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INMUNOLOGA

Las defensas naturales contra las infecciones

Manuel Garca-Vi 2002

Introduccin
Los seres pluricelulares han desarrollado un medio interno adecuado para el mantenimiento y desarrollo de sus clulas. Este medio es igualmente favorable para el desarrollo de microorganismos.

Algunos microorganismos se han especializado en la explotacin de este medio tan favorable. Estos microorganismos provocan alteraciones de diversa ndole: son patgenos.
Para evitar la entrada de microorganismos parsitos, los animales pluricelulares han desarrollado una serie de barreras protectoras. Cuando un microorganismo consigue saltarse estas barreras decimos que se ha producido una infeccin.

EXISTEN TRES BARRERAS FRENTE A LAS INFECCIONES


El primer nivel de defensa lo constituyen las Si el primer nivel es superado, actan las

barreras externas.

defensas internas

inespecficas.
Esta inmunidad inespecfica acta igual ante cualquier agente agresor y no vara la intensidad de su respuesta aunque se repita la agresin ms de una vez. Si el segundo nivel es tambin insuficiente para detener la infeccin, entra en accin un tercer nivel consistente en una defensa interna especfica conocida como respuesta inmune. La respuesta inmune es especfica porque provoca la formacin de un efector contra cada patgeno en particular.

LA RESPUESTA FRENTE A LAS INFECCIONES PUEDE SER INNATA O ADAPTATIVA


Las respuestas inespecficas, externas e internas, son

innatas.

La respuesta inmune especfica es adaptativa, puesto que se desarrolla durante el tiempo de vida de un individuo como adaptacin a las infecciones por patgenos.

La inmunidad innata desempea una importante funcin en la fase inicial de las infecciones; acta inmediatamente que los agentes patgenos se ponen en contacto con el organismo, sin variar su forma de proceder e intensidad y no confiere proteccin a la reinfeccin.
La inmunidad adaptativa constituye una proteccin efectiva del husped contra los microorganismos patgenos cuando stos han evadido los mecanismos innatos de defensa y, adems de eliminar al agente infeccioso, confiere proteccin al husped contra la reinfeccin por el mismo agente.

LAS BARRERAS EXTERNAS PUEDEN SER MECNICAS, QUMICAS O BIOLGICAS

La piel, los pelos de la nariz o de los conductos auditivos, el mucus que recubre las vas digestivas y respiratorias o los cilios que aparecen en estas ltimas son barreras mecnicas que impiden la entrada de los microorganismos.
El sudor, la lisozima presente en la saliva y en las lgrimas y las secreciones cidas del estmago y de la vagina son barreras qumicas que destruyen los microorganismos. Las bacterias que constituyen la flora intestinal y la flora vaginal normales son barreras biolgicas, puesto que compiten con los microorganismos patgenos por el espacio y por los nutrientes, dificultando su multiplicacin.

LAS DEFENSAS INTERNAS INESPECFICAS IMPLICAN PROCESOS QUMICOS, CELULARES Y COORDINADOS


Los microorganismos que consiguen atravesar las barreras externas encuentran otra serie de defensas inespecficas que implican procesos qumicos (secrecin de diversas protenas), celulares (fagocitosis) y coordinados (que implican al sistema nervioso). Estos procesos incluyen:
El sistema de complemento Los interferones La fagocitosis y otras defensas celulares La respuesta inflamatoria La tos y el estornudo La fiebre

LAS PROTENAS DEL COMPLEMENTO EJERCEN UNA ACCIN ANTIMICROBIANA INESPECFICA


El complemento esta formado por una serie de protenas plasmticas que ejercen un efecto antimicrobiano.

Estas protenas proporcionan


tres mecanismos de defensa:

Se fijan a los microorganismos y favorecen su fagocitosis. Activan la respuesta inflamatoria y atraen a los fagocitos. Se unen a la membrana de la clula invasora y provocan sus lisis

La activacin del complemento se puede producir de dos maneras: por la va clsica y por la va alternativa. En la primera es activada por la presencia de complejos antgeno-anticuerpo, mientras que en la segunda es activado directamente por las clulas patgenas.

LOS INTERFERONES SON PROTENAS QUE NOS DEFIENDEN DE LAS INFECCIONES POR VIRUS

Los interferones son glucoprotenas segregadas por clulas infectadas por virus que son capaces de proteger de la infeccin viral a otras clulas.

Los interferones estimulan en las clulas no infectadas la produccin de protenas que inhiben la replicacin de diferentes tipos de virus y activan las defensas especficas.
Los interferones incrementan la resistencia de las clulas a la infeccin por el virus que ha provocado su secrecin y por cualquier otro. Forman parte, por tanto, de la inmunidad inespecfica.

LOS FAGOCITOS CONSTITUYEN UNA IMPORTANTE DEFENSA INESPECFICA CONTRA LOS PATGENOS
Los patgenos consistentes en grandes molculas, clulas o virus se fijan a la membrana del fagocito y ste los engulle por endocitosis. En su interior son degradados por los enzimas de los lisosomas. La fijacin al fagocito se ve favorecida por la presencia de unas molculas, denominadas opsoninas (principalmente anticuerpos y algunos componentes del complemento), en la superficie de la partcula que va a ser fagocitada. Los fagocitos pueden viajar por el sistema circulatorio o salir de l (diapdesis) y moverse entre las clulas de ciertos tejidos.

La fagocitosis se realiza en cinco etapas: quimiotaxis, adherencia (1), ingestin (2), destruccin (3) y exocitosis (5).

LOS NEUTRFILOS Y LOS MACRFAGOS SON LOS PRINCIPALES TIPOS DE FAGOCITOS


Los neutrfilos son los fagocitos ms abundantes (50 70 % de los leucocitos). Reconocen y atacan a los patgenos de los tejidos infectados. Los monocitos madurados como macrfagos son mucho menos abundantes. Algunos rastrean el cuerpo, pero otros residen permanentemente en los ganglios linfticos, el bazo u otros rganos linfoides e inspeccionan la linfa en busca de patgenos. Los eosinfilos tienen un escaso papel como fagocitos. Su funcin principal es la de eliminar parsitos que han sido cubiertos de anticuerpos.

LAS CLULAS NK INTERVIENEN EN LA INMUNIDAD NATURAL O INNATA

Las clulas NK (del ingls natural killer; asesinas naturales) son una variedad de linfocitos T que actan como defensas inespecficas. Las clulas NK presentan una actividad citotxica* frente a clulas infectadas por virus y clulas tumorales, aunque no las reconocen por un estmulo antignico especfico.

* Citotxico: agente que destruye o lesiona las clulas tisulares.

LA INFLAMACIN ES UNA RESPUESTA QUE SE PRODUCE CUANDO SE PRODUCE UNA LESIN EN ALGN TEJIDO

La inflamacin es una respuesta del cuerpo ante una infeccin o cualquier otro proceso que provoque una lesin en los tejidos, tanto superficiales como del interior.
Las clulas daadas liberan una serie de sustancias que son las que desencadenan la respuesta inflamatoria. La reaccin de inflamacin provoca la hinchazn acompaada de enrojecimiento, calor y dolor.

LA RESPUESTA INMUNE ES UN MECANISMO DE DEFENSA ESPECFICO


Cuando los mecanismos de defensa inespecficos son insuficientes para controlar la infeccin se activa la respuesta inmune. La respuesta inmunitaria se basa en la capacidad de propio de lo extrao.

distinguir lo

Sus caractersticas, a diferencia de la inmunidad innata son:


Especificidad: va dirigida especficamente a una determinada
molcula antignica Memoria: despus de una primera respuesta a un antgeno aumenta su capacidad de respuesta futura frente al mismo antgeno. Diversidad: el sistema inmune es capaz de reconocer 10 9 tipos de molculas. Autolimitacin: la respuesta est programada para detenerse cuando desaparece el estmulo antignico.

LOS LINFOCITOS SON LAS CLULAS RESPONSABLES DE LA RESPUESTA INMUNE

Los linfocitos, igual que el resto de las clulas sanguneas, se originan a partir de clulas madre indiferenciadas en la mdula sea roja.
Los linfocitos T maduran en el timo y son los principales responsables de la respuesta inmune celular, atacando las clulas alteradas o infectadas. Los linfocitos B maduran en la mdula sea (bone marrow en ingls) y son responsables de la respuesta inmune humoral. Las clulas B activadas constituyen las clulas plasmticas que segregan anticuerpos especficos.

EL SISTEMA INMUNE EST FORMADO POR LOS RGANOS EN LOS QUE SE ORIGINAN Y ALMACENAN LOS LINFOCITOS
Los rganos en los que se produce la maduracin de los linfocitos son los rganos linfoides primarios:
El timo, donde maduran los linfocitos T La mdula sea, que produce linfocitos B

Al abandonar estos rganos, los linfocitos se desplazan por la sangre o la linfa hasta los rganos en los que se acumulan, denominados rganos linfoides secundarios. Los principales son:
Los ganglios linfticos El bazo Las amgdalas

LOS ANTGENOS SON SUSTANCIAS QUE INDUCEN LA FORMACIN DE ANTICUERPOS


Los antgenos son molculas, bien localizadas en la superficie de un agente patgeno, o bien sustancias producidas por ste, que inducen la produccin de anticuerpos.

Pueden ser protenas, polisacridos, lipoprotenas, ... En los antgenos existen zonas concretas que son reconocidas por anticuerpos especficos y que se conocen como determinantes antignicos. Los antgenos suelen tener entre 5 y 10 determinantes, aunque alguno puede llegar a tener hasta 200.

LOS ANTGENOS SON SUSTANCIAS QUE INDUCEN LA FORMACIN DE ANTICUERPOS


Los antgenos son molculas, bien localizadas en la superficie de un agente patgeno, o bien sustancias producidas por ste, que inducen la produccin de anticuerpos.

Pueden ser protenas, polisacridos, lipoprotenas, ... En los antgenos existen zonas concretas que son reconocidas por anticuerpos especficos y que se conocen como determinantes antignicos. Los antgenos suelen tener entre 5 y 10 determinantes, aunque alguno puede llegar a tener hasta 200.

LOS ANTGENOS SON SUSTANCIAS QUE INDUCEN LA FORMACIN DE ANTICUERPOS


Los antgenos son molculas, bien localizadas en la superficie de un agente patgeno, o bien sustancias producidas por ste, que inducen la produccin de anticuerpos.

Pueden ser protenas, polisacridos, lipoprotenas, ... En los antgenos existen zonas concretas que son reconocidas por anticuerpos especficos y que se conocen como determinantes antignicos. Los antgenos suelen tener entre 5 y 10 determinantes, aunque alguno puede llegar a tener hasta 200.

LOS ANTICUERPOS SON UNA FAMILIA DE PROTENAS DENOMINADAS INMUNOGLOBULINAS (Ig)


Los anticuerpos o inmunoglobulinas son glucoprotenas sintetizadas como respuesta a un antgeno especfico que se encuentran en la sangre, en la linfa y en las secreciones corporales.

Cada anticuerpo est constituido por cuatro cadenas polipeptdicas iguales dos a dos: dos cadenas pesadas y otras dos ligeras. Las cadenas estn unidas entre s mediante puentes disulfuro.
Cada una de las cuatro cadenas posee una regin constante y otra variable. Las regiones variables de las cadenas ligeras y pesadas constituyen los sitios de unin con los antgenos.

EXISTEN CINCO TIPOS DE INMUNOGLOBULINAS, LAS MS ABUNDANTES SON DEL TIPO IgG
Existen cinco tipos de inmunoglobulinas: IgG, IgM, IgD, IgA e IgE. Se diferencian en su estructura (pueden ser monmeros, dmeros o pentmeros)*, en su localizacin y en sus funciones.

El 80% de los anticuerpos circulantes corresponde a la clase IgG y aparecen tanto en la superficie de los linfocitos B como libres en el plasma.
Las IgG sustituyen a las IgM en el transcurso de la respuesta inmune, favorecen la activacin del complemento (junto a las IgM), favorecen la fagocitosis y son las nicas capaces de atravesar la placenta, proporcionando una inmunizacin pasiva al feto.

MONMERO IgG, IgD, IgE

DMERO IgA

PENTMERO IgM

LOS ANTGENOS REACCIONAN CON LOS ANTICUERPOS DE DIVERSAS MANERAS


Cuando los antgenos reaccionan con los anticuerpos forman complejos antgeno-anticuerpo. La unin se produce mediante enlaces dbiles (fuerzas de Van der Waals, interacciones electrostticas, interacciones hidrofbicas, ...) y es, por lo tanto reversible.

Existen diferentes tipos de reaccin antgeno anticuerpo:


Reaccin de precipitacin: se forman complejos antgenoanticuerpo insolubles por la reaccin entre antgenos y anticuerpos solubles (denominados precipitinas). Reaccin de aglutinacin: agregacin o agrupacin de clulas como resultado de su interaccin con anticuerpos especficos denominados aglutininas (antgenos=aglutingenos, en este caso). Reaccin de neutralizacin: la unin antgeno-anticuerpo bloquea la actividad del agente patgeno. Ocurre principalmente en virus, que pierden as la capacidad de fijarse a la clula husped. Reaccin de opsonizacin: la unin de los anticuerpos (opsoninas) a la superficie del patgeno favorece la fagocitosis.

LA RESPUESTA HUMORAL CONSISTE BSICAMENTE EN LA SNTESIS DE ANTICUERPOS POR LOS LINFOCITOS B


La respuesta humoral se conoce tambin como inmunidad mediada por anticuerpos y consiste bsicamente en la sntesis de anticuerpos por los linfocitos B. Existe una inmensa variedad de linfocitos B, cada uno de los cuales tiene en su superficie un anticuerpo diferente. Cuando un antgeno extrao penetra en el organismo acaba encontrando un linfocito que posee el anticuerpo capaz de reaccionar con l.

La unin con el antgeno provoca la divisin y diferenciacin de los linfocitos B en dos clases de clulas:
Las clulas plasmticas: son los linfocitos B activos; tienen el retculo endoplasmtico rugoso muy desarrollado y sintetizan y segregan grandes cantidades de anticuerpos. Las clulas de memoria: no se transforman en clulas plasmticas y permanecen en circulacin, sintetizando pequeas cantidades de anticuerpo, incluso cuando la infeccin ha desaparecido. Estas clulas permiten reaccionar con ms rapidez si se produce una nueva infeccin con el mismo antgeno.

LOS LINFOCITOS T SON LOS PRINCIPALES RESPONSABLES DE LA RESPUESTA CELULAR

Los linfocitos T maduran en el timo y no son capaces de sintetizar anticuerpos. A cambio disponen en su superficie de unos receptores especficos capaces de reconocer fragmentos de antgenos expuestos en la superficie de los macrfagos.
Existen tres tipos de linfocitos T:
Los linfocitos T citotxicos (TC) destruyen las clulas infectadas por virus. Los linfocitos T colaboradores o auxiliares (TH) activan a los linfocitos B (respuesta humoral) y provocan la proliferacin de los linfocitos T mediante la secrecin de unas molculas llamadas interleucinas. Los linfocitos T supresores (TS) inhiben la actividad de los TH e indirectamente provocan que cese la produccin de anticuerpos.

EN LA RESPUESTA CELULAR LOS MACRFAGOS PRESENTAN LOS ANTGENOS A LOS LINFOCITOS T


Denominada tambin inmunidad mediada por clulas, se basa en la actividad de los linfocitos T y los macrfagos.

Cuando un antgeno invade el organismo, los macrfagos lo fagocitan y digieren. En su interior algunos fragmentos del antgeno se unen a un complejo de protenas sintetizadas por el macrfago, denominado complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del ingls Major Histocompatibility Complex) que los expone en la superficie celular.
Tambin las clulas infectadas por virus sintetizan protenas MHC que se unen a pptidos del virus y se sitan en la superficie celular.

Las clulas TH detectan los fragmentos antignicos unidos al MHC y se activan, provocando una seleccin clonal y la formacin de clulas de memoria de una forma semejante a la descrita para los linfocitos B.

TANTO EN LA RESPUESTA HUMORAL COMO EN LA CELULAR PODEMOS DISTINGUIR TRES ETAPAS


Hemos visto como la respuesta inmune adaptativa se desarrolla mediante dos mecanismos fundamentales: respuesta inmune humoral, dirigida por los linfocitos B; y respuesta inmune celular, en la que los linfocitos T son las clulas fundamentales.

Ambas respuestas comienzan con la activacin de los linfocitos causada por las clulas presentadoras de antgenos (macrfagos y otras) y en ellas se pueden diferenciar tres fases:
La fase de reconocimiento: consiste en la unin del antgeno extrao a los receptores especficos existentes en la membrana de los linfocitos maduros. La fase de activacin: incluye la serie de acontecimientos que tiene lugar en los linfocitos como consecuencia del reconocimiento antignico especfico. Los fundamentales son: proliferacin de los clones especficos del antgeno y diferenciacin de las clulas efectoras y las de memoria. La fase efectora: en la que los linfocitos T migran hacia los sitios de la agresin y desarrollan su actividad de eliminacin de patgenos, mientras que los linfocitos B actan desde los rganos perifricos. Estas acciones promueven adems la participacin de otras clulas y mecanismos de inmunidad innata.

LA RESPUESTA INMUNE SECUNDARIA ES MS RPIDA E INTENSA QUE LA PRIMARIA


La formacin de clulas de memoria de todos los tipos de linfocitos que intervienen en la respuesta inmunitaria tras un primer contacto con el antgeno (respuesta primaria), permite que la reaccin inmunolgica sea mucho ms rpida e intensa en un segundo contacto (respuesta secundaria), incluso varios aos despus del primero.

Las principales diferencias entre ambas respuestas son:


Respuesta primaria
Periodo de latencia variable Produccin de anticuerpos escasa

Respuesta secundaria
Periodo de latencia acortado Produccin de anticuerpos elevada

Predominio de IgM
Duracin corta

Predominio de IgG
Duracin prolongada

EN LA INMUNIDAD ACTIVA EL CUERPO FABRICA ANTICUERPOS, EN LA PASIVA LOS RECIBE DE OTRO ORGANISMO

La inmunidad es la capacidad de no verse afectado por una determinada enfermedad o proceso infeccioso. La inmunidad activa es una forma de inmunidad adquirida a largo plazo, que protege el cuerpo de una nueva infeccin, como resultado de la aparicin de anticuerpos que se desarrollan de forma natural tras una infeccin previa o de forma artificial despus de una vacunacin.
La inmunidad pasiva es una forma de inmunidad que se consigue por medio de los anticuerpos transmitidos de forma natural al feto a travs de la placenta, a travs del calostro a un lactante o artificialmente mediante la inyeccin de antisuero para tratamiento o profilaxis.

LA VACUNACIN Y LA SUEROTERAPIA SON FORMAS DE INMUNIDAD ARTIFICIAL

La vacunacin consiste en la inoculacin de un preparado artificial (vacuna) que contiene el microorganismo patgeno (muerto o atenuado) o su toxina, de tal forma que, aunque ha perdido su carcter patgeno, conserva su capacidad antignica.

La sueroterapia consiste en la inyeccin de un suero que contiene los anticuerpos especficos contra determinada enfermedad formados por otro organismo.
La vacunacin se utiliza como medida profilctica, mientras que la sueroterapia se emplea como medida curativa y tiene un efecto poco duradero, ya que no ha entrado en funcionamiento el sistema inmunolgico y no se han formado, por lo tanto, clulas de memoria.

EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES EL ORGANISMO NO RECONOCE SUS PROPIAS MOLCULAS Y LAS ATACA

La respuesta inmunitaria se basa en la capacidad de distinguir lo propio de lo extrao. La capacidad de distinguir los antgenos propios y de no reaccionar contra ellos se conoce como autotolerancia. Cuando la autotolerancia falla, el cuerpo sintetiza anticuerpos contra molculas propias (autoanticuerpos). Esta situacin anmala da lugar a la aparicin de cuadros clnicos conocidos como enfermedades autoinmunes. La esclerosis mltiple, la artritis reumatoide, la diabetes mellitus y el lupus eritematoso sistmico son ejemplos de enfermedades autoinmunes.

LAS ALERGIAS SON RESPUESTAS EXAGERADAS DEL


SISTEMA INMUNITARIO A SUSTANCIAS NO NOCIVAS

Las reacciones de hipersensibilidad son respuestas inapropiadas y excesivas del sistema inmune ante un antgeno sensibilizante.
Las alergias consisten en una reaccin de hipersensibilidad frente a antgenos intrnsecamente no nocivos, la mayora de los cuales son ambientales. Algunos sntomas frecuentes de la alergia son congestin bronquial, conjuntivitis, edema, fiebre, urticaria y vmitos. Las sustancias que pueden producir reacciones alrgicas se denominan alrgenos. Algunos alrgenos comunes son los plenes, la caspa de los animales, el polvo domstico, las plumas, ciertos medicamentos y diversos alimentos.

EN LAS INMUNODEFICIENCIAS EL SISTEMA INMUNE ES INCAPAZ DE REACCIONAR CONTRA LOS PATGENOS


La inmunodeficiencia consiste en la incapacidad para desarrollar una respuesta inmunitaria adecuada ante la presencia de antgenos extraos.

Las personas afectadas presentan una mayor predisposicin a contraer infecciones, ms o menos graves segn el grado de su deficiencia inmunitaria, producidas incluso por organismos que, en condiciones normales, tienen una escasa capacidad patognica.
Las inmunodeficiencias pueden ser congnitas, es decir, hereditarias, o adquiridas como consecuencia de diversos factores, como pueden ser la malnutricin, las infecciones en las clulas del sistema inmunitario, el tratamiento prolongado con frmacos inmunosupresores, etc. Como ejemplos de inmunodeficiencias congnitas podemos citar: la agammaglobulinemia, el sndrome de George, ...

EL SIDA ES UN EJEMPLO DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA PROVOCADA POR UN VIRUS

El SIDA (Sndrome de InmunoDeficiencia Adquirida) es una inmunodeficiencia provocada por el virus VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). Se trata de un retrovirus que infecta a los macrfagos y, especialmente, a algunos linfocitos T. El SIDA anula la capacidad del sistema inmunitario para defender al organismo frente a los patgenos al destruir a los linfocitos y deja al organismos expuesto a la infeccin por los microorganismos oportunistas. En la actualidad se estn estudiando todos los pasos del ciclo del VIH buscando posibles blancos para los frmacos.

EL COMPLEJO DE HISTOCOMPATIBILIDAD ES EL RESPONSABLE DE LOS RECHAZOS DE LOS TRASPLANTES


Los trasplantes consisten en la transferencia de un rgano o tejido de un individuo, denominado donante, a otro individuo, denominado receptor. Segn el origen del rgano trasplantado podemos distinguir: Autotrasplante, cuando procede de la misma persona. Isotrasplante, cuando procede de otra persona, pero de la misma
constitucin gentica. Alotrasplante, si procede de otra persona de diferente constitucin gentica. Xenotrasplante, si procede de un individuo de otra especie.

Todas nuestras clulas presentan en su superficie los llamados antgenos de histocompatibilidad (HLA), responsables de la identificacin de las clulas como propias. Cuando el sistema inmunitario reconoce como extraos los HLA del rgano trasplantado reacciona contra l, producindose lo que se conoce como rechazo. Para evitar el rechazo se recurre a tratamientos con frmacos inmunosupresores

LAS CLULAS CANCEROSAS PIERDEN LA INHIBICIN POR CONTACTO Y CRECEN DESCONTROLADAMENTE

Las clulas normales de los tejidos detienen su crecimiento cuando entran en contacto con una clula vecina (inhibicin por contacto). Las clulas cancerosas pierden esta propiedad y crecen indefinida y descontroladamente, formando un tumor.
Las clulas tumorales pueden desplazarse por el torrente sanguneo, llegar a otros tejidos y provocar all la aparicin de un nuevo tumor. Este fenmeno se denomina metstasis. Las clulas trasformadas que originan los tumores tienen en su superficie antgenos diferentes que los de las clulas normales, por lo que son reconocidas por el sistema inmunitario y atacadas. Sin embargo, este sistema de vigilancia inmunitaria falla y se produce un cncer.

SE ESTN DESARROLLANDO TERAPIAS CONTRA EL CNCER BASADAS EN LA ACCIN INMUNITARIA

Las principales tcnicas que se utilizan hoy en da para el tratamiento del cncer son:
Extirpacin quirrgica Radioterapia, tratamiento con radiaciones que daan a las clulas tumorales. Quimioterapia, consistente en la administracin de frmacos que destruyen las clulas que se dividen rpidamente. Administracin de interfern contra algunas leucemias. Extraccin de linfocitos para su activacin artificial y su posterior reintroduccin. En la actualidad se estn investigando terapias genticas y la aplicacin de la biotecnologa a la inmunoterapia.