Or.

Jose Luis Salazar Garcra

MEDICO INTERNISTA ADSCRITO A LA SECRETARiA DE SALUD. MICHOAcAN, MExico
Reserva ~ pancreatica y memoria metab6lica
a diabetes constituye, en la actualidad, un grave y
creciente problema para la salud publica, que con
{".;e .diciona una importante reducci6n de la esperanza
de vida y un aumento en la morbilidad devenida de las
complicaciones especfficas de la propia enfermedad. EI
problema central que caracteriza a la diabetes es la hiper
glucemia, un factor de estres que puede controlarse clini
camente ya sea mediante la administraci6n ex6gena de
insulina y de farmacos que aumentan la secreci6n de in
sulina, reducen la liberaci6n de las reservas hepaticas de
glucosa, aumentan la utilizaci6n de glucosa por parte del
musculo esqueletico y del tejido adiposo, retrasan y/o dis
minuyen la absorci6n de la glucosa proveniente de la dieta
y, mas recientemente, actuan a nivel del sistema de la in
cretina. A pesar de todos los progresos terapeuticos, las
complicaciones vasculares y neuropaticas debilitantes
continuan siendo un problema activo en la mayoria de los
pacientes diabeticos.
1
La prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se en
cuentra en aumento en todo el mundo debido, en gran
parte, al incremento paralelo de la obesidad y a una ele
vada frecuencia de sedentarismo de la poblaci6n. Inde
pendientemente de estos factores de riesgo, los
mecanismos moleculares exactos y especfficos que con
ducen al desarrollo de la resistencia a la insulina (RI) y la
disfunci6n de la celula p pancreatica no se han aclarado
plenamente.
Las lineas de investigaci6n actual se han enfocado en
cuatro grandes polos:
Resistencia a la insulina e inflamaci6n
Gluco-lipotoxicidad y disfunci6n de la celula p
Disfunci6n mitocondrial
Plasticidad celular y memoria metab61ica
Todos estos t6picos han encontrado un buen respaldo
cientifico desde los estudios epidemiol6gicos clasicos
hasta los diseilos de investigaci6n basica realizados in
vitro y su aplicaci6n en animales de experimentaci6n. Sin
embargo, y a pesar del creciente numero de trabajos, no
se han podido identificar los mecanismos fisiopatol6gicos
comunes y finales por los cuales cada uno de estos fen6
menos se integra en un escenario unico que permita com
prender el creciente aumento de nuevos casos de DM2.
2
Fisiopatol6gicamente, la DM2 puede entenderse como la
consecuencia de una falla progresiva de la celula p(que se
traduce en un deficit secretor de insulina) en presencia de
un estado cr6nico de resistencia a la insulina. Durante al
gunos ailos, varios autores hipotetizaron sobre la combi
nacf6n de RI y la hiperinsulinemia resultante como hecho
desencadenante de una serie de cambios metab61icos de
letereos, que eventual mente conducfan a hiperglucemia
cr6nica y DM2.
3
Tanto es asi que oportunamente se atri
buy6 el desarrollo de DM2 a la RI exclusivamente.
4
En esta misma linea, un gran numero de datos clinicos
apoyan la RI como un factor etiol6gico criticamente im
portante, dado que: a) La DM2 y la RI se encuentran inti
mamente relacionadas: mas del 80% de los individuos
con DM2 presenta RI; b) la RI pareceria preceder la dis
funci6n p celular en la patogenesis de la DM2; y c) la RI
podria causar disfunci6n pcelular via mecanisme de "ago
tamiento"; esto implica que un incremento en la demanda
secretora de insulina debido a resistencia periferica en los
tejidos diana ocasionaria una continua hiperestimulaci6n p
celular y su eventual falla.
s
Sin embargo, en contrapartida con que una gran mayoria
de los pacientes portadores de DM2 presentan hallazgos
compatibles con RI, la relaci6n inversa no se cumple en
forma directamente proporcional. En este sentido, se sabe
que la prevalencia de RI en diversas poblaciones resulta am
pliamente superior a la de DM2. Claramente, una gran pro
porci6n de individuos con RI desarrolla finalmente la
enfermedad. Por ese motivo y desde entonces, se ha acu
mulado gran cantidad de evidencia que documenta no s610
que la disfunci6n pcelular precede patogenicamente ala RI,
sino que tambien orienta a proponerla como causa de ella.
6
EI consenso actual entre profesionales clinicos y de la in
vestigaci6n avala que la disfunci6n pcelular, que ocurre con
frecuencia aunque no de forma necesaria en un subgrupo
de individuos con RI, es la responsable primaria (como con
dici6n tanto necesaria como suficiente) para el desarrollo de
DM2. Aun asi, una celula funcional puede compensar in
definidamente la RI, quiza por el resto de la vida del indivi
duo. En cambio, la perdida progresiva de la funci6n celular
resulta crucial para el desarrollo de DM2 y el empeoramiento
de la hiperglucemia aun bajo tratamiento medico.?
EI estudio UKPDS8 concluy6 que al momenta del diag
n6stico de DM2, el paciente habfa perdido un 50% de la
funci6n celular. Asimismo, Butler y colaboradores
9
ob
servaron en autQpsias humanas una reducci6n en la masa
betacelular de individuos con intolerancia a la glucosa (fG)
del 40%; este porcentaje es aun mayor en pacientes con
DM2 (60%), comparado con sus respectivos controles no
diabeticos. EI mecanisme subyacente fue un aumento en
la apoptosfs celular, mientras que la formaci6n de nue
vos islotes y la replicaci6n de celulas permanecfa normal
e, incluso, incrementada. Acentuando aun mas los hallaz
gos del UKPDS, recientemente DeFronz0
1o
document6
que la perdida de la funci6n celular al momenta del diag
n6stico de la enfermedad puede Ilegar hasta un 80%.
Causas
La disfunci6n de la celula pes atribuible principalmente a
la disminuci6n de la masa p celular secundaria a una
Inmunidad innata
}
Nutrientes
Adipocitos
/1
,.
" \.
TNFa, IL-6, ? . -/ .
\
J
I
tGlucosa _ Apoptosis de ?
-- ,
I .. .... celula .,.......
.. .. ,.< ? Terapia
@:. ," ,.:)ROS "' ..
....... ,I. ;;11P' .. ..

AGNE: acidos grasos no esterificados
apoptosis acelerada, mas que a una disminuci6n en la ne
ogenesis y proliferaci6n celular. EI defecto en los meca
nismos secretorios se ve condicionado tanto por una
disminuci6n en la sintesis como por una probable altera
ci6n en la liberaci6n de insulina. En terminos relativos a la
relevancia en la contribuci6n de ambos mecanismos, el
defecto intrinseco en la maquinaria secretora pareceria ser
mas importante y condicionante en la DM2 que una re
ducci6n absoluta de la masa celular.
11
En cuanto a los
factores contribuyentes a la perdida progresiva de la masa
y la funci6n celular se mencionan:
Predisposici6n genetica
Glucotoxicidad
Lipotoxicidad
Citocinas proinflamatorias y leptina
Dep6sito de amiloide celular
De esta manera, la interacci6n de multiples factores en
el escenario de un individuo geneticamente predispuesto
propiciaria el deterioro progresivo de la funci6n celular
por un incremento en la apoptosis.
4
(ver Figura)
Aunque varios investigadores se han cuestionado el po
sible efecto deletereo de algunos farmacos hipogluce
miantes sobre la reserva pancreatica, los haJlazgos de los
estudios UKPDS,8 ADOPT12 y BELFAST13 entre otros, han
remarcado la asociaci6n existente entre un anormal con
trol glucemico (aun bajo tratamiento medico) y el empeo
ramiento de la funci6n ~ celular, progresi6n que pudo ser
retardada aunque no prevenida por la monoterapia con
vencional. Del mismo modo se concluye que ningun me
dicamento de los utilizados en estos estudios
(sulfonilureas, biguanidas, glitazonas) se via implicado en
el deterioro de la reserva ~ pancreatica.
'4
Memoria metab6lica
EI concepto memoria metab61ica se acuna en 113. biblio
gratia a partir delano 2007,
'5
Iuego de la realizaci6n de una
serie de estudios aleatorizados de gran envergadura que
establecieron un papel protag6nico del control intensive
temprano de 113. glucemia en 113. reducci6n del riesgo de
complicaciones microvasculares y macrovasculares de 113.
diabetes.
Si bien los datos epidemiol6gicos y prospectivos res
paldan la existencia de una influencia a largo plazo del
control metab61ico inicial sobre la evoluci6n clfnica poste
rior, el fen6meno denominado "memoria metab6lica"
apunta a los mecanismos de "impronta" que podrfan con
dicionar, por ejemplo, la hiperglucemia. Los posibles me
canismos para 113. propagaci6n de esta "memoria" estan
asociados a la glucosilaci6n no enzimatica de protefnas y
Ifpidos celulares, y a un exceso de especies reactivas de
oxfgeno (ROS) y de nitr6geno (NOS), en particular aquellas
originadas en las protefnas mitocondriales glucosiladas,
que actuan de forma coordinada entre sf para perpetuar
las senales de estres.
'6
Asf pues, 113. aparici6n de esta "memoria metab6lica" su
giere la necesidad de un diagn6stico y tratamiento ener
gico temprano destinado a "normalizar" el control
metab6lico para reducir los efectos nocivos de las prote
fnas glucosiladas y disminuir las especies reactivas, las
cuales tienen un potencial impacto directo sobre el ADN
mitocondrial; esto generarfa cambios epigeneticos que se
podrfan perpetuar en generaciones futuras.
EI caracter cr6nico y progresivo de la diabetes, con el
consiguiente empeoramiento glucemico-metab6Iico, im
plica que dentro de las estrategias terapeuticas, 113. adici6n
de farmacos a las modificaciones en los habitos de vida
sera la regia y no la excepci6n.
17
La evidencia cientffica
actual sustenta que 113. combinaci6n de hipoglucemiantes
orales se traduce en una mayor eficacia que la monotera
pia y mayor tiempo de control metab6Iico,'8 poderosas ra
zones que favorecerfan el desarrollo de una impronta 0
memoria metab6lica mas benigna, con el consiguiente be
neficio en 113. reducci6n de complicaciones cr6nicas de la
enfermedad. Existen diversas combinaciones de antidia
beticos orales disponibles. sin embargo, aspectos impor
tantes como eficacia, seguridad, efectos extraglucemicos
Y costa deben ser considerados al momenta de su elec
ci6nY Desde su introducci6n en el mercado, la combina
ci6n de sulfonilureas-metformina ha mostrado los efectos
antes mencionados, por 10 que se posiciona como reco
mehdaci6n de primer nivel con sustento cientffico amplio
y comprobado por instituciones e investigadores de pres
tigio internacional.
'9
Referencias bibliograficas
1. Ceriello A. La "memoria metab6lica" inducida por 113.
hiperglucemia: el nuevo reto en 113. prevenci6n de 113.
enfermedad cardiovascular en 113. diabetes. Rev Esp Cardiol
SupI2008;8:12C-18C.
2. Perez F. Epidemiology and Physiopathology of Diabetes
Mellitus Type 2. Rev Med C/in Condes 2009;20(5):565-571.
3. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus.
Med Clin North Am 2004;88(4):787-835
4. Donath MY, Halban PA. Decreased beta-cell mass in
diabetes: significance, mechanisms and therapeutic
implications. Diabeto/ogia 2004;47(3):581-589
5. Leahy JL. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Arch
Med Res 2005;36(3):197-209
6. Pimenta W, Korytkowsky M, Mitrakou A, et aL Pancreatic
beta-cell dysfunction as the primary genetic lesion in
NIDDM: evidence from studies in normal glucose.tolerant
individuals with a first-degree NIDDM relative.
JAMA1995;273: 1855-61.
7. Leoncioni C, Lupi R, Del PS. Beta-cell failure en type 2
diabetes mellitus. Curr Diab Rep 2008;8:179-184.
8. U.K. Prospective Diabetes Study Group. U.K. prospective
diabetes study 16. Overview of 6 years' therapy of type II
diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995;44(11):1249
58.
9. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, et aL Beta-cell deficit
and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2
diabetes. Diabetes 2003;52:102-10.
10. DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the
ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2
diabetes mellitus. Diabetes 2009;58:773-795.
11. Wajchenberg BL. BETA-Cell Failure in Diabetes and
Preservation by Clinical Treatment. Endocrine Reviews
2007;28(2):187-218.
12. Viberti G, Kahn SE, Greene DA, Herman WH, Zinman B,
Holman RR, Haffner SM, Levy D, Lachin JM, Berry RA,
Heise MA, Jones NP, Freed MI. A diabetes outcome
progression trial (ADOPT): an international multicenter study
of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and
metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes
Care 2002;25(10):1737-43.
13. Levy J, Atkinson AB, Bell PM, McCance DR, Hadden DR.
Beta-cell deterioration determines the onset and rate of
progression of secondary dietary failure in type 2 diabetes
mellitus: the 1O-year follow-up of the Belfast Diet Study.
Diabet Med 1998;15(4):290-296.
14. Campbell RK. Fate of the beta-cell in the pathophysiology
of type 2 dii3.betes. JAm Pharm Assoc 2009;49:5(Suppl
1):S10-S-15.
15. Ihmat NA, Thorpe JE, Ceriello A. Hypothesis: the metabolic
memory: the new challenge of diabetes. Diabetic Med
2007;24:582-586.
16. Ceriello A, Ihnat MA, Thorpe JE. The metabolic memory: is
more than just tight glucose control necessary to prevent
diabetic complications? J Clin Endocrinot Metab
2009;94:410-415.
17. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR,
Sherwin R, and Zinman B. Management of Hyperglycemia in
Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation
and of Therapy: A consensus statement from
the American Diabetes Association and the European
Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care
2006;29(8):1963-1972.
18. Del Prato S, Felton AM, Munro N, Nesto R, Zimmet P,
Zinman B, Global Partnership for Effective Diabetes
Management. Improving glucose management: ten steps to
get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal.
Recommendations from the Global Partnership for Effective
Diabetes Management. tnt J Clin Pract Suppt
2007;(157):47-57.
19. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferraninni E, Holman
RR, Sherwin R, Zinman B. Medical Management of
Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm
for the Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care
2009;32(1):193-203
un proyecTo ae viae
para sus pacientes...
TabletaS
Caja con 60 tabletaS
Porque con Bi-Euglucon:
Adnerencio
Terapeutica
BI-EUGLUCON M

glibenclamida + metformina Reg. No. 230M93 SSA
I les
que te ayudara a construir
!IJ Consejos
G Apoyo Psicol6gico
!IJ Educaci6n en Diabetes
Rutinas de Ejercicio
$ Descuentos en Medicamento
!IJ Automonitoreo