ARTIGO / ARTICLE

A T ERAPIA NUTRICIONAL COM V ITAMINAS ANTIOXIDANTES E O T RATAMENTO Q UIMIOTERPICO O NCOLGICO *

The Antioxidant Vitamin Nutritional Therapy and the Chemotherapy Treatment in Oncology
Helimar Senna dos Santos1 e Wanise Maria de Souza Cruz2

RESUMO
A terapia nutricional com antioxidantes concomitante administrao de drogas antineoplsicas apresenta vrios benefcios ao tratamento de pacientes oncolgicos. A oferta de vitaminas antioxidantes como a A, E e C associada s drogas antiblsticas resulta em menores efeitos colaterais e permite que a continuidade do tratamento empregado no seja prejudicada, pois a toxicidade causada pelas drogas antineoplsicas fator limitante desta terapia. Desta forma, a teraputica nutricional baseada na utilizao de antioxidantes pode ampliar os conceitos da terapia oncolgica atual e permitir melhores resultados quanto ao controle do cncer. Este artigo trata-se de uma reviso bibliogrfica onde sero relatados alguns aspectos do mecanismo de ao das drogas e a formao de radicais livres provenientes deste. alavras-chave Palavras-chave : antioxidantes; terapia nutricional; vitaminas; quimioterapia; radicais livres.

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Nutritional therapy with antioxidants concomitant to the antiblastic drugs administration show many benefits for the treatment of oncologic patients. The administration of antioxidant vitamins like A, E and C allied to antineoplastic drugs result in low adverse effects and allows the continuity of cancer treatment, since the toxicity caused by drugs is a limiting factor this therapy. Thus, the nutritional therapy based on antioxidants utilization can to amplify the oncologic therapy and to permit better results on cancer control. This article is a literature review, where some aspects of drug action mecanisms and the formation of free radicals deriving from these mecanisms will be analysed. words: Key words antioxidants; nutritional therapy; vitamins; chemotherapy; free radicals.

*Este artigo parte da monografia apresentada no curso de Ps Graduao em Nutrio Clnica da Universidade Federal Fluminense. 1 Especializanda do curso de Nutrio Oncolgica do Instituto Nacional de Cncer, Especialista em Nutrio Clnica e Cirrgica, pela FHDF (Programa de Residncia) e Especialista em Nutrio Clnica pela Universidade Federal Fluminense. Enviar correspondncia para H.S.S. Rua Omar Jos Monteiro 51/ 403, Oswaldo Cruz; 21340-310 Rio de Janeiro, RJ, Brasil. E-mail: helimarsenna@uol.com.br 2 Mestranda em Bioqumica pela UFRJ, Docente de Nutrio Clnica na Faculdade de Nutrio da Universidade Federal Fluminense e Especialista em Nutrio Clnica pela UFRJ.

Revista Brasileira de Cancerologia, 2001, 47(3): 303-08

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INTRODUO
No Brasil, o cncer a terceira causa de morte (11,84% do total de bitos) e a segunda por doena (27,63% do total), e a cada ano atinge pelo menos 9 milhes de pessoas, segundo dados da Organizao Mundial de Sade.1-3 A taxa de mortalidade associada ao cncer vem crescendo nos ltimos anos em funo do envelhecimento populacional, do processo de industrializao e das mudanas de hbitos de vida. Devido aos fatos apontados, o cncer considerado um problema de sade pblica e esforos devem ser mobilizados para sua preveno e cura.2 As terapias empregadas para o combate ao cncer so a radioterapia, a quimioterapia, a imunoterapia, a hormonioterapia e a cirurgia. Cerca de 90% dos tumores podem ser tratados com antiblsticos, o que faz da quimioterapia a modalidade mais utilizada. Este tratamento consiste na administrao de quimioterpicos, que constituem um grupo de aproximadamente 300 drogas que atuam ao nvel celular para impedir o crescimento das clulas mutantes. Todavia, estas drogas no so seletivas, sendo txicas aos tecidos sadios, principalmente aqueles de rpida proliferao celular.4,5 O estado nutricional apresenta expressiva importncia no tratamento do paciente oncolgico. Com freqncia, estes cursam com dficits nutricionais que interferem na tolerncia terapia empregada e isto se revela atravs de danos orgnicos como a toxicidade gastrointestinal, pela produo de radicais livres. A reduzida tolerncia limita a dose e a eficcia do tratamento oncolgico e resulta em toxicidade severa e diminuio dos efeitos desejados, podendo levar morte.6 O protocolo para o tratamento do cncer realizado pela The Life Extension Foundation cita pesquisas que indicam que a terapia nutricional pode exercer outros grandes benefcios ao tratamento oncolgico por meio da minimizao dos efeitos adversos produzidos pelo tratamento antineoplsico, promovendo um melhor estado de sade ao paciente. Estudos indicam que alguns nutrientes antioxidantes, como as vitaminas A, C e E minimizam os efeitos txicos produzidos pelas drogas antineoplsicas e
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interferem positivamente na resposta ao tratamento empregado.7 As interaes entre antineoplsicos e antioxidantes promovem a potencializao do mecanismo de ao das drogas, resultando em diminuio do tamanho do tumor com produo de menores efeitos colaterais, melhoria da qualidade de vida dos pacientes oncolgicos e maior tempo de sobrevida.8-10 Este artigo tem por objetivo apontar os principais benefcios encontrados com a administrao concomitante de vitaminas antioxidantes e drogas antineoplsicas, contribuindo para a terapia nutricional e ampliando sua atuao junto o tratamento oncolgico.

METODOLOGIA
O presente artigo trata-se de uma reviso da literatura nacional e internacional, entre os anos de 1984 e 2000, a respeito dos temas antioxidantes e quimioterapia antineoplsica. Os antioxidantes abordados foram as vitaminas A, C e E e correspondem aos mais estudados e os que tem apresentado melhores resultados. Os antineoplsicos citados foram: adriamicina, 5-fluoracil, ciclofosfamida, vincristina, etoposide, metotrexato, epirrubicina e cisplatina, porque so os mais utilizados na prtica mdica. Este artigo foi elaborado tendo como base os mais importantes peridicos especializados nos temas antioxidantes e drogas antineoplsicas e em pesquisas experimentais.

FORMAO DE RADICAIS LIVRES PELA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLSICA

Os Radicais Livres (RL) so definidos como qualquer espcie de existncia independente que contm um ou mais eltrons desemparelhados. So altamente reativos e instveis, possuindo vida curta. 11,12 A formao destas molculas ocorre naturalmente no organismo de todos os seres vivos, devido exposio ao oxignio molecular. Os efeitos dos prejuzos causados pelo oxignio variam de acordo com o

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organismo estudado, idade, estado fisiolgico e dieta. 12 Os RL so produzidos por modificaes qumicas de protenas, lipdios, carboidratos e nucleotdeos, resultando em uma variedade de consequncias biolgicas, incluindo leso tecidual, mutao, carcinognese, comprometimento do sistema imunolgico, doenas e morte celular.13 A produo aumentada das espcies de oxignio reativo (EOR) ou o desequilbrio entre a disponibilidade dos antioxidantes para neutralizar estas espcies podem conduzir ao chamado estresse oxidativo.13-16 A formao dos RL pela quimioterapia antineoplsica, embora indesejada, necessria, pois parte do mecanismo de ao destas drogas. A maioria dos agentes antiblsticos interfere na sntese de cido desoxirribonuclico (ADN) e cido ribonuclico (ARN) de protenas ou no funcionamento adequado de molculas prformadas.17 Este fato proporciona a liberao de vrias substncias txicas ao organismo, que afetam clulas sadias de tecidos de rpida proliferao celular; alm disto, estes agentes no so seletivos e, como conseqncia, afetam tambm as clulas normais. Os efeitos teraputicos e txicos dos quimioterpicos dependem do tempo de exposio, da concentrao plasmtica e da droga utilizada. Os efeitos colaterais mais frequentes so: mielodepresso, alopecia e alteraes gastrointestinais. 1,18 A quimioterapia pode ser realizada com a aplicao de um ou mais agentes antineoplsicos que, por possurem mecanismos de ao variveis, dificultam a resistncia adquirida pelo tumor a certas drogas e assim, permitindo um melhor controle da neoplasia.1,4 As evidncias da importncia das EORs na terapia oncolgica indicam que o nvel de EOR varia de acordo com o tipo de tratamento, incluindo, quimioterapia, imunoterapia, radioterapia e terapia hormonal. A formao destas substncias, embora indesejvel, necessria para que ocorra o controle e a erradicao do tumor. Porm, existem complicaes decorrentes deste fato, como a cardiotoxicidade, toxicidade pulmonar, renal e heptica. Os nicos compostos capazes de inibir a formao de RL so os antioxidantes, os quais impedem, atravs de sua prpria reduo, o dano oxidativo celular e minimizam a toxicidade causada pelos RL.19

AS VITAMINAS ANTIOXIDANTES E AS DROGAS ANTINEOPLSICAS

Os antioxidantes so substncias que, mesmo presentes em baixas concentraes, so capazes de atrasar ou inibir as taxas de oxidao.11,15 A classificao mais utilizada para estas substncias a que as divide em dois sistemas, o enzimtico, composto pelas enzimas produzidas no organismo, e o noenzimtico , fazendo parte deste grupo as vitaminas e outras substncias como os flavonides, licopeno e bilirrubina.15 Os antioxidantes agem nas trs linhas de defesa orgnica contra as Espcies de Oxignio Reativas (EOR). A primeira linha, que a de preveno, se caracteriza pela proteo contra a formao das substncias agressoras. A segunda linha a interceptao, e neste estgio os antioxidantes precisam interceptar os RL, os quais, uma vez formados, iniciam suas atividades destrutivas. E a ltima linha o reparo. Ela ocorre quando a preveno e a interceptao no foram completamente efetivas e os produtos da destruio pelos RL esto sendo continuamente formados em baixas quantidades e desta forma podem se acumular no organismo.19 O sistema no enzimtico composto pelas vitaminas A (retinol), E (-tocoferol) e C (cido ascrbico) e outros compostos como a metalotionena, bilirrubina e cido rico, o zinco e o selnio.11 Neste artigo sero relatados somente os efeitos que as vitaminas antioxidantes exercem quando associadas aos quimioterpicos antineoplsicos.

VITAMINA A
A vitamina A foi a primeira vitamina lipossolvel a ser reconhecida em 1913 e o -caroteno o carotenide encontrado na natureza com maior poder de formao de vitamina A e capaz de conferir proteo contra diversos tipos de tumores em animais.20 Entre as suas funes est a capacidade de inibir a oxidao de compostos pelos perxidos. O mecanismo pelo qual estas substncias protegem os sistemas biolgicos contra os danos mediados pelos RL parece depender da taxa de represso da reao de formao dos RL.21
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Os retinides esto envolvidos em numerosos processos fisiolgicos, incluindo a diferenciao celular e o controle desta, e a apoptose, que a morte celular programada. Eles inibem o crescimento de clulas malignas no epitlio escamoso e induzem a remisso da leucemia mieloctica aguda, atuando no crescimento e no controle da diferenciao destas clulas.20 Alm destas funes, os retinides so excelentes varredores de EOR e tambm protegem as clulas dos danos oxidativos.20 Lamson e Brignall 10 (1999) apontam pesquisas que relacionaram as propriedades antiblsticas da vitamina A, sugerindo o aumento do efeito citotxico com toxicidade reduzida. Estudos in vitro usando clulas humanas de cncer de pulmo demonstraram que a incubao com cido retinico provocou aumento da sensibilidade do tumor ao etoposide e resistncia do mesmo doxorrubicina. Foi observado tambm que, em ratos, a administrao de vitamina A associada ao metotrexato minimiza o dano intestinal sem inibir a atividade antineoplsica da droga. A combinao de drogas e vitaminas antioxidantes pode ser utilizada e parece ser benfica para o tratamento de pacientes com cncer gstrico. A suplementao de vitamina A (3000 UI) e vitamina E (70 mg de acetato de -tocoferol) em pacientes com cncer gstrico recebendo quimioterapia com metotrexato, 5-fluoracil, epirrubicina e leucovorin, produziu uma taxa de remisso do tumor em torno de 50%, incluindo 10% de remisso total. A mdia de sobrevida foi de 12,3 meses para os pacientes que receberam a suplementao, em comparao ao grupo controle, cuja mdia foi de 3,1 meses. Os autores concluram que a associao das drogas antiblsticas com as vitaminas antioxidantes proporciona melhores condio de vida, atribuindo este fato s propriedades antioxidantes dos nutrientes citados.22

A vitamina E capaz de inibir o crescimento das clulas malignas de linfomas e de cncer de mama in vitro. Ela impede que as clulas tumorais continuem o ciclo celular, interrompendo-o na fase G 1 e conduzindo apoptose. Em estados de deficincia desta vitamina, os danos celulares causados pela produo de RL pelo tumor causam peroxidao lipdica e destruio celular.10 Alm dos efeitos citados, o -tocoferol capaz de reduzir a leso renal causada pela adriamicina (ADR), a qual se reflete atravs da melhora da funo glomerular.26 O -tocoferol tambm est envolvido na preveno da alopecia que um dos muitos estresses fsicos e psicolgicos ocasionados pelos agentes antineoplsicos. O grau de perda de cabelo depende da droga usada, dosagem, programao e da via de administrao. Entre as drogas com maior potencial para induzir a alopecia esto a doxorrubicina, ciclofosfamida e vincristina. Em um estudo, onde foram administradas altas doses de -tocoferol (1600 UI/d), dadas 72 horas antes do incio da quimioterapia, cerca de 69% dos pacientes no desenvolveram o distrbio.27 Os efeitos quimioteraputicos da ADR e do 5-fluoracil podem ser potencializados com a adio de vitamina E. Quando h o aumento da concentrao de vitamina E verifica-se tambm a elevao do efeito da droga. Desta forma, a suplementao de vitamina E deve ser cuidadosa, pois pode causar toxicidade as clulas sadias devido elevao da atividade da ADR. Esta atuao da vitamina E ocorre em doses consideradas normais, isto , em nveis plasmticos de 10,2 2,4 g/mL.28 O efeito citado produz reduo do tamanho do tumor, quando as clulas tumorais so tratadas com estas associaes.

VITAMINA C VITAMINA E
A vitamina E outro antioxidante diettico de grande importncia, e sua forma mais importante o -tocoferol.21 Sua funo como antioxidante proteger os tecidos adiposos do ataque de RL, como por exemplo, a formao de radicais perxidos a partir de cidos graxos poliinsaturados nas membranas fosfolipdicas.23-25
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O cido ascrbico uma vitamina hidrossolvel e antioxidante que reage diretamente com o oxignio simples, radical hidroxila e radical superxido, alm de regenerar a vitamina E. Alm disto, esta vitamina mantm as enzimas tiols em seus estados reduzidos e poupa a glutationa peroxidase, que um importante antioxidante intracelular e cofator enzimtico.29

A Terapia Nutricional com Vitaminas Antioxidantes e o Tratamento Quimioterpico Oncolgico

O efeito modulador de altas doses de vitamina C e E e suas combinaes sobre o efeito clastognico da doxorrubicina na medula ssea de animais foi investigado e os resultados mostraram que os animais tratados somente com doxorrubicina apresentaram alta freqncia de aberraes cromossmicas, bem como metfases anormais. Quando as vitaminas C e E, foram administradas sozinhas ou em associao com a droga, na quantidade de 100 mg/Kg de peso, de cada vitamina, produziram reduo no nmero total de aberraes cromossmicas e na percentagem de metfases anormais, induzidas pela doxorrubicina.30 Ento, pode-se dizer que a administrao concomitante de vitaminas antioxidantes e antineoplsicos importante, pois parece proteger as clulas sadias dos danos causados pelas drogas, principalmente as clulas dos tecidos de rpida proliferao celular.30 Foi avaliada a capacidade do 6-bromo-6dioxi-L-cido ascrbico (6-BrAA), um anlogo do cido ascrbico, em reduzir a toxicidade causada pela cisplatina. Os autores observaram que o mecanismo envolvido com a toxicidade a vrias drogas usadas no tratamento de cncer, incluindo a cisplatina, devido ao dano oxidativo. Esta droga interage com os lipdios e afeta enzimas. Este mecanismo foi evidenciado pela inibio da sntese de protenas, tendo como consequncia o prejuzo celular do aumento da peroxidao lipdica em rins e fgados de ratos. 31 Foi observado que o efeito protetor do 6-BrAA contra a toxicidade da cisplatina, in vivo, depende da dosagem da droga. Os dados desta pesquisa mostram proteo contra a nefrotoxicidade, hepatotoxicidade ou toxicidade esplnica obtida com o uso de cisplatina e 6-BrAA (10 mg/Kg de peso).31 Estes achados so importantes no planejamento racional do uso do 6-BrAA e abre novas possibilidades para o potencial teraputico de intervenes no cncer. A vitamina C tambm reduz o nmero da aberraes cromossmicas produzidas pela cisplatina.32

sucesso do tratamento empregado. Dentre estes benefcios, destaca-se a capacidade que os antioxidantes possuem em potencializar os efeitos das drogas antineoplsicas. Este fato especialmente importante porque possibilita a reduo dos efeitos colaterais causados por estes medicamentos, atravs da diminuio da dose administrada, sem que haja prejuzo nos seus efeitos teraputicos. Um outro fato positivo verificado que os antioxidantes, por si s, tambm conseguem controlar o crescimento tumoral sem produo de toxicidade, porm com menor eficincia do que as drogas antiblsticas. Mas, ao associar estas duas substncias pode-se alcanar o efeito desejado com menores efeitos colaterais, uma vez que os antioxidantes minimizam a toxicidade causada pelas drogas ao interagirem com os RL. importante uma triagem pr-tratamento da quantidade corprea de antioxidantes para prever o nvel de efeitos colaterais que podero surgir, e determinar que medidas teraputicas podero ser realizadas para minimizar tais acontecimentos, pois se sabe que a reduo de antioxidantes est relacionada com a carcinognese, o aparecimento de metstases e com o fracasso do tratamento oncolgico. Os estudos a respeito da associao de vitaminas antioxidantes e drogas antineoplsicas mostram a importncia da manuteno dos nveis destes nutrientes para o paciente oncolgico. Estas medidas podem ser realizadas atravs de intervenes nutricionais efetivas, as quais iro permitir um estado nutricional adequado ao paciente, capaz de suportar o tratamento oncolgico proposto com maior tolerncia e melhor qualidade de vida. Apesar de to promissores os resultados provenientes da terapia nutricional com antioxidantes aplicada ao paciente oncolgico, a pesquisa a respeito deste tema ainda muito reduzida, se for levada em considerao a grande possibilidade de combinaes entre estes nutrientes e agentes antineoplsicos, e alm disto, esta terapia ainda muito pouco empregada no tratamento de pacientes oncolgicos no Brasil.

CONCLUSO
Com base na bibliografia consultada, possvel concluir que as interaes entre antioxidantes e agentes antineoplsicos produzem benefcios importantes aos pacientes oncolgicos, contribuindo para o

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