FACULDADE DE MEDICINA DE LISBOA

Gota
Superactividade da Fosforibosil Pirofosfato Sintetase I

Joo David Gonalves N 12240 David Gonalves Ferreira N 12100

Gentica 2009/10

20-05-2010

NDICE

Introduo ..................................................................................................................................... 3 Prevalncia .................................................................................................................................... 3 Localizao .................................................................................................................................... 3 Genes............................................................................................................................................. 4 Mutaes....................................................................................................................................... 4 Herana ......................................................................................................................................... 4 Patognese Origens da Superactividade .................................................................................... 4 Do PRPP ao cido rico ................................................................................................................ 5 Caractersticas Clnicas .................................................................................................................. 6 Sintomas .................................................................................................................................... 7 Conceitos gentico ........................................................................................................................ 7 Tratamento.................................................................................................................................... 8 Caso Clnico ................................................................................................................................... 9 Sintomas: ................................................................................................................................... 9 Diagnstico: ............................................................................................................................... 9 Herana: .................................................................................................................................. 10 Causas: .................................................................................................................................... 10 Tratamento: ............................................................................................................................ 11 Imagens Auxiliares ...................................................................................................................... 12

INTRODUO
A superactividade da Fosforribosilpirofosfato sintetase I (PRPS1 Super) um erro congnito do metabolismo das purinas ligado ao cromossoma X. Esta doena caracterizada bioquimicamente pelo aumento da sntese de fosforibosil pirofosfato (PRPP), que leva ao aumento da produo de cido rico e purinas. Clinicamente est associado com hiperuricemia e gota. Podem ainda apresentar anormalidades do desenvolvimento neurolgico, nomeadamente surdez neuro-sensorial. Apesar de incurvel, no considerada uma doena fatal, uma vez que o tratamento possvel e eficaz.

PREVALNCIA
A superactividade da Fosforibosil pirofosfato sintetase I (PRPS1 Super) parece ser uma doena muito rara, com menos de 30 famlias diagnosticadas desde 1972 (descoberta). Mesmo entre os pacientes com Gota, a prevalncia da PRPS1 Super menos que 1 a 2%. Ao contrrio da deficincia severa de HGPRT (Sndrome de Lesch-Nyhan), por exemplo, parece ser mais comum.

LOCALIZAO
Cromossoma X Localizao Citogentica (Locus): Xq21.32-q24 Gene PRPS1 Protena afectada: Fosforribosil pirofosfato sintetase I Localizao Molecular no Cromossoma X: Pares de Bases: 106,871,653 to 106,894,255

Fig. 1 Esquema representativo da localizao do gene PRPS1 no Cromossoma X

Embora tenham sido identificados diferentes defeitos cinticos que afectam a enzima PRPS1 nesta doena, existe uma via comum que envolve o aumento da sntese de PRPP.

GENES
O cDNA da protena PRPS est codificado em 2 genes separados: PRPS1 (Xq22-q24) 50% de expressividade gene que expressa a protena PRPS2 (Xp22.2-p22.3) 50% de expressividade responsvel pela estimulao mitognica e pela transformao

MUTAES
Uma vez que esta desordem tem uma prevalncia muito baixa na populao (menos de 30 famlias desde a descoberta na dcada de 70), no so conhecidas muitos tipos de mutaes. No quadro abaixo so apresentadas as mais frequentes.

Fig. 2 Tabela das mutaes mais frequentes na Superactividade da PRPS1

HERANA
A mutao da PRPS1 que leva gota foi inicialmente considerada como autossmica dominante, mas em estudos posteriores houve evidncias de estar ligado ao cromossoma X de uma forma dominante, mais tarde foi considerada com ligada ao X de uma forma recessiva. Exemplo: a filha de um macho afectado teve actividade intermediria da enzima, entre a actividade normal e a dos machos afectados - Mosaicismo. Alm disso, uma me afectada e com sintomas mostrou duas bandas distintas na electroforese da PRPS1: uma correspondente nica banda normal e outro corresponde banda individual de machos afectados. Eritrcitos e linfcitos no feminino, mostraram aumento da actividade da mesma magnitude que nos homens afectados. Isto sugeriu Lionizao no aleatria nas clulas progenitoras, ou, mais provvel seleco, contra as clulas com o cromossoma X normal como um activo.

PATOGNESE ORIGENS DA SUPERACTIVIDADE

A mutao no gene PRPS1 pode condicionar os seguintes efeitos que levam a uma superactividade da PRPS1: (Todos resultam no aumento da sntese de PRPP) 1- Regulao alostrica defeituosa (resistncia) da actividade da PRPS1 pelos inibidores purinicos (tais como AMP, IMP, GMP), pelo activador de Pi e Mg2+. 2- Superatividade Cataltica intrnseca da PRPS1 associado com o aumento do Vm e Km 3- Abundncia de PRPS1 normal 4- Afinidade para a ribose-5-fosfato aumentada

DO PRPP AO CIDO RICO

1- A Ribose-5-P vem da via das Pentoses Fosfato. 2- Existindo superactividade da enzima Fosforibosil Pirofosfato sintetase (1) existe um excesso de produo de PRPP (fosforibosil pirofosfato) a partir da R-5-P. 3- O aumento da quantidade de PRPP leva activao da amidoPRT (2). Esta sendo a enzima limitante do metabolismo de sntese de purinas de novo, com a sua activao ocorre uma acelerao na produo de precursores dos nucletidos purnicos at ao IMP (monofosfato de inosina). 4- O aumento da quantidade de IMP condiciona vrias situaes: a. Aumento da produo de Inosina e por sua vez de Hipoxantina b. Aumento da produo de AMP que resulta no aumento de Adenosina e por sua vez de Hipoxantina c. Aumento da produo de GMP que leva a um aumento da quantidade de Guanina 5- A elevada quantidade de Guanina e Hipoxantina leva activao da Guanina desaminase e Xantina oxidase (10) respectivamente. 6- Com isto ocorre um aumento muito significativo da quantidade de Xantina que pela Xantina Oxidase (10) e convertida em Urato. 7- O Urato um Sal ou ster do cido rico que circula no sangue. Os uratos, sobretudo de sdio e de amnio, podem formar clculos nas vias urinrias ou precipitarem-se nos tecidos causando gota (tofos).

Fig. 3 Esquema abreviado do Metabolismo das Purinas

CARACTERSTICAS CLNICAS
A PRPS1 Super distrbio familiar caracterizado pelo inicio da idade adulta da produo excessiva de purinas, gota e litase de cido rico associado com hiperuricemia e hiperuricosria, aparecendo por vezes atraso mental. Vejamos os seguintes casos: Caso 1: Acompanhamento de uma famlia em que um menino tinha hiperuricemia, retardo mental e surdez neurossensorial desde a infncia, associados superactividade PRPS1. A sua me afectada tinha gota, litase de cido rico, e perda auditiva significativa. Estudos de fibroblastos do paciente e da sua me indicaram que a enzima mutante tinha tanto de defeitos regulamentao como cataliticos - A enzima mostrou 4 a 5 vezes maior resistncia inibio por feedback e, alm disso, o aumento da velocidade mxima da reaco enzimtica. O filho era hemizigtico, e a me heterozigtica. Caso 2: Um rapaz de 3 anos de idade com hipotonia (falta de tonus muscular), atraso de locomoo e perda auditiva de alta frequncia associado com hiperactividade das purinas. A mesma desordem esteve, provavelmente, presente nos dois irmos que morreram ainda bbes. A me tambm mostrava hiperuricemia, a superproduo de purinas e surdez neurossensorial desde a infncia. Existia uma grave depleo da adenina dinucleotdeo nicotinamida (NAD) dos glbulos vermelhos, e a GTP parece ser associada s alteraes neurolgicas. Caso 3: Cinco membros da famlia tiveram ataxia (falta de coordenao de movimentos), surdez, hiperuricemia e insuficincia renal. Os nveis sricos de urato (sal de cido rico) estavam elevadas noutros membros da tribo que no tm insuficincia renal, indicando que a hiperuricemia no era secundria doena renal. A hipoxantina-guanina fosforibosil transferase das hemcias (HGPRT1), os nveis eram normais. A linhagem era consistente com herana ligada ao X com expresso mxima nalgumas mulheres e expresso incompleta noutras. Estudou-se a mesma famlia e concluiu que a herana X-lig dominante era pouco provvel porque os homens so mais afectados. Caso 4: Uma me espanhola e um filho com superactividade na PRPS1. Um rapaz com 8 anos tinha tofo gotoso, superproduo de purinas e cido rico, e surdez neuro-sensorial. A sua me de 27 anos tinha gota. Estudos de fibroblastos mostrou que a base cintica de superactividade nesta famlia foi a resistncia inibio da actividade enzimtica de nucletidos purnicos. O menino hemizigtico, e sua me heterozigtica para o defeito.

Caso 5: Uma famlia com hiperuricemia e actividade aberrante da PRPS que afecta a me e dois filhos: Hipertonia e hiperuricemia foram reconhecidos na me com a idade de 20 anos, mais tarde desenvolveu a Artrite Gotosa. Os seus dois filhos nasceram prematuramente, de cesariana. Diabetes mellitus gestacional foi diagnosticado durante a gravidez do primeiro filho afectado, e nos dois filhos foi diagnosticado como tendo diabetes neonatal que necessitaram de tratamento com insulina para a primeira infncia. Ambos os meninos apresentaram atraso de crescimento, retardo mental e motor com ausncia de desenvolvimento da fala, hipotonia muscular (especialmente durante o primeiro ano de vida), ataxia cerebelar, dismetria, polineuropatia com arreflexia e atrofia dos membros inferiores. Todos os trs tinham estigmas faciais sugestivos de uma sndrome gentica, incluindo o rosto triangular, com testa proeminente, epicanto, hipotelorismo, bico nariz e boca larga, e hipermetropia. Eletroneurografia em ambos os meninos demonstraram uma neuropatia axonal com desmielinizao progressiva. A audio no foi prejudicado em nenhum dos trs. Cristais de urato podem ser vistos na fralda e na ponta do pnis dos meninos, mas ambos tinham funo renal normal. Constataes de fibroblastos e linfoblastos sugeriu superactividade de PRPS devido resistncia ao feedback da enzima de nucleotdeos.

Sintomas (organizados por ordem de frequncia):

Hiperuricemia Gota Hiperuricosria Litase urinria de cido rico Artrite Gotosa Tofos Gotosos Surdez Neurosensorial Atraso mental com alteraes cerebrais e mentais neuropatia axonal com desmielinizao progressiva. Hipotonia Ataxia Depleo de NAD nos Eritrcitos Insuficincia Renal - deposio de cristais de Urato no Rim e vias excretoras

CONCEITOS GENTICO

TRATAMENTO
A hiperuricemia a consequncia principal do excesso de produo de purinas (nucletidos purnicos) e de cido rico na PRPS1 Super. A estes problemas esto somados as subjacentes, manifestaes metablicas da doena: como a Artrite Gotosa, Litase urinria de cido rico, formao de tofos e potencial falncia renal. Profilaxia, preveno da recorrncia e at reverso dos sintomas podem ser usualmente alcanadas por medidas destinadas reduo das Purinas e da formao de cido rico, combinado com um esforo na preveno e reduo da deposio de urato e cristais de cido rico. Estas medidas incluem: Administrao de Allopurinol - inibidor que impede a formao de cido rico por: o o Inibio directa da xantina oxidase (10) Desacelerao da sntese de purinas de novo a HGPRT atravs de PRPP converte o Allopurinol em metabolitos nucleotidicos de allopurinol que por feedback inibem a via de novo.

Grande consumo dirio de lquidos Os metabolitos de Allopurinol e o prprio Allopurinol so muito pouco solveis dai a necessidade de ingesto de fluidos. Alcanizao urinria (com citrato de potsssio) quando ocorrer: o o Formao de uma pedra de cido rico no trato urinrio Excreo de uma pequena formao litisiosa pela urina

Como se referiu anteriormente, no s a Hiperuricemia e as suas manifestaes subjacentes os nico sintomas da PRPS1 Super, temos tambm os sintomas do neurodesenvolvimento, nomeadamente o atraso mental, a surdez neurosensorial e outras complicaes provenientes da neuropatia axonal de desmielinizao progressiva. Para estas sintomas no h um tratamento especfico pois no se compreende especificamente de que forma o excesso de purinas e de acido rico provoca atraso mental.

CASO CLNICO
Dois irmos de 30 e 35 anos, sofriam de artrite gotosa desde os 20 anos. Apresentavam nveis muito elevados de cido rico srico e urinrio que foram reduzidos com sucesso aps medicao com alopurinal. Em relao aos restantes doseamentos efectuados salienta-se que os nveis eritrocitrios de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HGPRT) eram normais, mas o contedo em PRPP (fosforibosil pirofosfato) no eritrcito estava muito acima do normal. Isto resultou aparentemente de uma mutao no gene da sintetase do PRPP que causou alteraes ao nvel da actividade, uma vez que se verificou-se que estes doentes tinham uma actividade enzimtica superior ao normal. Os pais dos doentes no apresentavam sintomas e apresentaram valores normais em todos os doseamentos realizados.

Sintomas:
Dois irmos de 30 e 35 anos, sofriam de artrite gotosa desde os 20 anos. Apresentavam nveis muito elevados de cido rico srico (hiperuricemia) e urinrio (hiperuricosria) que foram reduzidos com sucesso aps medicao com alopurinal. Em relao aos restantes doseamentos efectuados salienta-se que os nveis eritrocitrios de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HGPRT) eram normais, mas o contedo em PRPP (fosforibosil pirofosfato) no eritrcito estava muito acima do normal. Isto resultou aparentemente de uma mutao no gene da sintetase do PRPP que causou alteraes ao nvel da actividade, uma vez que se verificou-se que estes doentes tinham uma actividade enzimtica superior ao normal. Os pais dos doentes no apresentavam sintomas e apresentaram valores normais em todos os doseamentos realizados. 3 sintomas tpicos de Gota Aparecimento precoce (20 anos) Causa Gentica ou congnita

Diagnstico:
Dois irmos de 30 e 35 anos, sofriam de artrite gotosa desde os 20 anos. Apresentavam nveis muito elevados de cido rico srico e urinrio que foram reduzidos com sucesso aps medicao com alopurinal. Em relao aos restantes doseamentos efectuados salienta-se que os nveis eritrocitrios de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HGPRT) eram normais, mas o contedo em PRPP (fosforibosil pirofosfato) no eritrcito estava muito acima do normal. Isto resultou aparentemente de uma mutao no gene da sintetase do PRPP que causou alteraes ao nvel da actividade, uma vez que se verificou-se que estes doentes tinham uma actividade enzimtica (da PRPS1) superior ao normal. Os pais dos doentes no apresentavam sintomas e apresentaram valores normais em todos os doseamentos realizados. PRPP elevado pode indicar excesso de produo pela sintetase do PRPP (PRPS1), ou defeitos na utilizao deste como reagente (HGPRT e APRT). HGPRT normal - indica que o problema no est nessa enzima (sndrome de e por sua vez no est do ciclo de reaproveitamento das purinas [Fig 4]

Fig. 4 Ciclo de reciclagem das Purinas HGPRT e APRT

Superctividade da PRPS1 Indica-nos que o problema esta no excesso de produo de PRPP pela Fosforribosilpirofosfato sintetase I.

Herana:
Dois irmos de 30 e 35 anos, sofriam de artrite gotosa desde os 20 anos. Apresentavam nveis muito elevados de cido rico srico e urinrio que foram reduzidos com sucesso aps medicao com alopurinal. Em relao aos restantes doseamentos efectuados salienta-se que os nveis eritrocitrios de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HGPRT) eram normais, mas o contedo em PRPP (fosforibosil pirofosfato) no eritrcito estava muito acima do normal. Isto resultou aparentemente de uma mutao no gene da sintetase do PRPP que causou alteraes ao nvel da actividade, uma vez que se verificou-se que estes doentes tinham uma actividade enzimtica superior ao normal. Os pais dos doentes no apresentavam sintomas e apresentaram valores normais em todos os doseamentos realizados. Homens parece estar ligado ao cromossoma X Pais saudveis Ligado ao X recessivo Sabemos que na realidade esta mutao apresenta Mosaicismo e Lionizao no aleatria, tendo por vezes um comportamento dominante nas Mulheres, ou seja apesar de serem heterozigticas so doentes (porque ocorre lionizao no aleatria nas clulas progenitoras, e seleco contra as clulas com o cromossoma X normal activo). E por vezes so doentes com menor intensidade (actividade intermediria do enzima) pois existe mesma um excesso de PRPP.

Causas:
Dois irmos de 30 e 35 anos, sofriam de artrite gotosa desde os 20 anos. Apresentavam nveis muito elevados de cido rico srico e urinrio que foram reduzidos com sucesso aps medicao com alopurinal. Em relao aos restantes doseamentos efectuados salienta-se que os nveis eritrocitrios de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HGPRT) eram normais, mas o contedo em PRPP (fosforibosil pirofosfato) no eritrcito estava muito acima do normal. Isto resultou aparentemente de uma mutao no gene da sintetase do PRPP que causou alteraes ao nvel da actividade, uma vez que se verificou-se que estes doentes tinham uma actividade enzimtica superior ao normal. Os pais dos doentes no apresentavam sintomas e apresentaram valores normais em todos os doseamentos realizados. Aparecimento precoce de Gota (20 anos) Causa congnita Mutao no gene da PRPS1 Causa gentica e localizao Xq21.32-q24 10

Tratamento:
Dois irmos de 30 e 35 anos, sofriam de artrite gotosa desde os 20 anos. Apresentavam nveis muito elevados de cido rico srico e urinrio que foram reduzidos com sucesso aps medicao com alopurinal. Em relao aos restantes doseamentos efectuados salienta-se que os nveis eritrocitrios de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HGPRT) eram normais, mas o contedo em PRPP (fosforibosil pirofosfato) no eritrcito estava muito acima do normal. Isto resultou aparentemente de uma mutao no gene da sintetase do PRPP que causou alteraes ao nvel da actividade, uma vez que se verificou-se que estes doentes tinham uma actividade enzimtica superior ao normal. Os pais dos doentes no apresentavam sintomas e apresentaram valores normais em todos os doseamentos realizados. Allopurinol Inibidor da xantina oxidase que converte a xantina proveniente das purinas em cido rico.

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IMAGENS AUXILIARES:

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