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EPILEPSIA Y ESTADO ACTUAL DEL DESARROLLO FARMACOLGICO DE LOS ANTIEPILPTICOS

Mirna Beatriz Prez Len
Estudiante de la Lic. en Ciencias Farmacuticas, Universidad de las Amricas Puebla, Mxico,

La epilepsia es un complejo sintomtico heterogneo, un trastorno crnico caracterizado por convulsiones recurrentes. Las convulsiones son episodios finitos de disfuncin cerebral que se originan por descargas anormales de las neuronas cerebrales. Las causas de las convulsiones son muchas, sin embargo se ha comprobado que el factor principal es la herencia, actualmente se estudian diferentes frmacosy la formulacin de stos para combatir est enfermedad ,de los cuales se buscan compuestos que acten por medio de 1 de 3 mecanismos:1) aumento de la transmisin de GABArgica (inhibidora); 2) disminucin de la transmisin excitadora (de ordinario, glutamatrgica), o 3) modificacin de conductancias inicas, todo esto se da porque por largo tiempo se supuso que podra desarrollarse un frmaco simple para el tratamiento de todos los tipos de epilepsia, pero al parecer hoy en dia es poco probable que la gran diversidad de convulsiones epilpticas pueda tratarse exitosamente con un solo frmaco, ya que hay ms de un mecanismo que puede originar dichas convulsiones.

INTRODUCCION La epilepsia es un trastorno con muchas causas posibles. Cualquier cosa que impida o distorsione el patrn de actividad neuronal normal puede conducir a la aparicin de una crisis epilptica. Se ha observado que algunas personas epilpticas tienen una cantidad ms alta de neurotransmisores activos (sustancias encargadas de conducir el impulso nervioso entre las neuronas), lo cual incrementa la actividad neuronal. En otros se ha observado una cantidad baja de inhibidores de dichos neurotransmisores, lo cual tambin aumenta la actividad neuronal. En ambos casos aparece la epilepsia.1,2,3

CAUSAS Qu es lo que hace que las neuronas trabajen mal? Una inestabilidad hereditaria pareciera ser la responsable de las formas ms comunes de Epilepsia generalizada, especialmente las crisis de ausencia y las tnico clnicas en las que existe una historia familiar importante de desrdenes similares. Cmo esto se produce, no ha sido bien establecido, probablemente est con relacin a alteraciones en la membrana celular de la neurona que conduce a inestabilidad elctrica. 2,3

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Lesiones cerebrales pueden causar Epilepsia, stas incluyen, deprivacin de oxgeno al nacer, golpes en la cabeza, derrames cerebrales. Alteraciones metablicas pueden causar convulsiones generalizadas por las alteraciones que producen en el funcionamiento neuronal. Puede ocurrir en las hipoglicemias severas (disminucin del azcar) y cuando hay mal funcionamiento del hgado o de los riones. Alcohol y drogas de abuso pueden producir convulsiones durante la intoxicacin y durante la abstinencia de estas sustancias. Tumores cerebrales, por suerte son poco comunes pero deben de ser excluidos en toda persona con inicio de convulsiones. CLASIFICACION DE LA EPILEPSIA Epilepsia Sintomtica Aquella que es secundaria a una lesin cerebral especfica, cisticercosis, tumor, malformacin arteriovenosa, traumatismo craneoenceflico, etc.1,2,3 Epilepsia Idioptica Aquella epilepsia que se ha diagnosticado pero cuya causa no ha podido ser definida en un sujeto que tiene un desarrollo psicomotor completamente normal.3,4,5. Epilepsia Criptognica Aquella enfermedad bien definida, en la que no se ha logrado determinar una causa pero que hay evidencia de dao estructural generalmente manifestado por retraso en el desarrollo psicomotor del individuo.1,2,3 CRISIS NO PROVOCADAS No existe un cuadro agudo que explique su aparicin. Pueden ser nicas o recurrentes, pudiendo pertenecer a dos posibles categoras: Crisis o epilepsias sintomticas Son debidas a una lesin cerebral usualmente esttica (no progresiva) , por ejemplo epilepsias resultantes de un dao al SNC como infeccin, trauma o enfermedad cerebrovascular. 3.4.5 Crisis sintomticas no provocadas Los pacientes en esta categora experimentan crisis recurrentes, que se caracterizan por una enfermedad en evolucin. Pueden ser debidas a trastornos progresivos del SNC como neoplasias, infecciones por virus lentos, enfermedades por priones (Creutzfeldt-Jacob o encefalitis espongiformes),

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infecciones bacterianas, micticas o virales insatisfactoriamente tratadas, incluyendo el VIH, patologa autoinmune (lupus, esclerosis mltiple), metablicas (errores del metabolismo como lipofucinosis ceroidea, encefalopatas mitocondriales y fenilcetonuria) y degenerativas (Alzheimer o mioclonus bltico).3,4,5 Crisis no provocadas de etiologa desconocida CRISIS Y EPILEPSIAS IDIOPATICAS Este trmino debe reservarse para ciertos sndromes epilpticos parciales o generalizados con caractersticas clnicas particulares y hallazgos electroencefalogrficos especficos, y no debera usarse para referirse a crisis de epilepsia sin causa obvia. Recientemente se han identificado genes para la mayora de estos sndromes.1,2,3 CRISIS Y EPILEPSIAS CRIPTOGNICAS El trmino incluye a pacientes que no se ajustan a los criterios para la clasificacin de sintomtica o idioptica, es decir, su causa permanece oculta
2,3

Figura1. Algoritmo diagnstico de crisis epilpticas.

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Conceptos bsicos sobre epilepsia.[en lnea]. Fecha de consulta: 21 de frebrero de 2006. Disponible en: http://neurologia.rediris.es/congreso-1/conferencias/epilepsia-3.html

Sntomas Los distintos signos de alarma que advierten que se est produciendo un ataque epilptico pueden ser:

- Periodos de confusin mental. - Comportamientos infantiles repentinos. - Movimientos como el de masticar alimentos sin estar comiendo, o cerrar y abrir los ojos continuamente. - Debilidad y sensacin de fatiga profundas. - Perodos de "mente en blanco", en los que la persona es incapaz de responder preguntas o mantener una conversacin. - Convulsiones - Fiebre.

Diagnstico

Hay tres mtodos principales de diagnstico de la epilepsia: Historia personal y mdica del paciente El mdico la realiza obteniendo toda la informacin posible que pueda darle el afectado (caractersticas de los ataques epilpticos, qu le pasa momentos antes de que comience el ataque, etc.). Adems aade otra, ms cientfica, sobre la evolucin de la persona (cmo le va el tratamiento, otras pruebas realizadas y sus resultados, etc.) Electroencefalograma

El electroencefalograma (EEG) es un estudio mediante el cual se mide los impulsos elctricos (la actividad elctrica) del cerebro, lo que se denomina ondas cerebrales. Un EEG mide estas ondas a travs de pequeos electrodos en forma de botn que se colocan sobre el cuero cabelludo de la persona y de

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esa manera se registran las variaciones en el potencial elctrico de la actividad cerebral. Con el electroencefalograma, el mdico descubre si hay circunstancias cerebrales especiales que expliquen por qu se producen los ataques epilpticos. No obstante, el electroencefalograma no siempre muestra que haya indicios de epilepsia, porque a veces los cambios elctricos se producen en zonas muy profundas del cerebro; o en otras ocasiones, en el momento de hacer el electroencefalograma no se est produciendo ningn cambio.1,2 - Tomografa computarizada Consiste en otro sistema que utilzan los mdicos, el cual consiste, en una serie de fotografas de los diferentes niveles del cerebro, con las que se puede ver si existe en l algn bulto, cicatriz, marca o cualquier otra condicin que pueda estar causando los ataques.2,3

CALIDAD DE VIDA EN EPILEPSIA Una de las definiciones de calidad de vida ms acertadas fue dada por Calman en 1984: "El balance entre lo percibido y el status deseado es la esencia de la ecuacin de calidad de vida". Es un hecho que las crisis epilpticas son imprevisibles y durante ellas el paciente percibe una prdida de control sobre la actividad epilptica, prdida que se extiende a la vida misma. La preocupacin sobre las crisis, el bienestar emocional y la funcin congnitiva son las reas que ms afectan la calidad de vida de los pacientes segn estudios realizados en Honduras. Otros estudios afirman que la afectacin en la vida del paciente est estrechamente relacionada con factores de tratamiento: la falta de ste, problemas con su cumplimiento o la falta de acceso a nuevos antiepilpticos que seran de ayuda en epilepsias de difcil control. 2 La evaluacin de la calidad de vida de pacientes con epilepsia proporciona informacin sobre la eficacia del tratamiento y orienta hacia otros aspectos del manejo. El QOLIE-31 (cuestionario sobre calidad de vida en epilpticos) fue diseado en 1991 para evaluar pacientes adultos y ha demostrado ser til en estudios realizados en pases desarrollados. Para que una buena calidad de vida sea una realidad se requiere de la intervencin educativa de la familia, amigos, maestros, compaeros de trabajo, mdicos y el paciente mismo; ya que muchos de los problemas que enfrentan estos ltimos estn basados en los malentendidos y miedos acerca de lo que pueden o no pueden hacer.2 Actuacin frente a las crisis Qu se debe hacer? Lo ideal es tratar de echar a la persona en el suelo, porque si no terminar cayendo por s misma con el consiguiente riesgo de lesin.

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Si el enfermo est bajo tratamiento, por lo regular, lleva siempre consigo unas pastillas, tabletas o similar y ha informado de ello a los que se encuentran con l en el momento del ataque, habr que introducirle el frmaco en la boca antes o despus de que se produzca la crisis (durante la crisis no tiene sentido porque el proceso digestivo se detiene). Hay que tener mucho cuidado al acercarse al enfermo, porque incluso estirado en el suelo despliega una fuerza inconsciente fuera de lo normal y puede dar golpes con cualquiera de las extremidades. Uno de los movimientos incontrolados que realice ser probablemente con la boca, as que hay que tratar de ponerle entre los labios un objeto alargado y duro (un palo, por ejemplo), para que no se muerda la lengua ni los labios, que pueden terminar seriamente daados. Para que no se golpee la cabeza contra el suelo durante las convulsiones, se le puede colocar debajo de la nuca una almohada. No hay que tratar de trasladar a la persona mientras sufre el ataque. Lo mejor es esperar a que ste pase. Si las convulsiones se prolongan ms de cinco minutos, o se sabe con certeza que se trata de una persona diabtica o embarazada, lo que se debe hacer es avisar a una ambulancia. Una vez superado el ataque epilptico, el enfermo no recordar qu le ha pasado y se sentir muy confuso; no hay que dejarle solo, porque es posible que no recuerde dnde est o dnde vive.3,4 Qu no se debe hacer?: No es necesario realizar respiracin artificial. Los cambios de coloracin de la piel se producen a causa de la reactividad de los vasos cutneos. No hay riesgo de que el nio se ahogue con su lengua. Los ruidos se deben a la falta de coordinacin de la respiracin y al aumento de secreciones. No se debe sacudir o golpear al epilptico. La crisis comienza y se interrumpe de forma espontnea. No hay que ponerle alcohol en la frente. No hay razn para frotarle la frente con alcohol. Esta medida no tiene ninguna utilidad para controlar las crisis convulsivas, y en cambio se corre el riesgo de que se produzcan lesiones qumicas si el alcohol entra en contacto con los ojos. No es til administrarle medicamentos por la boca. El epilptico est inconsciente, el mecanismo para tragar est falto de coordinacin en ese momento. Adems, los medicamentos anticonvulsivos no hacen efecto inmediatamente; los cambios en el control de las crisis se aprecian cuando los

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frmacos ya han llegado a la sangre en cantidades suficientes y tras 7 das como mnimo. Pasada la crisis no se necesita ningn sedante. Una vez que el epilptico deja de convulsionarse y est dormido, ya no es necesario. Los medicamentos que se usan para interrumpir las crisis son sedantes de accin corta (su efecto dura entre 20-40 minutos), por lo que una vez pasada la crisis no tienen utilidad. 4,5

Estado actual del desarrollo farmacolgico para la epilepsia.

Por largo tiempo se supuso que podra desarrollarse un frmaco simple para el tratamiento de todos los tipos de epilepsia. Al parecer, hoy en da es poco probable que la gran diversidad de convulsiones epilpticas puede tratarse exitosamente slo con un frmaco.1,2,3 Por lo que se buscan compuestos que acten por medio de 1 de 3 mecanismos: 1). Aumento de la transmisin GABArgica (inhibidora). 2). Disminucin de la transmisin excitadora. 3). Modificacin de conductancias inicas. Farmacocintica de los Antiepilpticos. Los antiepilpticos muestran muchas propiedades farmacocinticas similares, incluso aquellos cuyas propiedades estructurales y qumicas son muy diversas. Los antiepilpticos se depuran principalmente por mecanismos hpaticos. Muchos como la primidona y las benzodiacepinas, se transforman en metabolitos activos que tambien son metabolizados por el hgado. 2,3 Frmacos utilizados en convulsiones parciales Los principales frmacos para la convulsiones parciales y las tonicoclnicas generalizadas son fenitona (y sus derivados), carbamacepina y barbitricos. No obstante, la adicin de oxcarbacepina, vigabatrina y lamotrigina est cambiando la prctica clnica en los pases en que se dispone de estos compuestos ms nuevos. 2

Fenitona Es una hidantona sustituida con un difenilo. Tiene propiedades sedantes mucho ms bajas que los compuestos con sustitutos alquilo en la posicin 5. 3 Mecanismo de accin. La fenitona tiene efectos importantes en varios sistemas fisiolgicos. Esta sustancia altera las conductancias de Na, K y Ca, los potenciales de membrana y las concentraciones de aminocidos y de los neurotransmisores

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noradrenalina, acetilcolina y GABA (cido gana-aminobutrico. La fenitona bloquea la potenciacin postetnica en las preparaciones de mdula espinal, pero an no se ha definido la funcin de este efecto en la supresin de las convulsiones diseminadas.3

MEFENITOINA, ETOTONA Y FENACEMIDA Muchos derivados de la fenitona se han sintetizado, pero slo tres se comercializan en E.U.A. La mefenitona tiene un grupo metilo en la posicin 3 del anillo heterocclico, y uno de los grupos fenilos en la posicin 5 es reemplezado por un grupo etilo (figura 2). La etotona tiene un grupo etilo en la posicin 3 del anillo heterocclico, y slo un grupo fenilo en la posicin 5.. El tercer anlogo, fenacemida, es similar a la fenitona, excepto que nicamente presenta un fenilo en el carbono 5 y el anillo heterocclico se abre para formar un compuesto de fenilcetilurea de cadena recta. Tanto la Etotona como la mefenitona comparten con la fenitona la propiedad de tener un metabolismo saturable dentro del intervalo de dosificacin teraputico. La mefenitona se metaboliza a 5,5-etil fenilhidantona mediante la va de desmetilacin. Este metabolito, el nirvanol, origina la mayor parte de la accin antiepilptica de la mefenitona.2 CARBAMACEPINA La carbamacepina est estrechamente relacionada con la imipramina y otros antidepresores; la carbamacepina es un compuesto tricclico desarrollado originalmente para el tratamiento de la depresin bipolar.2 MECANISMO DE ACCION El mecanismo de accin de la carbamacepina parece similar al de la fenitona, al igual que est ltima, la carbamacepina muestra actividad contra las convulsiones por electrochoques mximo, bloquea los conductos del sodio con concentraciones teraputicas e inhibe la descarga repetitiva de alta frecuencia en las neuronas en cultivo celular. Los estudios de fijacin muestran que la carbamacepina interacta con los receptores de la adenosina, pero se desconoce la importancia funcional de est observacin. Tambin inhibe la captacin y liberacin de noradrenalina a partir de los sinaptosomas cerebrales, pero no influye en la captacin de GABA en los frotis de encfalo o en la inhibicin postsinptica inducida por el GABA, lo que siguiere que probablemente su accin sea independiente del sistema GABArgico.2

FENOBARBITAL

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Adems de los bromuros, el fenobarbital es el ms antiguo de los antiepilpticos de que se dispone actualmente.3

MECANISMO DE ACCION Se fija a un sitio regulador alostrico en el receptor GABA-benzodiacepina, y potencia la corriente mediada por los receptores de GABA mediante la prolongacin de la apertura de los conductos de Cl- . El fenobarbital tambin bloquea las respuestas excitatorias inducidas por el glutamato, principalmente aqullas mediadas por la activacin del receptor quiscualato-AMPA. Con concentraciones teraputicamente relevantes de fenobarbital, se observaron tanto la potenciacin de la inhibicin mediada por GABA como la reduccin de la excitacin medida por glutamato.3

Frmacos utilizados en convulsiones generalizadas Los frmacos utilizados para el tratamiento en convulsiones generalizadas es el mismo que para las convulsiones parciales, siendo el ms til el valproato.

Valproato Pertenece a una serie de cidos grasos o carboxilicos que tienen actividad antiepilptica; esta actividad parece ser mayor en los compuestos que cuentan con cadenas de carbono de 5 a 8 tomos. Mecanismo de accin. El tiempo de actividad anticonvulsiva parece correlacionarse mal con las concentraciones sanguneas o tisulares del frmaco precursor. El valproato es activo contra las convulsiones por electrochoque mximo y las que se generan por pentilenotetrazol. Al igual que la fenitona y la carbamacepina, el valproato bloquea las descargas repetitivas sostenidas de alta frecuencia de las neuronas en cultivo a concentraciones teraputicamente relevantes. Su accin contra las convulsiones es probablemente consecuencia de su efecto sobre las corrientes de Na. Diversos estudios han demostrado concentraciones elevadas de GABA en el encfalo despus de la administracin de valproato, aunque permanece incierto el mecanismo de este incremento.2,3

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OTROS FARMACOS EPILEPSIA BENZODIACEPINAS.

UTILIZADOS

EN

EL

TRATAMIENTO

DE

LA

En el tratamiento de la epilepsia, seis benzodiacepinas desempean funciones importantes. An cuando muchas benzodiacepinas son bastantes similares desde el punto de vista qumico, existen sutiles alteraciones, que los seis compuestos muestran en grados distintos. Esto resulta evidente a partir del hecho de que el diacepam es relativamente ms potente contra el electrochoque, y el clonacepam resulta ms potente contra el pentilenotetrazol (este ltimo efecto se relaciona con una accin en el sitio receptor alostrico de GABA-benzodiacepina).2 ASPECTOS ESPECIALES DE LA TOXICIDAD DE LOS ANTIEPILEPTICOS. TERATOGENICIDAD: El potencial teratgeno de los antiepilpticos es un rea controversial e importante. Esto se debe a que la teratogenicidad resultante del tratamiento crnico de millones de individuos de todo el mundo puede tener un efecto profundo an si ste se presenta slo en un pequeo porcentaje de casos. Esto es controversial, ya que la epilepsia y los antiepilpticos son heterogneos, y se dispone de pocos epilpticos para estudio que no se ecuentren recibiendo estos frmacos. Ms an, los pacientes con epilepsia grave, en quienes los factores genticos ms que los factores farmacolgicos pueden ser de gran importancia en la presencia de malformaciones fetales, con frecuencia estn recibiendo mltiples antiepilpticos a dosis altas. A pesar de estas limitaciones, parece que cualquiera que sea la causa, los nios de madres que toman antiepilpticos tienen un alto riesgo, quiz del doble, de presentar malformaciones congnitas. Se ha implicado un frmaco, la fenitona, en un sndrome especfico denominado sndrome hindantonico fetal, aunque no todos los investigadores estn convecidos de su existencia, y se ha atribuido un sndrome similar tanto al fenobarbital como a la carbamacepina. El valproato, como se mencion, tambin se ha implicado en una malformacin especifca, la espina bfida. Se estima que una mujer embarazada que toma cido valproico o valproato sdico tiene 1 a 2% de riesgo de tener un nio con espina bfida. Al tratar con el problema clnico de una mujer embarazada con epilepsia, la mayora de los epilptologos opina que aunque es importante reducir los antiepilpticos, tanto en nmero como en dosis, tambin es importante evitar que las convulsiones maternas no se atiendan.2

SUPRESIN DE LOS ANTIEPILPTICOS

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La supresin de los antiepilpticos, ya sea por accidente o intencional, puede ocasionar el aumento de la frecuencia y gravedad de las convulsiones. Existen dos factores por considerar: los efectos de la supresin en s y la necesidad de continuar con la supresin medicamentosa de las convulsiones en el paciente individual. En muchos enfermos, ambos factores deben considerarse. Es importante notar, sin embargo, que la suspensin abrupta de los antiepilpticos ordinariamente no origina convulsiones en los individuos no epilpticos, siempre y cuando las concentraciones del frmaco no estn por arriba del intervalo teraputico usual cuando se supende el medicamento.2 SOBREDOSIS Los antiepilpticos son depresores reales o potenciales del sistema nervioso central, pero en pocas ocasiones llegan a ser mortales. Suelen necesitarse concentraciones sanguneas muy altas antes de que las sobredosis puedan considerarse como peligrosas para la vida. El efecto de riesgo de los antiepilpticos despus de grandes sobredosis es la depresin respiratoria, que puede ser potenciada por otras sustancias como el alcohol. El tratamiento de las sobredosis de antiepilpticos es de apoyo; no deben utilizarse estimulantes. Por lo general, son ineficaces los esfuerzos por acelerar la eliminacin de los antiepilpticos, como la alcalinizacin de la orina. Tambin se ha intentado la dilisis lipdica; los datos son demasido escasos para interpretar la eficacia de estas tcnicas.3

CONCLUSIN
Es importante tener en cuenta que la epilepsia es un problema de salud por la naturaleza misma del padecimiento , y no algo sobrenatural, ni mgico que tenga que ocultarse ni muchos menos que las persona con epilepsia tengan que ser discriminadas o rechazadas, al contrario, una persona con este padecimiento es igual o mejor que cualquier individuo mdicamente sano, porque tiene las mismas hablilidades que cualquiera para llevar a cabo una buena calidad de vida , la epilepsia, necesita, por tanto, una atencin mdica adecuada, ya que puede tener serias repercusiones emocionales y sociales tanto en la persona que presenta la epilepsia como en las personas que estn a su alrededor, puesto que muchas veces los problemas sociales empiezan dentro de la misma familia. Es primordial realizar los estudios pertinentes para saber la clase de epilepsia a la que corresponde el paciente, y poder as dar el tratamiento farmacolgico pertinente y tener mejores resultado y el paciente logre continuar con su habitual ritmo de vida. Es importante que las personas con epilepsia siempre esten conciente de ello y luchen por lo que quieren ya que generalmente, las mejores oportunidades de nuestra vida, vienen disfrazadas de problemas, no importa cuales o cuantos sean, siempre existe una solucin.

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BIBLIOGRAFA 1. Liga central contra la Epilepsia (LICCE). Qu es la epilepsia? .[ En lnea]: Liga contra la epilepsia 2002. [ Fecha de consulta: 17 de Febrero de 2006.] Disponible en: http://www.epilepsia.org/epilepsia.htm

2. Bertram G. Katzung. Farmacologa Bsica y Clnica. 6ta. Ed.Universidad de California, San Francisco. El manual moderno. 1996. 441p.} 3. Medline Plus. Epilepsia.[ En lnea]: A.D.A.M. 2005.[ Fecha de consulta: 18 de febrero de 2006]. Disponible en: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000694.htm 4. J. Flrez, J.A. Armijo, A. Mediavilla. Farmacologa Humana .Ed. Masson. 4 edicin. 2003. 5. abc medicus. Epilepsia.[ En Lnea]: [ Fecha de consulta: 20 de febrero de 2006]. Disponible en: http://www.abcmedicus.com/articulo/pacientes/1/id/57/pagina/4/epilepsia.html 6. Conceptos bsicos sobre epilepsia.[en lnea]. Fecha de consulta: 21 de frebrero de 2006. Disponible en: http://neurologia.rediris.es/congreso-1/conferencias/epilepsia-3.html