Los transportadores de glucosa y accin de insulina

Implicaciones para resistencia a la insulina y diabetes mellitus

La insulina fue descubierta hace ms de 75 aos, pero slo recientemente hemos comenzado a comprender los mecanismos por los cuales la insulina promueve la captacin de la glucosa a las clulas. Esta revisin analiza los avances recientes, su contribucin a nuestra comprensin de la patogenia de la diabetes mellitus, y sus implicaciones para el diseo de nuevas terapias para prevenir y tratar la diabetes y sus complicaciones. PAPEL DE LOS TRANSPORTADORES DE GLUCOSA PARA MANTENER HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA. Los hidratos de carbono, y la glucosa en particular, constituyen una importante fuente de energa para la mayora organismos vivos. Los tejidos tales como el cerebro necesita glucosa constantemente, y baja las concentraciones sanguneas de glucosa pueden causar convulsiones, prdida de la conciencia y la muerte. Sin embargo, la elevacin prolongada de concentraciones de glucosa en sangre, al igual que en diabetes mal controlada puede ocasionar ceguera, insuficiencia renal, cardiaca y enfermedad vascular perifrica y la neuropata. Por lo tanto, concentraciones de glucosa en sangre deben mantenerse dentro de lmites estrechos. Esto se consigue mediante la regulacin hormonal bien afinado de captacin de glucosa perifrica y produccin heptica de glucosa. Durante el ayuno, la mayor parte de la glucosa en la sangre es suministrada por el hgado y es utilizada por el cerebro, independientemente de la insulina. Despus de las comidas, el aumento en los niveles de glucemia rpidamente estimula secrecin de la insulina, lo cual se traduce en cuestin de minutos en una mayor transporte de la glucosa, el metabolismo, y el almacenamiento por falta de msculo y adipocitos. Adems, la insulina inhibe la secrecin de glucagn y disminuye libres en suero de las concentraciones de cidos grasos, que contribuyen a la fuerte cada de produccin heptica de glucosa. Porque las bicapas lipdicas que conforman las membranas celulares son impermeables a los hidratos de carbono, hidratos de carbono, son necesarios sistemas de transporte. En los ltimos aos, dos moleculares diferentes familias celular de los transportadores de glucosa (y otras hexosas, incluyendo la fructosa y lactosa) se han clonado. El sodio de los transportadores de glucosa estn limitados en gran medida a los intestinos y el rin, donde ellos activamente transportar glucosa contra un gradiente de concentracin de glucosa utilizando el sodio cotransport como fuente de energa. El otro grupo de transportistas transmitir glucosa por difusin facilitada por glucosa de gradientes de concentracin. Este grupo est compuesto por cinco homologa protenas transmembrana, GLUT-1, 2, 3, 4 y 5, que son codificadas por genes distintos. El GLUT protenas substrato tienen distintas caractersticas, propiedades cinticas, tejido y distribuciones que dictan sus papeles funcionales (Tabla 1 ). Los estudios que han examinado regulacin de la expresin del transportador de glucosa genes as como cellbiologic caractersticas del GLUT protenas han conducido a una mejor comprensin de los mecanismos por los cuales metabolismo de carbohidratos es regulada. Msculo es el principal sitio de glucosa estimulada por insulina disposicin en vivo; menos glucosa se transporta en tejido adiposo. 2 Estudios previos han indicado que en los msculos, transporte de glucosa la membrana plasmtica es la etapa limitante de metabolismo de la

glucosa en sujetos normales 3-5 y en aquellas personas con diabetes. 6-8 En esta edicin de la revista , Cline et al. 9 Informe el uso de una novela 13 C- 31 P resonancia magntica nuclear enfoque para demostrar que transporte de la glucosa es el paso limitante en de msculo esqueltico metabolismo de la glucosa en sujetos normales y los que tienen diabetes tipo 2. Resistencia al efecto estimulador de la insulina sobre utilizacin de la glucosa es un patgeno clave caracterstica de la obesidad, sndrome X (tambin conocido como sndrome de resistencia insulnica y caracterizado por resistencia a la insulina, la dislipidemia , hipertensin, y un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular), y la mayora de las formas de tipo 2 (no insulino-dependiente) diabetes. En menor medida , resistencia a la insulina contribuye a la morbilidad asociada con el tipo 1 (diabetes autoinmune. El hecho de que no diabticos parientes de pacientes con diabetes tipo 2 tambin tienen resistencia a la insulina es una prueba de su base gentica. 10 Estudios en pacientes con diabetes tipo 1 o diabetes de tipo 2 indican que el defecto est en el nivel de transporte de la glucosa o glucosa la fosforilacin. 6,8,11 Ahora Cline et al. demuestran que la alteracin de glucosa estimulada por insulina transportes colectivos, sin menoscabo de la fosforilacin paso, es responsable de la resistencia a la insulina estimulada en sntesis de glicgeno muscular en pacientes con diabetes tipo 2. 9 Por tanto, alterada a la glucosa transporte tiene un papel importante en la patogenia de la diabetes tipo 2. Mecanismos moleculares de captacin de la glucosa Insulin-Stimulated GLUT-4 es el principal responsable de la insulina transportador de glucosa y se encuentra principalmente en las clulas musculares y adipocitos . Su michaelis-Supplement constante de glucosa es de 36 a 179 mg por decilitro (de 2 a 10 mmol/l ), que se encuentra dentro del rango fisiolgico de concentraciones de glucosa en sangre , por lo que puede estar saturada bajo condiciones ambientales . La importancia de GLUT-4 en homeostasis de la glucosa es mejor demostrado por estudios de ratones en los que un alelo del GLUT-4 gen ha sido interrumpido. Estos ratones tienen aproximadamente un 50 por ciento de reduccin en las concentraciones GLUT-4 en el msculo esqueltico , el corazn y adipocitos; tienen graves resistencia a la insulina 12 ; y en al menos la mitad de los varones, la diabetes se desarrolla con la edad. 13 Normalmente en las clulas musculares y adipocitos, GLUT-4 se recicla entre la membrana plasmtica y agrupaciones de almacenamiento intracelular. GLUT-4 se distingue de los dems los transportadores de glucosa en que cerca del 90 por ciento de la misma se encuentra secuestrado intracelularmente en la ausencia de insulina u otros estmulos como ejercicio (Fig. 1). 14,15 En la presencia de insulina u otro estmulo, el equilibrio de este proceso de reciclaje es alterado a favor la traslocacin (regulado movimiento) del GLUT-4 de almacenamiento intracelular vesculas en la membrana plasmtica y , en el caso de los msculos, de los tbulos transversales as. El efecto neto es el aumento de la velocidad mxima del transporte de la glucosa en la clula. 14,15 Estimulada por insulina movimiento intracelular de GLUT -4 es iniciada por la actuacin de la insulina sobre la porcin extracelular del receptor de la insulina transmembrana (Fig. 2). Su obligatorio activa la quinasa fosforilacin intracelular en la porcin del receptor . El jefe de sustratos tirosina quinasa incluyen la insulina-receptor-sustrato molculas (IRS-1,IRS-2, IRS-3, y el IRS-4), Agp-1 (Grb2 [receptor del factor de crecimiento protena ligada al 2] -asociados binder 1), y especialmente difciles (Src y colgeno protena homloga). En los adipocitos y en el msculo esqueltico, la activacin posterior de la fosfoinositide-3 quinasa es necesario para el fomento del transporte de la glucosa por la insulina 16,17 y es suficiente para inducir al menos parcial translocacin de GLUT -4 en la membrana plasmtica. 18-2 La activacin de protenas derivadas serina-treonina quinasas tambin pueden estar implicados. 21 Fosfoinositide 3-quinasa activa tambin esas otras quinasas generando fosfatidilinositol productos lpidos en la bicapa lipdica de las membranas celulares. Estos lpidos, a su vez, poner en proximidad y, en consecuencia, activar importantes

molculas de sealizacin . De esta manera, una serina-treonina quinasa llamada protena quinasa B (o akt) y fosfoinositide- quinasa dependiente 1 se reuni, el 22 lo que permite a stos caseinkinasa y activar a la protena quinasa B. Algunos isoformas de la protena kinasa C tambin son activados por la insulina, y fosfoinositide- quinasa dependiente 1 puede contribuir a la activacin de la protena kinasa C porque se fosforila un sitio en el bucle de activacin de la protena kinasa C. 23intracelular translocacin de GLUT-4 en la membrana plasmtica es estimulada por la expresin de formas activas de la protena kinasa B o isoformas atpicas de la protena kinasa C en clulas cultivadas. 24-26 Esto sugiere que una o ambas de estas quinasas puede ser en vivo mediador del proceso en el que la insulina seales translocacin GLUT-4. Las isoformas atpicas de la protena kinasa C son buenos candidatos: se ha encontrado que bloqueando su accin atena estimulada por insulina movimiento de GLUT-4, 25,26 Mientras que los estudios en los que la activacin de la protena kinasa B est bloqueado han tenido resultados contradictorios con respecto a GLUT-4 translocacin. 27,28 Por otra parte, en los msculos de los diabeticos , estimulacin del transporte de la glucosa se deteriora a pH fisiolgico las concentraciones de insulina, mientras que la activacin de la protena kinasa B es normal. 29 El funcionalmente importantes objetivos en una fase ulterior del fosfoinositide-3-quinasa cascada de se no han sido identificados, pero pueden ser protenas que regulan el acoplamiento del GLUT-4-que contiene vesculas en la membrana plasmtica y su fusin con ella. Varias protenas han sido identificados en GLUT-4-que contiene vesculas (Fig. 1), la mayora de los cuales tambin estn presentes en otros exocytotic vesculas como vesculas sinpticas entre las neuronas. Una de estas protenas, la insulina-sensible aminopeptidasa, es de particular inters, ya que tambin localiza en GLUT-4que contiene vesculas en adipocitos y clulas musculares, aunque su funcin fisiolgica es desconocida. 30 Un modelo del acoplamiento de GLUT-4 vesculas y su fusin con la membrana plasmtica se ha desarrollado sobre la base de los mecanismos utilizados por vesculas sinpticas. Este modelo propone que las protenas similares a aquellos que estn implicados en la fusin synaptosome forma un complejo especfico que vincula la GLUT-4 vescula con la membrana plasmtica. 30 Protenas como Rab-4, un pequeo guanosina trifosfato de protena puede modificar la retencin o el movimiento del GLUT-4-que contengan vescula. POSIBLES CAUSAS DE LA RESISTENCIA A LOS EFECTOS ESTIMULANTES DE LA INSULINA SOBRE TRANSPORTE DE GLUCOSA Las mutaciones en los transportadores de glucosa Las mutaciones del gen de GLUT-1 estn asociados con epilepsia resultante de la reduccin de transporte de la glucosa en la barrera hematoenceflica. GLUT-2 31 mutaciones fanconi causa el sndrome de bickel, que es un raro trastorno metablico hereditario autosmico recesivo caracterizado por heptica y renal acumulacin de glucgeno, nefropata y deterioro utilizacin de glucosa y galactosa . 32 Las mutaciones del gen de GLUT-4 en teora podra provocar resistencia a la insulina. Sin embargo, los polimorfismos en el gen transportador GLUT-4 son muy poco frecuentes en pacientes con diabetes tipo 2 y tienen la misma prevalencia entre individuos no-diabticos. 33-35 Tissue-Specific alteraciones de GLUT-4 produccin En diversos estados de resistencia a la insulina, expresin del gen transportador GLUT-4 estn reguladas de modo diferente en los msculos y tejido adiposo como lo demuestran los estudios en animales (Cuadro 2) y los seres humanos (Cuadro 3). 36,37 GLUT-4 se reducen las concentraciones de adipocitos de sujetos obesos y los que tienen intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, pero las concentraciones GLUT-4 no se reduzcan en el msculo esqueltico en los sujetos obesos, Los sujetos con diabetes tipo 1 o tipo 2 o diabetes gestacional o resistentes a la insulina parientes de pacientes con diabetes tipo 2. 36,37 Desde msculo es el sitio

primario de insulina estimulada- eliminacin de glucosa, el deterioro del valor de cuerpo entero sensibilidad a la insulina en esos estados no puede ser explicada por una disminucin en la produccin de GLUT- 4. Por el contrario, la produccin disminuy GLUT-4 en los msculos con el proceso de envejecimiento en sujetos normales pueden jugar una parte asociada a la edad de la insulina disminuye edad2436,37 Aunque disminucin en la produccin del GLUT-4 no es la causa de resistencia a la insulina en la obesidad y la diabetes, puede ser una ventaja teraputica para aumentar las concentraciones de GLUT-4 en estas condiciones. La tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina se incrementan por la sobreproduccin de GLUT-4 en los msculos o tejido adiposo, o ambos, de normal38-41 o db/db obesos, diabticos42 ratones. Por otra parte, un aumento del GLUT-4 disminuye la hiperglicemia y aumentos sensibilidad a la insulina en los ratones con streptozocin-induced diabetes.40,43 El entrenamiento aumenta tanto GLUT-4 las concentraciones y sensibilidad a la insulina en el msculo de sedentarios en un principio de mediana edad sujetos, personas mayores con resistencia a la insulina, y todos los temas con tipo 2 diabetes.44 Defectos intracelular en la translocacin de GLUT-4 La reduccin en los niveles de insulina estimulada de captacin de la glucosa en el msculo esqueltico en los sujetos obesos y los diabticos se asocia con un deterioro en los niveles de insulina estimulada- movimiento de GLUT-4 de vesculas intracelulares al plasma membrane.45 Desde GLUT-4 las concentraciones son normales en el msculo esqueltico en estos temas, la explicacin ms probable de la resistencia a la insulina es un defecto en la sealizacin de la insulina las sendas que regulan la translocacin de GLUT-4 (Fig. 2) O en los mecanismos moleculares involucrados directamente en el reclutamiento de GLUT-4-que contiene vesculas en la membrana plasmtica, su acoplamiento, y su fusin con la membrana (Fig. 1).30 No hay evidencia de por lo menos dos piscinas intracelular distinto de recruitable GLUT-4 en los msculos, y GLUT-4 en al menos una de las piscinas puede responder a los estmulos distintos a la insulina en pacientes con resistencia a la insulina.estmulos como la contraccin muscular y la hipoxia activar las piscinas distinta de la activada por la insulina y la glucosa- uptake respuesta al ejercicio y la hipoxia es normal en los msculos de sujetos obesos y aquellas personas con diabetes.43 GLUT-4-vesculas contienen tambin parecen normales : transporte de la glucosa en resistentes a la insulina se activa el msculo normalmente por los inhibidores de la serina-treonina fosfatasas (p. ej., cido ocadaico21) y tirosina fosfatasas (p. ej., vanadato21). Ambas clases de fosfatasa son inhibidores de pensamiento para prolongar la activacin de componentes distal de la insulina - sealizacin cascada. Defectos en vas de sealizacin ha centrado la atencin en fosfoinositide-3 quinasa debido a su rol central en estimulada por insulina translocacin intracelular de GLUT-4. La activacin por la insulina de la fosfoinositide 3-quinasa en msculo es reducido severamente en sujetos obesos con resistencia a la insulina46 y aquellos con diabetes,47 Y la expresin de la subunidad reguladora de la fosfoinositide-3 quinasa es reducido en aquellos que estn mrbidamente obesas.46 Sin embargo, los principales defectos en la sealizacin puede ser proximal en secuencia a la activacin de la fosfoinositide-3 kinasa, puesto que la concentracin de receptores de insulina y de IRS-1 tambin disminuyen en los msculos de pacientes mrbidamente obesos46 y aquellas con diabetes.47 Deficiencia de glucosa estimulada por insulina captacin puede tambin ser el resultado de la sobre regulacin de las protenas que inhiben las vas de sealizacin. La expresin y actividad de varias protenas tirosina fosfatasas se incrementan en el msculo esqueltico y en grasa en los sujetos obesos pero no en los pacientes con el tipo 2 diabetes.48 Sujetos obesos pero no en los pacientes con el tipo 2 diabetes.48 del gen de uno de estos defosfatasas en ratones transgnicos aumentos seal de la insulina y evita tanto la resistencia a la insulina y la obesidad, que por lo general se presentan con un alto contenido de grasa vista nutricional.49 Otro candidato puede ser el 15-kd sustrato de la protena kinasa C,

descrito como "fosfoprote enriquecido en diabetes," que es sobreexpresado en la insulina tejidos diana en tanto sujetos obesos y aquellos con diabetes.50 Sobreexpresin de la protena en las clulas cultivadas atena estimulada por insulina translocacin y GLUT-4, pues atena la insulina - transporte de glucosa estimulado. Sobreexpresin de Rad, un pequeo guanosina trifosfato protena inhibe tambin GLUT-4 en cultivo translocacin cells,51 si bien existe controversia sobre si Rad expresin se incrementa en msculo en tipo 2 diabetes.52,53 Estos hallazgos sugieren que resistencia a la insulina se puede superar mediante la seal de la insulina - por ejemplo, mediante la reduccin de la actividad de molculas, que normalmente atenuar la accin de la insulina, tales como la tirosina fosfatasas. Vanadato, que inhibe la tirosina fosfatasas, estimula transporte de glucosa por aumentar la translocacin de GLUT-1 y GLUT-4 en las clulas de grasa y msculo. Insulin-Stimulated deterioro del transporte de glucosa por circular o factores paracrinos cidos grasos libres La elevacin crnica de suero exento de las concentraciones de los cidos grasos en muchos temas con la obesidad o la diabetes pueden contribuir a la disminucin de la captacin de la glucosa hasta perifrico tejidos.55-58 En los seres humanos, lpidos infusin durante cuatro horas reduce estimulada por insulina captacin de glucosa a los msculos en asociacin con la prdida de la capacidad de la insulina para estimular fosfoinositide-3 kinasa resultantes259 esto ltimo podra dar lugar a algn defecto translocacin de GLUT-4. En los roedores, una dieta alta en grasas puede producir resistencia a la insulina a travs de una combinacin de la reduccin GLUT-4 expresin en adipocitos36 y resistencia a la insulina estimulada de translocacin de GLUT-4 en el msculo esqueltico, debido a deficiencias de seal de la insulina por fosfoinositide-3 kinase.60 El defecto en la sealizacin puede ser ocasionado por cidos grasos inducida por la desviacin de la glucosa en la hexosamina va (ver ms abajo)61 A pesar de la accin de la insulina disminuida en los animales que tuvieron las dietas altas en grasa, transporte de la glucosa en los msculos se activa normalmente por la hipoxia y por agentes que estimulan la liberacin de calcio de los sarcopl reticulum.60 Toxicidad y Glucosa va la Hexosamina La hiperglucemia s tiene efectos perjudiciales de la secrecin de insulina y de la accin de la insulina en perifrico tejidos.62 In vitro la incubacin de msculo tiras con altas concentraciones de glucosa provoca una reduccin de glucosa estimulada por insulina uptake.63 Sin embargo, la glucosa inducida por deterioro del valor de la accin de la insulina puede invertirse por restablecer la normalidad las concentraciones de glucosa , lo que sugiere que un estricto control de concentraciones de glucosa en sangre en pacientes con diabetes puede probablemente mejorar resistencia a la insulina en el msculo. El mecanismo de toxicidad de glucosa muscular puede implicar la hexosamina pathway,64 en que la enzima glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferase desva la glucosa del glicoltico camino al nivel de la fructosa-6-fosfato, resultando en la produccin de glucosamina-6-fosfato y, posteriormente, otros hexosamina granel.64 La exposicin del msculo de la glucosamina reduce la insulina de la estimulacin del transporte de la glucosa y GLUT-4 translocation.65,66 los ratones transgnicos que sobreexpresan la glutamina:fructosa- 6-fosfato amidotransferase son resistentes a los efectos de la insulina sobre captacin de la glucosa en msculo.67 la posible pertinencia de estos modelos para nuestra comprensin de resistencia a la insulina en el cuerpo humano es demostrado por la conclusin de que la actividad de glutamina:fructosa-6 -fosfato amidotransferase tambin se incrementa en el msculo esqueltico en sujetos con diabetes.68 Factor de Necrosis Tumoral

a la citoquina factor de necrosis tumoral (TNF-a) tiene potentes efectos inhibitorios en seal de la insulina en los msculos y tejido adiposo aislados paciente.69 suero TNF-a concentraciones en tanto lean y obesos son muy bajos , lo que sugiere que el TNF-a secretada por las clulas musculares 70 y adipocitos69 acta de una forma paracrina. La conclusin de que el TNF-a es alta expresin de msculo y grasa en la obesidad y la diabetes condujo a la hiptesis de que pueda causar resistencia a la insulina en vivo. Apoyo a esta posibilidad proviene de estudios de genticamente obesos Zucker (fa/fa) ratas en la que administracin sistmica de anticuerpos monoclonales que neutralizar el TNF-a revertir la insulina antimicrobianos.69 n wever, l a administracin de anticuerpos similares a los sujetos con diabetes tipo 2 no redundar en una mejora en la insulina antimicrobianos.71 NO INSULINO-MEDIADA por estimulacin de CAPTACIN DE LA GLUCOSA en el msculo y la grasa Aunque la insulina es la principal estmulo fisiolgico agudo eliminacin de glucosa, otros estmulos tambin puede activar captacin de glucosa intracelular y translocacin de GLUT -4 en la membrana celular. Ejercicio episodios de ejercicio estimular translocacin de GLUT- 4 en la membrana plasmtica y aumentaba el transporte de glucosa en el esqueleto msculo.44 Las seales que mediar inducida por el ejercicio GLUT-4 contratacin difieren de las que actan como mediadores inducida por insulina contratacin, en el sentido de que fosfoinositide-3-quinasa actividad no es necesaria para el ejercicio efectos En cambio, la activacin de la 5 ' -AMP-quinasa activada puede tener un papel (Fig. 2).73 La estimulacin inducida por el ejercicio del GLUT-4 translocacin es normal a la insulina de individuos resistentes. Por lo tanto, el ejercicio tiene un efecto teraputico sobre el control de la glucemia en pacientes con diabetes.44 Por otra parte, la actividad fsica regular reduce el riesgo de la diabetes tipo 2 en sujetos que presentan un alto riesgo para la enfermedad cardiovascular.44 xido Ntrico y Bradiquinina inducida por el ejercicio produccin de xido ntrico y la posterior produccin de guanosina monofosfato cclica pueden estar involucrados en la regulacin del transporte de la glucosa en los msculos, independientemente de los efectos del xido ntrico de Bradicinina vasodilatation.74 tambin puede desempear un papel en glucosa inducida por el ejercicio transporte, puesto que se libera de la masa muscular durante el ejercicio y, en las clulas que expresan receptores bradiquinina estimula GLUT-4 translocation.75 Msculo tiene altos niveles de la bradicinina los receptores, y al igual que ocurre con la captacin de glucosa estimulada por el ejercicio, bradiquinina estimulado. Captacin de glucosa no est bloqueado por inhibidores de la fosfoinositide- 3 kinase.75 Insulin-Like Factores de Crecimiento Tanto la insulina-like growth factor I y factor de crecimiento tipo insulina II (IGF-I e IGF-II) tienen un alto grado de homologa de secuencia con insulina. Por otra parte, el IGF-I receptor es altamente homlogo al receptor de insulina, y las vas de sealizacin intracelulares activadas por estos receptores son muy similares. La IGF-I e IGF-II tienen efectos similares a la insulina en transporte de la glucosa en los msculos y adipocitos in vitro. 76-78 IGF-I causas translocacin de GLUT-4 en la superficie de las clulas musculares en vitro..76 Y su administracin en vivo tiene un potente hipoglicemiante efectos1579 libre las concentraciones sricas de IGF-I e IGF-II son normalmente muy baja , debido a que son secuestrados por las protenas especficas . Evidencias recientes sugieren que las alteraciones en las concentraciones sricas de estas protenas, al igual que en la diabetes tipo 1, pueden afectar

homeostasis de la glucosa. 79 IGF-I se salta defectos a nivel del receptor de la insulina y glucosa en la sangre disminuye las concentraciones de algunos temas con sndromes ea severa de diversas causas, entre ellas las mutaciones en el receptor de la insulina, y en sujetos con diabetes tipo 1 o tipo 2 diabetes.79 Pptido C pptido C, que es liberada por la transformacin de la proinsulina en madurar la insulina de las clulas beta pancreticas , tambin aumenta el consumo de glucosa en msculo esqueltico en tanto sujetos normales y en pacientes con tipo 1 diabetes.80 no acta a travs del receptor de la insulina. 80 Sin embargo, pptido C probablemente no tiene una funcin en el tratamiento de resistencia a la insulina, ya que las concentraciones sricas son elevadas en muchos temas de resistencia a la insulina, sin embargo, estos valores altos no son suficientes para normalizar la glucosa disposicin. La leptina La leptina, producto de la protena del ob gene,81 es una hormona que es segregada por el tejido adiposo. Acta como un "adipostat", sealando el cerebro, en respuesta a cambios en la energa pequeas.82 El sitio primario de accin de la leptina se piensa que es el hipotlamo, pero tambin tiene funciones en los tejidos perifricos. Administracin de leptina a la normalidad, genticamente obesos, diabticos o roedores mejora la sensibilidad a la insulina y disminuye la hiperinsulinemia ante los cambios en la ingesta de alimentos o en el peso corporal83-85 incumplimiento3 Si bien este rpido aumento de sensibilidad a la insulina puede deberse a un aumento en la glucosa disposicin en el msculo esqueltico y tejido adiposo pardo , el efecto es indirecto, ya que la leptina no aumenta directamente transporte de la glucosa en los msculos o adipocytes.82,85-89 indirectamente, sin embargo, la leptina inducida por aumentos de oxidacin de los cidos grasos87 podra mejorar captacin de glucosa. Si los efectos de metabolismo de la glucosa de la insulina en tejidos sensibles est mediada indirectamente a travs del cerebro y sistema nervioso simptico es controvertidas.85,90 La administracin de leptina tambin pueden aumentar sensibilidad a la insulina como resultado de cambios en la actividad fsica, termognesis, las concentraciones sricas de sustratos como grasos acids,83 y la glucosa en el flujo liver.90 La hormona tiroidea La tasa de transporte de la glucosa a los msculos y la grasa tambin se ve afectada por los niveles de la hormona tiroidea. Administracin de la hormona tiroidea con los animales normales durante varios das aumenta tanto basal y estimulada por insulina captacin de glucosa a los msculos y adipocitos, al menos en parte como resultado de las alzas de GLUT-4 expresin. 36,37 En obesos zucker ratas, la administracin de la hormona tiroidea se asocia con suerte total hyperinsulinemia.37

EFECTOS DE LA TERAPIA con frmacos DE LA DIABETES SOBRE TRANSPORTE DE GLUCOSA Sulfonilureas El principal efecto teraputico de las sulfonilureas es la potenciacin de la secrecin de insulina por aumento de potasio-canal actividad en los islotes pancreticos piloso.91 por facilitar la traslocacin de tanto GLUT-4 y GLUT-1 a la clula surface,92 estos medicamentos tambin

pueden aumentar transporte de glucosa en adipocitos que han sido dictadas resistente a la insulina en vitro.92 En estudios in vivo no se han distinguido los posibles efectos directos de las sulfonilureas en los tejidos perifricos de los efectos indirectos producidos por inversin de glucosa toxicidad como resultado de una mayor secrecin de insulina. Las biguanidas a pesar de que el hgado es el principal sitio de accin de las biguanidas frmacos como la metformina, estudios in vivo tambin indican que la metformina aumenta el consumo de glucosa en perif tejidos.93 La metformina tambin se ha encontrado a corto plazo efectos similares a la insulina y el transporte de glucosa GLUT-4 translocacin en adipocitos94 y msculo en vitro.95,96 Sin embargo, la concentracin del frmaco requerida para estos efectos in vitro es al menos un orden de magnitud mayor que la requerida para un efecto clnico. Por lo tanto, es poco probable que estimulacin aguda de GLUT-4 translocacin es un importante mecanismo mediante el cual la metformina mejora la hiperglucemia en pacientes con diabetes. Las tiazolidinedionas Las tiazolidinedionas son una nueva clase de insulina de interdictores que aumentan la eliminacin de la glucosa en los tejidos perifricos en animales y seres humanos con resistencia a la insulina , incluyendo pacientes con diabetes tipo 2 y la mujer con los ovarios poliqusticos ganser.97-99 Tratamiento de resistentes a la insulina roedores con las tiazolidinedionas restaura la expresin y la translocacin de GLUT -4 en adipocytes.97,98,100,101 Las tiazolidinedionas Tambin superar el TNF-a-induced inhibicin de glucosa estimulada por insulina en transporte adipocytes.102 Tambin superar el TNF-ainduced inhibicin de glucosa estimulada por insulina en transporte adipocytes.102 resistentes a la insulina en ratas tratadas con dietas altas en grasas y la insulina - ratas deficientes con streptozocin-induced diabetes, tiazolidenodiona tratamiento aumenta glucosa estimulada por insulina msculo.97,98,100 absorcin en las tiazolidinedionas no aumentar la expresin de GLUT-4 en roedores o msculo humano las clulas musculares, aunque s inducen la expresin de GLUT-1.98,100 ,101 Por otra parte, las tiazolidinedionas no restauracin defectuosa de insulina estimulada- GLUT-4 translocacin en msculo en resistentes a la insulina zucker rats.103 Por lo tanto, el mecanismo celular que las tiazolidinedionas aumento de captacin de la glucosa en los msculos en vivo es incierto. Conclusiones Resistencia a la insulina es un factor importante en la patogenia de la obesidad, la diabetes, y la resistencia a la insulina y sndrome est asociado con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. En el msculo esqueltico, resistencia a la insulina puede ser causado por defectos en transporte de la glucosa, que son el resultado de alteraciones en la translocacin, fusin, o la exposicin y la activacin de los transportadores de glucosa GLUT-4. Estas anormalidades en GLUT-4 translocacin en msculo parezca que sea el resultado de defectos de sealizacin intracelular. Estos defectos pueden ser inherentes a los tejidos o pueden ser debidos a la circulacin o factores paracrinos como propia la hiperglucemia (glucosa toxicidad) o aumentado las concentraciones sricas de cidos grasos libres o de la TNF-a. Estimulada por insulina captacin de la glucosa en adipocitos tambin es defectuoso, en gran medida como resultado de la regulacin del GLUT-4 expresin. Estudios en ratones transgnicos indican que un aumento de las concentraciones intracelulares GLUT-4 puede mejorar la diabetes. Los medicamentos que pueden aumentar sensibilidad a la insulina, tales como la metformina y las tiazolidinedionas, puede mejora del control glucmico en pacientes con diabetes tipo 2, y la

insulina- interdictores con diversos mecanismos de accin tienen efectos aditivos. Debido a que la deficiencia de glucosa estimulada por insulina transporte en sujetos con diabetes tipo 2 pueden ser dejados de lado por otros estmulos, como el ejercicio y la hipoxia. Una mayor comprensin de las vas de sealizacin intracelular por que estos estmulos aumento GLUT-4 translocacin podra conducir a nuevos enfoques para el tratamiento de resistencia a la insulina . Terapias que mejoren la contratacin de los transportadores de glucosa a la superficie de la clula son capaces de disminuir la morbilidad asociada con la diabetes tipo 2 y obesidad y puede prevenir el desarrollo de diabetes en personas de alto riesgo.