, de acordo com o grau de severidade, levando em considerao quatro itens de dificuldade: alimentao, higiene, deambulao e incapacidade para o trabalho, sancionado a Lei 7070 de 20 de dezembro de 1982. Dentre os 252 autores pretendentes indenizao, os especialistas em Sndrome da Talidomida, concluram que, 121 casos diagnosticados deveriam ser portadores de defeitos fsicos causados pela ingesto de medicamento base de Talidomida. Os outros casos foram relacionados a defeitos genticos ou fatores exgenos.
As trs empresas juntas pagaram uma indenizao em dinheiro equivalente a dois mil dlares, rateada por 121 pessoas e apenas para aqueles que demonstraram ter deficincia em grau mximo e dependncia total. Esses valores so irrisrios quando comparados aos 31 milhes de dlares que, em 1967, a Chemie Grunenthal concordou em pagar s crianas afetadas na Alemanha. Na Inglaterra, a Distillers contribuiu judicialmente com dois milhes de dlares por ano, durante dez anos, para um fundo encarregado de cuidar das 430 crianas sobreviventes. No Brasil, alguns crimes so compensadores, pois os valores obtidos com as vendas do produto pagam as modestas indenizaes estipuladas e ainda geram um lucro fantstico6.
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Paralelamente a esse processo de mobilizao pela garantia e ampliao dos direitos sociais dos portadores da sndrome da Talidomida, o Movimento pela Reintegrao das Pessoas Atingidas pela Hansenase (Morham) e a ABPST, vinham sendo notificados sobre o surgimento de uma segunda gerao de casos9. Em 1988, com base na denncia e com a iniciativa de uma rede inglesa de televiso, foram identificados 21 casos envolvendo pessoas nascidas aps 1965. Em 1993, a imprensa nacional e internacional divulgou os resultados da primeira etapa da investigao, causando impacto, despertando o interesse das autoridades do Ministrio da Sade, de entidades privadas e estrangeiras, no financiamento de projeto de investigao, para identificao de um maior nmero de casos em todo o territrio nacional. Foram selecionados 61 portadores de deficincias com deformidades e histria clnica compatveis com a sndrome. A divulgao dos resultados dessa pesquisa no Brasil teve como conseqncia, a proibio da prescrio da Talidomida para mulheres em idade frtil, em todo o pas, atravs da Portaria 63 da Secretaria de Vigilncia Sanitria do Ministrio da Sade, de 6 de julho de 1994. Com a insatisfao gerada entre os diversos grupos sociais, ficou estabelecido atravs da Portaria 160/97 de 28 de abril de 1997, a sua produo limitada aos laboratrios oficiais, a proibio da comercializao e a distribuio restrita ao servio pblico de referncia nos programas implementados pelas trs esferas que compem o Sistema nico de Sade. Manteve-se a proibio para uso em mulheres em idade frtil, compreendendo da menarca menopausa, os casos excepcionais de indicao do frmaco, esgotados outros recursos teraputicos e dentro das condies clnicas aprovadas, devendo ser encaminhados de maneira excepcional, com justificativa fundamentada e com a segurana da utilizao de mtodos contraceptivos, para tratamento em unidades de referncia previamente cadastradas pelas secretarias estaduais ou municipais de sade9,4. 5. Como age a Talidomida no Organismo Quando uma pessoa toma a Talidomida, o frmaco atravs da corrente sangnea, atinge todas as reas do corpo. Ningum conhece exatamente como ela funciona. Mas cientistas, na observao de suas aes e as reaes adversas, propuseram, pelo menos, trs possveis mecanismos de ao para o frmaco. Um primeiro alvo o crebro. Quando administrada como plula para dormir mulheres grvidas, notou-se nos anos 50, que ela induzia um sono mais saudvel que a maioria dos outros medicamentos. O seu mecanismo era diferente, agindo na parte do crebro que "diz" ao corpo para dormir mais rpido que atingia a parte do crebro que "diz" ao corpo para ficar acordado. Um segundo alvo so os vasos sangneos. O frmaco interrompe o desenvolvimento normal do feto bloqueando a angiognese, ou a capacidade de inibir a formao de novos capilares, pela inibio do fator de crescimento bsico fibroblasto (bFGF). Estudos tm demonstrado que esse fator estimula o crescimento dos membros e sua inibio pode ser a base para os defeitos nos membros associados com a Talidomida (Thalidomide1, 1999). Os pequenos vasos

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sangneos so essenciais quando o ser humano se encontra em etapa fetal. Sem o sangue e os nutrientes e fatores de crescimento que ele veicula, o desenvolvimento fetal est atrofiado. A capacidade da Talidomida em obstruir a angiognese, induziu os pesquisadores a testar o frmaco no tratamento de pacientes cancerosos, porque como um feto, um tumor necessita de novos vasos sangneos para crescer. Frmacos que inibem a formao de vasos sangneos, inibem o crescimento de tumores, tambm. Terceiro. Pesquisadores observaram que, em 1960, a Talidomida reduzia a inflamao. Quando um corpo luta contra materiais estranhos, clulas injuriadas liberam protenas que aumentam o fluxo sangneo. O fator TNF-alfa uma das protenas liberadas. Cientistas acreditam que a Talidomida pode bloquear a produo do TNF-alfa16,17. Em doses teraputicas a Talidomida no txica sobre o organismo j formado. Sua toxicidade no foi detectada em adultos, mesmo com doses 200 vezes superior utilizada no tratamento mdico ou em tentativas de suicdio. A ocorrncia de natimortos com Sndrome da Talidomida representa casos de crianas que sofreram os efeitos do frmaco no incio da gestao, com malformaes extremamente graves, no s dos membros, mas principalmente de rgos internos, como por exemplo, o corao. O defeito molecular primrio na Sndrome da Talidomida pode estar relacionado estrutura protica do colgeno, fundamental na gnese do tecido conjuntivo. Uma vez que a enzima prolil-oxidase, responsvel pela converso da prolina em 4-hidroxi-prolina, bsica na estrutura molecular do colgeno, inibida in vitro pela Talidomida, a teratogenicidade poderia ser causada por alterao e distribuio daquela enzima durante a embriognese produzindo alteraes nos nervos perifricos, provavelmente por distoro do molde indutor. A presena do anel ftalimdico parece estar associada a teratogenicidade do frmaco que, no homem e macaco 50 vezes maior que no coelho, quando a dose medida por mg de frmaco por kg do peso. O xido de areno, metablito resultante da degradao da Talidomida, foi, ainda, responsabilizado pela teratogenicidade do frmaco, cuja ao fetal em rato, parece depender da deficincia materna em riboflavina e cido flico11.

6. Talidomida e a Reabilitao ou Novos Usos Teraputicos Apesar da tragdia relacionada Talidomida, vrios estudos foram efetuados ao longo dos anos com esse frmaco, principalmente estudos sobre o uso em doenas inflamatrias. O seu mecanismo de ao ainda no est totalmente compreendido, mas estudos demonstram a sua capacidade em inibir a produo do fator de necrose tumoral (TNF-alfa), um potente estimulador da inflamao. Essa inibio parece ser seletiva, ocorrendo em virtude do aumento da degradao do cido ribonuclico mensageiro do TNF-alfa, sem afetar outras atividades imunomoduladoras. Esta citocina tem papel importante nos processos inflamatrios e imunolgicos de algumas condies mrbidas graves e vrias pesquisas vm sendo realizadas com o objetivo de esclarecer os mecanismos

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envolvidos na interao da Talidomida com as diferentes linhagens de clulas do sistema imunolgico, retculo endotelial e nervoso17. J existe algum consenso na literatura internacional em torno do tratamento de determinadas situaes como reao hansnica do tipo II (ENL), prurido nodular, mieloma mltiplo, carcinoma cerebral, doena enxerto-contra-hospedeiro, que acomete pessoas que se submeteram a transplante de medula e costuma evoluir de forma extremamente grave, lpus eritematoso discide, aftose, leses mucosas da sndrome de Behcet, lcera idioptica da Aids, sndrome de caquexia associada Aids, replicao do vrus HIV-1, baixando a carga viral. Estudos in vitro, demonstram que a Talidomida capaz de estimular a produo da citocina IFN-em pacientes portadores de HIV/AIDS, que parece estar relacionada diminuio da replicao do HIV in vitro9,17. Vale ressaltar que, em razo dos efeitos adversos conhecidos, particularmente a teratogenicidade e a neurotoxicidade, ainda existe muita controvrsia em torno do uso desse frmaco. Nesse sentido, seu uso clnico deve ser criteriosamente avaliado e cuidadosamente ponderado no que tange relao risco-benefcio, principalmente em casos de pacientes que apresentem neuropatia prvia e em mulheres em idade frtil. 6.1. Dosagem A Talidomida indicada para uso oral. Somente poder ser prescrita e dispensada de acordo com as condies impostas pelo Ministrio da Sade, para prevenir exposio fetal Talidomida. No poder ser dispensada em quantidade superior ao necessrio para 28 dias de tratamento. A dose poder chegar at 1200 mg/dia, dividida em 3-4 tomadas dirias, sendo que a dose maior dever ser administrada noite para minimizar os efeitos da sedao. Dever ser dispensada na embalagem original, no podendo ser reembalada. Dever ser estocada em temperaturas entre 15 e 30o C, e protegida da ao da luz17. 6.2. Contra-Indicaes A Talidomida contra-indicada na gravidez e para mulheres em idade frtil, crianas com idade inferior a 12 anos, amamentao, leucopenia, neutropenia, hipotenso ortosttica, neuropatia periferal, dirigir automveis e operar mquinas.

6.3. Interaes A Talidomida pode acentuar os efeitos sedativos de barbituratos, Clorpromazina, Eetanol, H1-bloqueadores, Reserpina, agonistas opiceos, ansiolticos, sedativos e hipnticos. 6.4. Reaes Adversas

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A mais sria reao adversa da Talidomida a teratognese humana. Mesmo uma simples dose de 50 mg pode causar srios defeitos ou morte do feto. O perodo crtico de exposio o 35o - 50o dia depois da ltima menstruao. O risco de outras malformaes fora do perodo crtico ainda no conhecido. A Talidomida no dever ser administrada em qualquer tempo durante a gravidez. As reaes adversas mais comuns so constipao, tontura, sonolncia, dor de cabea, dores musculares, neutropenia, hipotenso ortosttica, neropatia periferal, bradicardia, teratognese. As reaes adversas esto relacionadas dose administrada, podendo ocorrer com 100 mg at 400 mg. 6.5. Classificao A Talidomida est classificada como Modificador de Resposta Biolgica e como Agente Dermatolgico. Pertence categoria X: frmacos associados com anormalidades fetais em estudos animais e humanos, cujos riscos potenciais superam os possveis benefcios. Estes compostos so absolutamente contraindicados durante a gravidez e somente so dispensados sob prescrio mdica17. 6.6. Medidas Restritivas Em julho de 1998, o FDA aprovou a eficcia da Talidomida (Thalomid) para os hansenianos, porm, imps restries imprescindveis para sua distribuio2,3. No Brasil, a Secretaria de Vigilncia Sanitria do Ministrio da Sade no uso de suas atribuies, em cumprimento a dispositivos da Lei 6360/76, Decreto 79094/77 e Portaria 160/97, resolveu que a Talidomida s poder ser indicada e utilizada mediante os seguintes programas oficiais: 1) Hansenase (reao hansnica tipo eritema nodoso ou tipo II); 2) DST/AIDS (lceras aftides idiopticas nos pacientes com HIV e 3) Doenas crnico-degenerativas (lpus eritematoso, doena enxertocontra-hospedeiro)15. Esse frmaco no poder ser dado a "mulheres em idade de ter filhos" e o nico documento que autoriza a dispensao do frmaco a NOTIFICAO DE RECEITA, sendo vlida, exclusivamente, nas Unidades Federativas onde foi emitida, devendo ser obrigatoriamente observado todos os seus itens. Nesse sentido, a promoo do uso racional no Brasil, implica obrigatoriamente no desenvolvimento de um programa de educao continuada para mdicos e farmacuticos, abordando questes ligadas s boas prticas da prescrio e da dispensao. Qualquer prescrio de medicamento deve ser considerada como experimento. Isso particularmente adequado quando falamos da Talidomida, pois os conhecimentos dos mecanismos de ao responsveis por sua eficcia teraputica e efeitos adversos ainda no esto suficientemente esclarecidos. Por isso, no momento da prescrio, deveria ser assinado um documento nos moldes do consentimento livre e esclarecido, conforme regulamentado pela resoluo 196/96 da Comisso Nacional de tica em Pesquisa. 6.7. Orientao ao Paciente10 Talidomida (Uso Oral)

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Para tratamento de aftas da mucosa bucal ou excessiva perda de peso e fraqueza, em pacientes com AIDS. Tambm trata ENL (eritrema nodoso hansnico, um problema doloroso de pele causado pela Hansenase). Tambm pode ser usada em pacientes submetidos a transplante de medula ssea (doena enxerto x hospedeiro). Quando voc no poder tomar esse medicamento: NO TOME esse medicamento se tem ou j teve um problema alrgico com a Talidomida. NO TOME esse medicamento se voc est grvida, pensa em ficar grvida ou pode estar grvida. Como tomar e guardar esse medicamento Cpsulas e Comprimidos: Seu mdico ir lhe dizer quanto medicamento voc ir tomar e em quantas vezes. Voc saber que dever tomar o medicamento na hora de dormir ou pelo menos uma hora aps sua refeio noturna. Voc receber informaes do seu mdico sobre esse medicamento, sobre testes de gravidez, sobre diferentes tipos de anticoncepcionais. Tenha certeza que entender todas as informaes. Se voc tiver dvidas, pergunte ao seu mdico. Voc dever assinar um formulrio de consentimento, antes de tomar esse medicamento. O formulrio informa voc sobre os riscos de tomar esse medicamento. Tenha a certeza de entender tudo antes de assinar o documento. Se voc tiver alguma dvida, pergunte ao seu mdico. Guarde seu medicamento em casa, em lugar fresco, longe do calor (cozinha, em cima da geladeira, perto do fogo), longe da umidade (banheiros, perto de pias) e longe da luz do sol. Mantenha os frascos e embalagens muito bem fechadas. Mantenha todos os medicamentos longe do alcance das crianas. Nunca oferea ou d seu medicamento a outra pessoa. Ele s seu.

Se voc esqueceu de tomar uma dose Tome o medicamento assim que se lembrar, a menos que esteja perto de tomar a prxima dose. Voc poder omitir a dose esquecida, se j est quase na hora da prxima dose. No tome duas doses ao mesmo tempo. Medicamentos e alimentos a serem evitados PERGUNTE AO SEU MDICO OU FARMACUTICO SE VOC PODE TOMAR QUALQUER OUTRO REMDIO, INCLUINDO OS COMPRADOS SEM RECEITA MDICA E CHS DE ERVAS MEDICINAIS. Tenha certeza de que seu mdico sabe que voc est tomando outros medicamentos que podem deixar voc um pouco atordoado, como tranquilizantes, plulas para dormir, remdios para resfriado ou gripe, analgsicos muito fortes. Evitar bebidas alcolicas enquanto est tomando esse medicamento. Voc poder ficar muito atordoado ou at sedado, se beber ou tomar outros remdios que causam "tontura" junto com a Talidomida.

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 Alguns medicamentos para tratamento de infeces podem cortar a ao das plulas anticoncepcionais. Tenha a certeza de dizer ao seu mdico sobre outro medicamento que est tomando. Voc precisa usar outros mtodos anticoncepcionais, alm das plulas ou pare de fazer sexo se voc est tomando um medicamento que corte o efeito das plulas anticoncepcionais. Precaues No tome esse medicamento se voc est amamentando. Diga isso ao seu mdico. No tome esse medicamento se voc est grvida. Se voc vai ficar grvida ou est pensado em ficar grvida, pare de tomar o medicamento e diga imediatamente ao seu mdico. Mesmo uma nica dose de Talidomida pode causar srios defeitos de nascimento nos bebs. Mulheres que no se submeteram histerectomia (remoo do tero), devem usar 2 mtodos anticoncepcionais, pelo menos um ms antes de comear a tomar o medicamento, durante o tratamento e um ms aps ter tomado a ltima dose. Diga ao seu mdico quais os mtodos anticoncepcionais que voc est usando. Nas 24 horas antes de voc tomar a primeira dose deste medicamento, seu mdico deve realizar um teste de gravidez, para ter certeza de que no est grvida. Voc deve fazer o teste de gravidez a cada semana do primeiro ms de tratamento e a cada ms, se o seu perodo menstrual normal. Se o seu perodo for irregular, voc deve fazer o teste a cada duas semanas. Diga a seu mdico se a sua menstruao falhou ou, se o sangramento diferente do normal. Homens tomando esse medicamento devem usar "camisinha", mesmo se j fizeram a vasectomia. Devem continuar usando a "camisinha", pelo menos um ms aps terem terminado o tratamento. Fale com seu mdico antes de tomar esse medicamento, se voc tem doena cardaca, de fgado ou de rim, presso alta, priso de ventre. A Talidomida pode causar um tipo de inflamao nos nervos, a neurite perifrica. Os sintomas so: adormecimento, sensao de queimao ou dor nas mos ou ps. Se voc tem esses sintomas, diga imediatamente a seu mdico. Tenha a certeza que seu mdico sabe que voc j tinha o problema nos nervos, antes de tomar esse medicamento. Tomando outros medicamentos que tambm podem causar a neurite perifrica (Isoniazida, algumas sulfas, Dilantin, e certos frmacos de tratamento de cncer), eles podero aumentar a chance de aparecer a neurite perifrica. Este medicamento provavelmente deixar voc sonolento. Se estiver, evite dirigir ou usar qualquer tipo de mquina. Este medicamento poder provocar vertigens (tontura). As tonturas aparecem se voc tentar se levantar muito rpido, aps estar sentado ou deitado. Se voc estiver deitado, sente-se por alguns minutos. S ento, levante-se devagar. Voc dever fazer exames de sangue regularmente enquanto estiver tomando a Talidomida, para ter certeza de que o medicamento no est provocando efeitos colaterais. Mantenha bem guardados todos os papis dos resultados dos seus exames. Voc no poder doar sangue enquanto estiver tomando este medicamento.

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 Homens no podero doar esperma enquanto tomarem este medicamento. EFEITOS COLATERAIS CHAME seu mdico imediatamente se voc apresentar algum destes efeitos colaterais: Adormecimento, formigamento, queimao ou dor nas mos ou ps Fissuras na pele Batimentos cardacos rpidos ou irregulares Febre inexplicvel, resfriados ou garganta irritada Sangramentos inesperados SE VOC APRESENTAR PROBLEMAS MAIS LEVES COMO ESTES, DIGA A SEU MDICO: Vertigens ou sonolncia Priso de ventre Boca ou pele seca Inchao nos ps ou pernas SE VOC EST SENTINDO OUTROS PROBLEMAS DE SADE QUE PODEM SER CAUSADOS PELO MEDICAMENTO, DIGA A SEU MDICO10 7. Concluso Observamos ao longo deste ensaio, a manipulao da confiana pblica pela indstria farmacutica, lanando no mercado um medicamento mal elaborado. A Talidomida foi um exemplo, entre tantos, de medicamento pouco estudado, com o objetivo nico de realizar a principal meta dessas empresas, ou seja, o aumento do faturamento e a manuteno do poder econmico. Essa irresponsabilidade resultou num mal irreparvel a milhares de vidas no mundo inteiro. A tragdia dos bebs deformados, apesar do desastre, resultou num avano nas pesquisas e estudos com a Talidomida, alm de muitos outros frmacos. Por ironia, o frmaco que causou tanto sofrimento, retorna agora com a promessa de vida e esperana para milhares. Estudos tentam comprovar a eficcia da Talidomida em vrias enfermidades que atormentam o mundo; porm, no devemos esquecer, enquanto farmacuticos responsveis pelo medicamento, o passado da Talidomida e sua trajetria, e no momento que se anuncia para o novo sculo, a orientao adequada ao paciente que necessitar ser medicado com esse frmaco, para obteno de uma melhor qualidade de vida. 8. Referncias Bibliogrficas 1. ABPST. Talidomida ou Amida Ftlica do cido Glutmico. Extrado de Associao Brasileira dos Portadores da Sndrome de Talidomida. [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://members.tripod.com/~abpsTalidomida/tan1.htm. Arquivo capturado em 13 de janeiro de 2000.

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2. FDA gives restricted approval to thalidomide. Extrado de HEALTH-CNN (16/7/98). [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://cgi.cnn.com/HEALTH/9807/16/thalidomide. Arquivo capturado em 26 de janeiro de 2000. 3. FDA panel recommends approval of thalidomide. Extrado de HEALTHCNN(5/9/97). [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://cgi.cnn.com/HEALTH/9709/05/nfm.thalidomide.vote/index.htm. Arquivo capturado em 26 de janeiro de 2000. 4. LEGISLAO. Extrado de Legislao Especfica do Interesse dos Portadores da Sndrome da Talidomida. Disponvel na Internet via WWW. URL://members.tripod.com/bpsTalidomida/leg_talid.htm. Arquivo capturado em 13 de janeiro de 2000. 5. LENZ, W. A short story of thalidomide embriopathy. Theratology. 38:203-215, 1988. 6. MAXIMINO, C.M.; SCAVASIN, F.A. Trinta e cinco anos de luta. In: Direitos da Pessoa Portadora de Deficincia. FIGUEIREDO, G.L.P. (orgs.). Max Limonad: So Paulo, 203-211, 1997. 7. MOKHIBER, R. Talidomida. In: Crimes Corporativos: O Poder das Grandes Empresas e o Abuso da Confiana Pblica. MOKHIBER, R. (org.). Pgina Aberta: So Paulo, 369-376, 1995. 8. NEERGAARD, L. O FDA aprova a Talidomida infame. [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://translator.go.com. Arquivo capturado em 17 de setembro de 1999. 9. OLIVEIRA, M.A.; BERMUDEZ, J.A.Z.; SOUZA, A.C.M. Talidomida no Brasil: vigilncia com responsabilidade compartilhada? Cadernos de Sade Pblica. 15(1): 99-112, 1999. 10. PDR Family Guides. Extrado de Yahoo! Health-Medication or drug. [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://health.yahoo.com/health/Drugs_Tree/Medication_or_Drug/0748. Arquivo capturado em 26 de janeiro de 2000. 11. SALDANHA, P.H. A tragdia da Talidomida e o advento da teratologia experimental. Revista Brasileira de Gentica, 17(4):449-64, 1994. 12. SIMPLE Facts Sheets. Extrado de Thalidomide. [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://www.aidsimfonyc.org/network/simple/thalid.html. Arquivo capturado em 20 de setembro de 1999. 13. SPIEGEL, R. How Thalidomide works in the body. Extrado de Research in the News. [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://scienceeducation.nih.gov/nihHTML/...ots/multimedia/ritn/Thalidomide/body.html. Arquivo capturado em 19 de janeiro de 2000.

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14. TVAC. Extrado de Thalidomide Victims Association of Canad. [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://thalidomide.ca/. Arquivo capturado em 28 de janeiro de 2000. 15. TALIDOMIDA. SVSMS. Lei 6360/76, decreto 79094/77. [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://reumatologia.com.br/Sbr/mdicos/Talidomida.htm. Arquivo capturado em 16 de setembro de 1999. 16. THALIDOMIDE. Extrado de Clinical Pharmacology Online. [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://cponline.gsm.com/scripts/fullmo/showmono2.pl?mononum=329&drugidz=. Arquivo capturado em 14 de maio de 1999. 17. THALIDOMIDE Important Patient Information. Extrado de Center of Drug Evaluation and Research. (US Food and Drug Administration). [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://fda.gov/cder/news/thalidomide.htm. Arquivo capturado em 06 de janeiro de 2000. 18. THALIDOMIDE vs. Cannabis. Extrado de Thalidomide vs. Cannabis. [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://rxcannabis.org/health/mide.html. Arquivo capturado em 25 de janeiro de 2000. 19. THALIDOMIDE.research Notebook. [online]. Disponvel na Internet via WWW. URL://slip.net/~mcdavis/thalidom.html. Arquivo capturado em 17 de setembro de 1999. Estr Roseli Baptista farmacutica graduada pela Faculdade de Farmcia de Araraquara (SP)(1977) Mestre em Cincias Farmacuticas (Controle de Qualidade de Medicamentos), pela Faculdade de Farmcia da UFRGS (1981). responsvel pela Disciplina Farmacotcnica 2, do Departamento de Farmcia da UFPA e coordenadora do Projeto Estudos de Utilizao de Medicamentos (PROINT2001) urea Regina Jesus Silveira; Eleusa Cares Pardinho; Marcela Accia R. Gomes alunas do Curso de Farmcia da UFPA

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