El uso de agentes probiticos en el Sndrome del Intestino Irritable

Lactobacillus plantarum 299v

Dr. Javier Santos Dra. Marta Llopis Hospital Universitario Vall dHebron

ndice
Pg. s El uso de agentes probiticos en el Sndrome del Intestino Irritable Lactobacillus plantarum 299v .......................................................................... s Flora intestinal y el sndrome del intestino irritable Conceptos bsicos sobre la flora intestinal Conceptos bsicos sobre los probiticos
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Papel de la flora intestinal en la fisiopatologa y manifestaciones clnicas del SII .................................................................... El uso de probiticos en el SII. Utilidad del Lactobacillus plantarum 299v ................................................................................ Beneficios del Lactobacillus plantarum 299v (Lp299v) en el SII ............................................................................................................. s Ensayos clnicos con L. plantarum en el SII .................................... s Bibliografa ............................................................................................................................

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El uso de agentes probiticos para el Sndrome del Intestino Irritable Lactobacillus plantarum 299v
Dr. Javier Santos y Marta LLopis PhD Unidad de Investigacin de Enfermedades Digestivas, Laboratorio de Neuro-inmuno-gastroenterologa, Institut de Recerca, Servicio de Aparato Digestivo; Hospital Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autnoma de Barcelona, Departmento de Medicina, Barcelona, Espaa. Paseo Vall d'Hebron 119-129, 08035 Barcelona

l presente artculo pretende ofrecer una visin global, simplificada y actualizada, sobre los conceptos y evidencias cientficas que sustentan el desarrollo de la investigacin y el empleo de agentes probiticos para el tratamiento tanto de las enfermedades funcionales del aparato digestivo como para otras patologas asociadas a la presencia de inflamacin intestinal. Con el fin de facilitar su exposicin y comprender mas fcilmente sus implicaciones, hemos centrado la revisin en el Lactobacillus plantarum 299v y en el sndrome del intestino irritable (SII), una patologa funcional modlica que representa una de las causas mas frecuentes de consulta tanto para el especialista de aparato digestivo como para el mdico de familia.

Flora intestinal y el sndrome del intestino irritable

El tracto intestinal esta colonizado por una increble variedad de especies microbianas1, cuyo nmero, estimado en 1000000000000000000 (1018) de individuos, supera en 10 veces el nmero total de clulas somticas y germinales del cuerpo humano. Esta ingente masa biolgica (microbioma, microbiota, microflora, flora intestinal) habita en la luz intestinal, donde est ntimamente relacionada con la mucosa que tapiza el tracto digestivo, unos 400 m2 de superficie en el adulto. La mucosa intestinal y la microbiota integran un ecosistema multicelular nico, cuyo buen funcionamiento est basado en el equilibrio y la adecuada interrelacin de sus componentes. Sus gigantescas dimensiones nos ayudan a intuir su complejidad y a comprender y disculpar nuestra ignorancia relativa a su composicin y funcionamiento. Aun as, precisamente, y no por casualidad como iremos aprendiendo, del funcionamiento correcto de este ecosistema puede

depender en gran parte la salud del husped, como ya postul Elie Metchnikoff (Premio Nobel 1908). En este sentido, partiendo de la idea aceptada de que la fisiologa humana est controlada y determinada genticamente, una nocin grosera del potencial de dicho ecosistema se deriva de la comprobacin de que la carga gentica de la comunidad bacteriana intestinal es 100 veces mayor que la del conjunto de clulas que conforman nuestra estructura2. Con estos antecedentes se entiende que la flora intestinal sea motivo creciente de inters y estudio para poder definir las funciones biolgicas especficas que regula y su impacto real sobre la salud y la enfermedad en la especie humana. Un reflejo ntido de este inters es que el nmero de artculos sobre probiticos que aparecen en la base de datos "www.pubmed.gov" se ha multiplicado por 23 en los ltimos 10 aos, pasando de 194 hasta el ao 1998 a 4.518 en el periodo desde 1999 hasta hoy. Conceptos bsicos sobre la flora intestinal -La colonizacin neonatal puede modelar de modo determinante la fisiologa del individuo adulto: la ntima asociacin de la flora intestinal con la especie humana es fruto de una convivencia de millones de aos que ha desembocado en una relacin de mutualismo/simbiosis altamente beneficiosa para las dos partes. Esta asociacin, que se inicia en el momento mismo del parto y perdura durante la existencia del individuo, estimula funciones tan relevantes como la maduracin inmunolgica y su influencia se extiende, adems de al propio intestino, a sistemas tan cruciales como el vascular y el nervioso. -La flora intestinal es nica en cada individuo: los integrantes mejor conocidos son las bacterias, pero tambin la integran virus, hongos y protozoos, aunque estos ltimos slo representan el 0,05% y 1% de la misma, respectivamente. La composicin bacteriana de la flora en el adulto parece ser especfica y original para cada persona, como lo es una huella digital, aunque las especies dominantes son comunes en la mayora de individuos3. La mayora de las bacterias presentes en la flora fecal proceden de los grupos Bacteroidetes y Firmicutes, donde el gnero Clostridium representa ms de la mitad del total1. -La flora intestinal es estable, pero sufre modificaciones pasajeras: la comunicacin interbacteriana y con las clulas del husped genera un ambiente favorable para el crecimiento y estabilidad de las especies nativas, pero adverso para el anidamiento de otras especies, por lo que la composicin dominante de la flora se mantiene en el tiempo. Sin embargo, su estructuracin es variable y dinmica, por la insercin temporal de especies oportunistas. Estas especies suelen rellenar el nicho vaco provocado por facto-

res exgenos como el estrs, el tratamiento con antibiticos, la radioterapia o la quimioterapia, los cuadros de gastroenteritis, y los cambios dietticos, entre otros, que inducen cambios cualitativos y cuantitativos importantes. -La densidad bacteriana es mxima en el intestino grueso: con la excepcin de la cavidad oral humana que alberga hasta 1010 bacterias (> 500 especies), la concentracin de bacterias en la luz intestinal es creciente desde tramos digestivos superiores, como el estmago (>103/g) o el yeyuno (103106/g), hasta segmentos distales como el leon (107-109/g), y el colon (1011-1012/g). Esta comunidad bacteriana se distribuye entre unas 1.200 especies y ms de 7.000 cepas2. -Dependencia y mutualismo funcional entre la flora y el husped: el husped proporciona a la comunidad bacteriana un hbitat seguro, temperatura estable y nutrientes ricos en carbono y minerales y sta, en devolucin, ejerce un amplio conjunto de funciones esenciales para la supervivencia del husped (Tabla 1). -Un ecosistema desequilibrado favorece la aparicin de alteraciones fisiolgicas y enfermedades en el husped: las alteraciones provocadas por agentes exgenos son normalmente autorreguladas por la propia dinmica del ecosistema, pero su persistencia puede conllevar efectos adversos notables para el husped4. Algunos ejemplos son la diarrea inducida por antibiticos y la diarrea del viajero causada por patgenos en relacin con cambios

Tabla 1. Funciones beneficiosas de la flora comensal del intestino humano Barrera protectora frente a la colonizacin por patgenos y limitacin de la translocacin bacteriana. Regulacin del trnsito intestinal. Degradacin de toxinas. Digestin de carbohidratos y otros nutrientes, mejora de la tolerancia a la lactosa. Produccin de vitaminas (B2, B3, B5, B6, biotina, cido flico) y factores de crecimiento para las clulas intestinales del husped. Conjugacin de cidos biliares y sntesis de cidos grasos de cadena corta y promocin de la circulacin enteroheptica. Maduracin del sistema epitelial e inmune intestinal y estimulacin de la produccin de pptidos antimicrobianos a concentraciones letales para los microorganismos patgenos. Favorecer la angiognesis.

en la ingesta de nutrientes, que provocan la muerte de grandes poblaciones de bacterias intestinales y la aparicin posterior de una disbacteriosis. Aunque todava no se ha aceptado de manera unnime una relacin causaefecto, la flora intestinal desempea un papel relevante en el desarrollo y la cronificacin de mltiples enfermedades inflamatorias, tanto intestinales como extraintestinales (Tabla 2). Conceptos bsicos sobre los probiticos -Definicin de probitico: los probiticos se definen desde 1998, a propuesta del International Life Science Institute, como microorganismos vivos, que al ser ingeridos en cantidades suficientes, ejercen efectos beneficiosos sobre la salud, ms all de sus efectos nutricionales inherentes5. -Las bacterias probiticas son minora: las especies de caractersticas probiticas son porcentualmente poco numerosas, no representando valores superiores al 10-15% del total. Sin embargo, observaciones recientes indican que dicha distribucin puede variar entre la flora fecal, la mejor conocida, y la flora asociada a la mucosa intestinal, posiblemente ms relevante desde un punto de vista funcional. -Especies variadas de probiticos: aunque los ms conocidos pertenecen a los gneros Lactobacillus (2%), Bifidobacterium (4%) y Bacteroides (9%), hay microorganismos pertenecientes a otros gneros y taxones como Streptococcus, Escherichia, Bacillus, Lactococcus Saccharomyces, que tambin han demostrado su potencial beneficioso.

Tabla 2. Enfermedades inflamatorias relacionadas con desequilibrios en el ecosistema intestinal Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa Sndrome del intestino irritable Diarrea del viajero y post-antibiticos Infeccin por Helicobacter pylori Pancreatitis aguda Alergia alimentaria y enfermedades atpicas de la piel Espndilo-artropatas, fibromialgia Encefalopata heptica, hepatopata alcohlica Quemaduras Odonto-estomatitis Obesidad Asma

-Adaptabilidad y supervivencia de probiticos exgenos en el ecosistema intestinal: una de las mejores cualidades de los probiticos es su adaptabilidad al ecosistema intestinal, al tratarse de microorganismos de origen intestinal aislados a menudo de individuos sanos. Aun as, una vez ingeridos, su persistencia en el tracto intestinal es limitada, existiendo diferencias entre especies, como se ha demostrado en estudios basados en la deteccin en heces de los probiticos ingeridos. -Propiedades beneficiosas de los probiticos: 1-Accin bacteriosttica/bactericida: la capacidad de producir molculas antimicrobianas (bacteriocinas, lactocinas, helveticinas, bifidinas) es notable en algunas cepas de lactobacilos y bifidobacterias, lo que les permite competir por el nicho con bacterias patgenas. Algunos lactobacilos poseen propiedades bacteriostticas debido a su capacidad acidificadora y de secretar perxido de hidrgeno, lo que les permite inhibir el crecimiento de patgenos como Staphylococcus aureus o Helicobacter pylori. 2-Adherencia epitelial: microorganismos como el Lactobacillus plantarum 299v poseen la capacidad de adherirse a la mucosa, inhibiendo la adherencia de bacterias patgenas como Escherichia coli enteropatognica6. Esta capacidad depende de su habilidad para modificar la produccin de moco o su contenido de glicoprotenas. 3-Promocin de la fisiologa epitelial: algunos lactobacilos estimulan la produccin de mucinas y otros modulan directamente la permeabilidad intestinal, preservando la arquitectura del citoesqueleto de las uniones intercelulares, incluso en situaciones de estrs experimental, un inductor frecuente de alteraciones de la barrera intestinal. 4-Modulacin inmunolgica: mientras que las bacterias patgenas inducen respuestas proinflamatorias en el epitelio intestinal, los probiticos atenan dicha respuesta favoreciendo la activacin de vas antiinflamatorias (IB, PPAR-. Otros probiticos inducen la secrecin de antibiticos naturales como las defensinas, previenen la apoptosis epitelial, aumentan la secrecin de IgA, IgG, IgM, o promueven la secrecin de citocinas antiinflamatorias como IL-10 y la generacin y expansin de inmunocitos reguladores. Papel de la flora intestinal en la fisiopatologa y manifestaciones clnicas del SII Dada la elevada prevalencia del SII en el mundo occidental (10-25%) y su carcter prototpico para otras enfermedades funcionales digestivas, destacaremos a continuacin los datos mas prominentes que conectan a la flora intestinal y a sus alteraciones con el origen del SII.

El SII cursa de manera crnica y recurrente con sntomas tpicos de dolor e hipersensibilidad abdominal, alteraciones del trnsito y evacuacin intestinal, que van desde la diarrea hasta el estreimiento, cambio en la consistencia de las deposiciones, y manifestaciones variadas que incluyen la flatulencia, la distensin abdominal y la intolerancia alimentaria, entre otras. Desafortunadamente, no disponemos de marcadores biolgicos especficos para su diagnstico ni de opciones teraputicas claramente eficaces. Como consecuencia, estos pacientes a menudo sufren una notable disminucin de su calidad de vida, lo que genera numerosas visitas mdicas, pruebas complementarias y, cada vez ms, bajas por enfermedad, resultando en un gasto socio-sanitario anualmente creciente. -SII: origen funcional u orgnico: la naturaleza funcional del SII se ha basado clsicamente en la presencia de una mucosa intestinal eminentemente intacta tanto en las pruebas de imagen como en histologa convencional y en la normalidad de las pruebas analticas. Sin embargo, esta ausencia de organicidad est siendo recientemente contrastada por hallazgos que indican la existencia de fenmenos de microinflamacin en la mucosa intestinal, sobre todo en pacientes con SII con predominio de diarrea y SII postinfeccioso. -Microinflamacin en el SII: esta microinflamacin se caracteriza por la infiltracin de la lmina propia del colon, leon terminal, duodeno y yeyuno por diferentes estirpes celulares7, pero sobre todo mastocitos, linfocitos y clulas enterocromafines, con afectacin, en los casos ms graves, de capas ms profundas, como la muscular y el plexo mientrico. Esta infiltracin celular se asocia, a menudo, con el aumento de la expresin en la mucosa de molculas proinflamatorias como la IL-1 y con la liberacin facilitada de citocinas proinflamatorias (TNF-, IL-6) y una disminucin de citocinas antiinflamatorias (IL-10, factor transformador de crecimiento beta) en sangre perifrica8. -Microinflamacin y manifestaciones clnicas del SII: esta inflamacin microscpica actuando a diferentes niveles, incluyendo vas motoras y sensitivas y redes homeostticas de control inmunolgico, parece facilitar la aparicin de alteraciones motoras, hipersensibilidad visceral, y trastornos del trnsito intestinal, tpicos del SII. -Estrs, infecciones gastrointestinales y la presencia de microinflamacin: aunque el origen ltimo se desconoce, y es probablemente multifactorial, numerosas evidencias convergentes apuntan a que tanto el estrs psicolgico crnico como las infecciones gastrointestinales y extraintestinales pueden ser factores claves en la iniciacin y mantenimiento de este proceso inflamatorio, al modificar la permeabilidad epitelial intestinal y facilitar la penetracin transepitelial de bacterias y sus productos. El aumento de la permeabilidad

intestinal favorecera la captacin de antgenos, lo que a su vez podra conducir a la activacin de las clulas inmunes residentes en la lmina propia y al inicio de respuestas inflamatorias inapropiadas. En el contexto expuesto, la presencia de una flora bacteriana hipertrofiada incrementara notablemente la exposicin antignica luminal. -Sobrecrecimiento bacteriano y flora inestable en el SII: la flora del SII es ms heterognea e inestable9 que la de los controles sanos. Varios estudios sealan la deteccin frecuente (hasta en el 84%) de sobrecrecimiento bacteriano y fngico y un aumento de la produccin de gas colnico, particularmente hidrgeno, en pacientes con SII10. Adems, tanto los sntomas como la produccin de gas mejoraban con una dieta de exclusin o tras la administracin de antibiticos11, haciendo la hiptesis antes expuesta ms plausible. -Disminucin de probiticos en la flora intestinal del SII: aunque con algunas divergencias, los estudios iniciales mostraron un descenso de coliformes, lactobacilos y bifidobacterias en el SII en comparacin con individuos sanos, mediante el cultivo microbiolgico de heces12. El empleo de tcnicas de biologa molecular parece confirmar tanto el incremento numrico de la poblacin bacteriana13 como la reduccin de lactobacilos y bifidobacterias en pacientes con SII14. Tambin se han descrito algunas diferencias en la composicin de la flora fecal entre los distintos subtipos de SII15, y aunque su importancia puede no ser despreciable, debe de ser constatada en nuevos estudios poblacionales. El uso de probiticos en el SII. Utilidad del Lactobacillus plantarum 299v -No disponemos de un tratamiento eficaz para el SII: en la actualidad la mayora de las terapias incluyen frmacos dirigidos a paliar los sntomas de la enfermedad. La evidencia emprica y experimental expuesta sugiere que la flora intestinal puede jugar un papel importante en la generacin de la sintomatologa del SII, lo que ha impulsado a la comunidad cientfica a multiplicar los esfuerzos para evaluar la factibilidad y eficacia de la terapia con probiticos en el SII. -Los estudios con probiticos sugieren efectos beneficiosos y seguridad: hasta hoy pocos estudios del uso de probiticos en el SII se han realizado con una metodologa ptima y en un nmero amplio de sujetos. El anlisis detallado de estos estudios est fuera del alcance de esta monografa. Sin embargo, a modo de sumario, los resultados de un metanlisis reciente de 20 estudios realizados a doble ciego, y controlados con placebo, indican que el uso de probiticos, asociados o no al uso de prebiticos, se asocia a una mejora sintomtica global con reduccin del dolor abdominal,

con un riesgo relativo acumulado prximo a 0,8, en ambos casos, sin mayores efectos adversos16. -No existe un probitico ideal: estos estudios tambin demuestran que todava no existe una frmula ideal para el tratamiento de la sintomatologa del SII, y por lo tanto la investigacin debe de continuar. En la bsqueda del probitico ideal se ha de tener en cuenta su capacidad de sobrevivir en el tracto gastrointestinal, su adherencia al epitelio y su capacidad colonizadora, su inocuidad, y en general todos los factores mencionados en la Tabla 1. Tambin se debe considerar que algunas especies pueden mostrar efectos antagnicos en el husped y por ello no siempre la mezcla de probiticos tiene mejores resultados que el empleo de especies nicas. En general, los probiticos tienen un muy buen perfil de seguridad, en parte derivado porque su eliminacin del tracto digestivo es efectiva normalmente a partir de la semana de su ingesta, por lo que a menudo se deben emplear en dosis repetidas. Beneficios del Lactobacillus plantarum 299v (Lp299v) en el SII -Propiedades del Lp299v: esta cepa es un gram positivo que se aisl y caracteriz a partir de muestras de mucosa intestinal de individuos sanos en 199317. Tras ser administrado por va oral a individuos sanos, este lactobacilo ha demostrado ser resistente al cido gstrico y a las sales biliares y poseer una capacidad colonizadora extensa, que abarca desde el yeyuno hasta el recto18, caracterstica que rpidamente suscit el inters cientfico. Esta capacidad de colonizacin del tracto intestinal ha sido confirmada posteriormente en el SII19, pudiendo asociarse con un aumento del recuento de lactobacilos y de la concentracin de cidos carboxlicos. Estudios in vitro con Lp299v revelaron otra propiedad valiosa, su capacidad de adherencia a los enterocitos de la mucosa humana, propiedad que depende de unas adhesinas que secreta la bacteria20. Adems, posee una actividad antimicrobiana extensa que abarca especies como Listeria monocytogenes, Bacillus cereus, Escherichia coli, Yersinia enterocoltica, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae y Enterococcus faecalis21 (Tabla 3).

Tabla 3. Beneficios del Lactobacillus plantarum 299v - Es resistente al cido gstrico y a las sales biliares - Posee una capacidad colonizadora extensa, desde el yeyuno hasta el recto - Es capaz de adherirse a los enterocitos de la mucosa humana - Tiene una actividad antimicrobiana extensa

Ensayos clnicos con L. plantarum en el SII

Aunque se ha utilizado en varios ensayos clnicos como parte integrante de mezclas diversas de cepas probiticas, los estudios que mejor reflejan su potencial teraputico y modulador, son los ensayos donde se ha administrado el Lp299v como agente nico, de manera ciega, y controlada con placebo, a pacientes con SII. -1) En el primero de ellos, realizado en Suecia por Nobaek et al y publicado en el ao 200019, 60 pacientes con SII recibieron durante 4 semanas una dosis diaria de 2x1010 ufc de Lp299v o placebo. La colonizacin efectiva se comprob al confirmar su presencia en heces (84%) y en biopsias rectales (32%) durante el estudio. El tratamiento con Lp299v fue bien tolerado y no provoc efectos adversos destacables. Los resultados del estudio demostraron que el tratamiento con Lp299v indujo una reduccin, del 44%, de la flatulencia, significativamente mejor que la respuesta al placebo (18% de reduccin) (Figura 1) y una mejora del dolor abdominal. Uno de los resultados ms esperanzadores de este estudio es que en los pacientes que recibieron Lp299v la mejora del funcionamiento digestivo persista 12 meses despus de finalizado. -2) En el segundo estudio, publicado un ao ms tarde y desarrollado en Polonia por Niedzielin y colaboradores en 40 pacientes con SII22, se utiliz la misma dosis y tiempo de administracin que en el estudio anterior. El dolor abdominal desapareci en todos los pacientes del grupo de Lp299v, mientras que el 80% de los trata-

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Figura 1. Reduccin de la flatulencia

Figura 2. Reduccin de molestias y/o dolor abdominal

dos con placebo refirieron su persistencia (Figura 2). De los 10 pacientes con SII y estreimiento tratados con el probitico seis notaron una mejora en la frecuencia deposicional, efecto que slo refirieron 2 de los 11 pacientes con SII y estreimiento tratados con placebo (Figura 3). Adems, el 95% de los pacientes del grupo Lp299v consider que sus sntomas digestivos haban mejorado mientras que slo el 15% de los tratados con placebo tuvo la misma percepcin (Figura 4). Estos resultados en su conjunto, unidos al buen perfil de seguridad, hasta el punto de que parece que se podra emplear en nios, durante el embarazo y en pacientes inmunodeprimidos23, hacen del Lp299v una opcin de tratamiento valorable para el manejo del SII.

Figura 3. Pacientes con estreimiento

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Figura 4. Mejora de la funcin gastrointestinal

Bibliografa
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