RELATO DE CASO

CASE REPORT

Alcaptonria (Ocronose): Relato de Dois Casos

Alkaptonuria (Ochronosis): Report of Two Cases
Letcia R. Brando(1), Brunela P. Borjaille(1), Tatiana M. Hasegawa(2), Renata F. Rosa(3), Elaine Azevedo(4), Wiliam H. Chahade(5)

RESUMO
A alcaptonria (ocronose) um erro inato do metabolismo da fenilalanina e tirosina, transmitido de forma autossmica recessiva. Resulta da decincia completa da enzima cido homogentsico oxidase (HGO), causada por mutao no gene 3q (3q21 q23), levando ao acmulo do cido em diversos rgos e tecidos, com aumento de sua excreo urinria. Os achados clnicos caractersticos incluem artropatia ocrontica, pigmentao anormal da cartilagem de outros tecidos conjuntivos e urina enegrecida. A incidncia rara, estimada em 1-4: 1.000.000 indivduos, tendo maior prevalncia em populaes com alto grau de consanginidade. A seguir, relataremos o caso de dois irmos (um homem e uma mulher) com ocronose, discutindo sua patognese, manifestaes clnicas, diagnstico e tratamento(1, 2). Palavras-chave: ocronose, alcaptonria, artropatia ocrontica.

ABSTRACT
Alkaptonuria (ochronosis) is an autossomal recessive disorder which results from an innate error of phenylalanine and tyrosines metabolism. This defect causes accumulation of homogentisic acid on the tissue and usually is excreted in the urine. This disorder results from a complete deciency of the homogentisate 1,2 - dioxygenase (HGO) caused by chromosome 3q(3q21-q23) mutation. The clinical features include: ochronotic artropathy, black-gray pigmentation of the cartilage and the urine turns black. This is a rare disorder and incidence is about 1-4 in 1.000.000 of people and the prevalence is higher in consanguineous groups. The author will describe two affected brothers and discuss the pathophysiology, clinical features, diagnosis and treatment of ochronosis. Keywords: ochronosis, alkaptonuria, ochronotic artropathy.

INTRODUO
A alcaptonria uma doena hereditria autossmica recessiva, caracterizada pela deposio do cido homogentsico em vrios rgos e tecidos(1). O termo ocronose introduzido por Virchow referese colorao ocre observada microscopia dos tecidos acometidos. Os pacientes excretam na urina grandes quantidades de cido homogentsico, o qual pode ser espontaneamente oxidado em pigmento enegrecido. Esta reao pode ser acelerada pela adio de soluo alcalina, dando origem ao termo alcaptonria por Boedecker em 1866(1, 3). As primeiras manifestaes da doena ocorrem na infncia como urina e cerume enegrecidos, porm os pacientes tornam-se sintomticos somente em torno da quarta dcada de vida(1, 4).

As complicaes mais freqentes so artropatia ocrontica, ocronose cardiovascular, cutnea e ocular, alm de obstruo do trato genitourinrio por clculos ocronticos. A artropatia ocrontica, manifestao mais incapacitante da doena, acomete, primariamente, grandes articulaes e a coluna vertebral(4, 5).

V.V., 61 anos, sexo masculino, branco, natural de So Paulo. O paciente procurou o Servio de Reumatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo (HSPE), em 2001, com histria de lombalgia mecnica, h 16 anos, com diminuio da mobilidade. H sete anos, apresentou gonalgia bilateral de incio insidioso, protocintica, com perodos de artrite e limitao funcional progressiva e artralgia

Servio de Reumatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo Francisco Morato de Oliveira (HSPE-FMO). Recebido em 22/01/06. Aprovado, aps reviso, em 16/07/06. 1. Mdica estagiria (E2) do Servio de Reumatologia do HSPE-FMO. 2. Mdica residente (R2) em dedicao plena do Servio de Reumatologia do HSPE-FMO. 3. Mdica assistente do Servio de Reumatologia do HSPE-FMO. 4. Mdica encarregada do Ambulatrio de Doenas Osteometablicas do Servio de Reumatologia do HSPE-FMO. 5. Diretor do Servio de Reumatologia do HSPE-FMO. Endereo para Correspondncia: Hospital Servidor Pblico Estadual (HSPE), Rua Pedro de Toledo, 1800, Vila Clementino, Caixa Postal 8570, So Paulo, SP, Brasil, telefone: (11) 5088-8099.
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em ombros com limitao da mobilizao. Relatava urina escura desde a infncia. Ao exame fsico: escleras de colorao azulada (Figura 1), pigmentao azulada em regio palmar (Figura 2) e ouvido externo, cerume de colorao enegrecida; marcha antlgica; hiperextenso cervical com limitao a lateralizao (20D/20E) e rotao (40D/40E); limitao a abduo em ombros (50D/60E); derrame articular em joelho esquerdo; teste de Schber < 5 cm. Bipsia de pele da regio palmar direita: ocronose acentuada (Figura 3). Exames laboratoriais: sinoviograma com lquido inamatrio sem cristais. O hematolgico e bioqumica srica foram normais. Exames ultra-sonogrcos: vias urinrias e prstata normais; joelho esquerdo com bursite subquadricipital e calcicaes livres em seu interior, sinais de sinovite, tendinopatia crnica quadriciptal e patelar calcicada. Ecocardiograma com calcicaes em valvas mitral e artica. Exames de raio X simples: a) coluna dorsolombar - calcicaes e estreitamento dos discos intervertebrais, presena de sinal do vcuo e esclerose de plats vertebrais (Figura 4); b) joelhos - diminuio do espao articular e hipertroa das espinhas tibiais (Figura 5); c) ombro direito - osteoartrite acromioclavicular e diminuio do espao glenoumeral (Figura 6); d) sacroilacas - esclerose bilateral e simtrica. Ressonncia magntica de ombro esquerdo - osteoartrite acromioclavicular, glenoumeral e ruptura do manguito rotador (Figura 7). Sua urina, quando exposta ao sol, tornou-se enegrecida. A pesquisa do cido homogentsico nesta foi positiva.

Figura 2 - Depsito de pigmentao ocrontica de colorao azulenegrecida na pele das mos.

Figuras 3A e 3B - Bipsia de pele (regio palmar direita): ocronose acentuada e hipererortoceratose e acantose (compatvel com queratodermia marginal das palmas).

M.V., 52 anos, sexo feminino. Encaminhada para investigao, aps realizao de densitometria ssea, a qual sugeria calcicao de discos intervertebrais. Queixa de lombalgia de carter mecnico de longa data e gonalgia progressiva bilateral. Apresentava quadro clnico e radiolgico semelhante ao do irmo (descritos anteriormente). A seguir, ilustraremos os casos relatados:
Figura 4 - Radiograa de coluna lombar em perl.

Figura 1 - Colorao azulada da esclera.

Figura 5 - Radiograa de joelhos em AP.

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DISCUSSO
O cido homogentsico se xa no colgeno, sendo, portanto, depositado nos tecidos conjuntivos, resultando em uma colorao azul escura na pele, orelhas, escleras e cartilagem(1, 6). O diagnstico de alcaptonria foi conrmado nos pacientes acima, baseado nos achados clnicos de comprometimento cutneo, ocular, articular e cardiovascular, alteraes radiogrcas e pesquisa do cido homogentsico na urina(1, 7). A seguir, discorreremos sobre as principais manifestaes clnicas da doena.

Figura 6 - Radiograa de ombro direito.

A patognese da alcaptonria envolve depsito de pigmento na cartilagem, cpsula articular, tendes e ligamentos. A cartilagem articular apresenta colorao marrom enegrecida mais evidente nas camadas profundas, devido a alta anidade das brilas de colgeno pelo pigmento ocrontico. Eroses podem alcanar o osso subcondral em casos avanados. Joelhos, ombros e quadris so as articulaes mais comumente acometidas. O envolvimento axial inclui hrnia discal, osteotose e espondilose. Pacientes queixam-se de lombalgia, diminuio da mobilidade e da estatura(1, 4, 8, 9).

A cartilagem do ouvido externo tipicamente acometida, sendo freqentemente o primeiro stio cutneo envolvido. A membrana timpnica e ossculos podem demonstrar alteraes ocronticas, caracterizando-se com hipoacusia ou surdez. A pele exibe colorao azul enegrecida em regies de alta densidade de glndulas sudorparas e de tecido cartilaginoso(1, 8).

O pigmento ocrontico deposita-se, primariamente, na esclera, conjuntiva, ssura interpalpebral, placa tarsal, crnea e plpebras. A pigmentao da esclera est connada a reas expostas ao sol e, geralmente, precede o quadro articular. Geralmente, no ocorre alterao visual(1, 10).

Figura 7 - Ressonncia magntica de ombro esquerdo mostrando osteoartrite acromioclavicular e glenoumeral. Ruptura do manguito rotador e calcicao intrarticular.
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Depsitos de pigmento ocrontico no sistema cardiovascular esto presentes no endocrdio, valvas cardacas (artica e mitral) e na parede vascular. Sugere-se que estes 371

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sirvam de estmulo para calcicaes distrcas, que eventualmente resultaro em estenose valvar(1, 11).

Presena de pigmento ocrontico na cartilagem hialina torna-se evidente na laringe, traquia e cartilagem brnquica, sendo as repercusses clnicas raras como disfagia e rouquido. A rigidez da cartilagem costal pode comprometer a funo respiratria(1, 6).

O pigmento ocrontico pode formar clculos na bexiga, rins, ureteres e uretra. O local mais acometido a prstata, cujo pH alcalino resulta na rpida polimerizao do cido homogentsico. Os clculos resultam tanto em obstruo vesical como prosttica, ocorrendo infeces repetidas do trato urinrio e uremia, respectivamente(1, 4, 6).

Outros locais menos freqentes de depsito incluem os dentes, sistema nervoso central (SNC) e rgos endcrinos(1, 4). A diversidade de manifestaes clnicas so sucientes para se chegar ao diagnstico(1, 6). A histria familiar presente, dosagem do cido homogentsico urinrio e histopatologia ajudam a conrmar seu diagnstico(1). Na histopatologia, observamos o pigmento amareloacastanhado ou ocre na derme atravs da colorao de HE. Grnulos nos de pigmento localizam-se nos macrfagos

da derme. O pigmento tambm deposita-se nas clulas endoteliais, membrana basal e clulas secretoras das glndulas sudorparas(1, 6). Ocorre deposio de pigmento no citoplasma dos condrcitos, resultando em degenerao das bras de colgeno. H fragmentao da cartilagem articular e fagocitose das brilas de colgeno pelos macrfagos sinoviais. Os fragmentos levam a um quadro de sinovite inespecca(1, 6). O diagnstico diferencial deve incluir artropatia hemoflica, sinovite vilonodular pigmentada, artropatia associada a hemocromatose e espondilite anquilosante(1). Artropatia ocrontica no apresenta cura at o presente momento, pois a decincia da enzima no pode ser tratada. Deve ser feita restrio de tirosina e fenilalanina da dieta, o que reduziria a excreo do cido homogentsico na urina(1, 12) . A artropatia irreversvel, embora a dieta possa prevenir a progresso da doena. Alguns estudos sugerem que altas doses do cido ascrbico previnam a interao do pigmento ocrontico com os tecidos. Ensaios clnicos esto avaliando a eccia do nitisinose (inibidor da enzima precursora do cido homogentsico)(1, 12). A teraputica baseia-se em medidas sintomticas como o uso de analgsicos, antiinamatrios no-hormonais (AINHs), sioterapia, inltrao intra-articular com corticide. Finalmente, artroplastia de ombros, quadris e joelhos se faz necessria naqueles casos graves de artropatia ocrontica(1). O paciente do caso 1, com artropatia ocrontica, evoluiu para prtese de ombro esquerdo aos 59 anos de idade e est aguardando prtese em joelhos.
Declaramos a inexistncia de conitos de interesse.

REFERNCIAS

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