BAB I PENDAHULUAN Struktur dan Kerja Kanal Ion Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol

gradien voltage melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan memungkinkan aliran ion berdasarkan gradien elektrokimia. Mekanisme kerja kanal ion pertama kali dihipotesiskan oleh ahli biofisika (Alan Hodgkin dan Andrew Huxley, 1951), yang menyatakan bahwa ion bergerak melalui lubang di membran sebagai hasil daya elektrokimia (aliran arus listrik). Lubang bersifat selektif, hanya ion tertentu yang bisa lewat (misalnya Na+, K+ , Ca2+ dan lain-lain). Lubang atau kanal membuka dan menutup secara random, tapi pembukaan secara kinetik dipengaruhi oleh voltase dan waktu. Hodgkin and Huxley membuktikan bahwa untuk membuka dan menutup kanal mengalami berbagai kondisi konformasi, sebagai berikut : a. Aktivasi, yaitu proses pembukaan kanal saat terjadi depolarisasi b. Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama depolarisasi berlangsung

Pemahaman tentang kerja kanal lebih lanjut dibuktikan dengan teknik perekaman elektrik (metode Patch Clamping) oleh Erwin Neher &Bert Sakman (1970).

Komponen molekuler kanal teridentifikasi pertama kali dengan metode cloning molekuler. Kanal ion tersusun dari beberapa sub-unit protein membentuk suatu pori-pori. Lubang kanal disusun oleh subnit utama (subunit a), yang menentukan infrastruktur kanal. Selain itu beberapa kanal (kanal K+, Na+ dan Ca2+), mengandung protein pelengkap yang dapat memodifikasi sifat kanal.

Fungsi kanal ion

Kanal ion terdapat pada hampir setiap sel. Kanal ion berfungsi untuk transport ion, pengaturan potensial listrik melintasi membran sel, serta sinyaling sel. Kanal ion berperan penting dalam proses normal tubuh. Beberapa penyakit terkait dengan disfungsi kanal ion misal aritmia jantung, diabetes, epilepsi, hipertensi, cystic fibrosis, dan lain-lain.

Klasifikasi Kanal Ion Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion diklasifikasikan : a. Voltage-gated channel: kanal membuka dan menutup berdasarkan potensial membran b. Ligand-gated channel (reseptor ionotropik): kanal terbuka setelah berikatan dengan ligan pada domain ekstraselular, kemudian terjadi perubahan konformasi, diikuti dengan aliran ion c. Other-gated channel: aktivasi/inaktivasi oleh second messenger di bagian dalam sel. Berespon terhadap senyawa intraseluler, contoh : Ca++ dan cAMP d. Kanal ion teraktivasi oleh kekuatan mekanik (stretch-activated channel) Berespon terhadap kekuatan mekanik yang timbul dari peregangan/pengerutan lokal membrane sekitar kanal ion. e. Kanal ion terhubung Protein G Kanal ion teraktivasi jika protein G teraktivasi, contoh : reseptor asetilkolin muskarinik Berdasarkan ion yang melintasi kanal: a. Kanal Na+ b. Kanal K+ c. Kanal Ca2+ d. Kanal Cl+ atau kanal ion

Obat bekerja pada kanal ion dibagi menjadi 2 : Pengeblok kanal: Mengeblok secara fisik Contoh : Fenitoin mengeblok kanal natrium Penurunan eksitabilitas sel Modulator/pembuka kanal Memacu pembukaan kanal Contoh : Benzodiazepin dan barbiturat Memodulasi terbukanya kanal klorida Penurunan eksitabilitas sel

BAB II ISI Fungsi dan Struktur Kanal Na Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran yang memediasi masuknya dengan cepat ion Na+, sebagai respon depolarisasi membran untuk membangkitkan potensial aksi dalam sel yang dapat teraktivasi. Kanal Na berperan penting dalam inisiasi potensial aksi. Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na+ ekstraseluler ke dalam sel. Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit H dan I. Subunit H terdiri 4 domain, masing-masing terlipat menjadi 4 heliks transmembran, terhubung dengan potein lain seperti subunit I. Keempat domain terlipat bersama membentuk pusat pori. Subunit I merupakan protein membran dengan domain transmembran tunggal dan berperan mengatur kanal Na. Subunit I1 mempercepat kinetika aktivasi dan inaktivasi. Subunit I2 secara kovalen terikat pada H subunit, dan diperlukan untuk efisiensi kerja kanal.

Gambar 3. Struktur Kanal Na Keterangan : G: glikosilasi, P: posforilasi, S:selektivitas ion, I: inaktivasi, muatan positif (+) di S4 penting untuk sensor voltase membran Fase-fase perubahan konformasi kanal Na Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase tahapan seperti ditunjukkan pada gambar 4. Ketiga fase tersebut adalah: a. deaktivasi/fase istirahat, kanal diblok pada sisi intraseuler oleh gerbang aktivasi(m), yang dibentuk oleh domain III & IV subunit H b. aktivasi, terjadi depolarisasi dimana kanal terbuka, Na+ masuk c. inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera sesudah depolarisasi oleh partikel inaktivasi (h).

Gambar 4. Fase perubahan konformasi kanal Na Pembukaan kanal Na terjadi sangat singkat. Gambar 5 menampilkan tahapan ketiga fase dalam hitungan milidetik.

Gambar 5. Tahapan pembukaan-penutupan kanal Na dalam 1 milidetik

Kanal natrium mempunyai gerbang untuk pengaturan permeabilitas saluran. pembukaan dan penutupan gerbang terjadi pada bagian luar saluran dari membran sel. Pembukaan dan penutupan gerbang diatur dalam dua cara, yaitu : 1. Voltase gerbang. Pada saat terdapat muatan negatif kuat pada bagian dalam membran sel, gerbang natrium di bagian luar akan tertutup rapat, sebaliknya bila bagian dalam membran kehilangan muatan negatifnya, gerbang ini akan akan terbuka secara tiba-tiba sehingga memungkinkan sejumlah besar ion natrium mengalir masuk melalui pori-pori natrium. 2. Gerbang kimiawi. Gerbang saluran protein akan terbuka karena mengikat molekul lain dengan protein, hal ini akan menyebabkan perubahan pada molekul protein sehingga gerbang akan terbuka atau tertutup. Contohnya efek saluran asetilkolin. Kanal natrium bertanggung jawab untuk meneruskan potensial aksi/impuls saraf. Potensial aksi dimulai pada saat serabut saraf terstimulasi, maka gerbang natrium akan terbuka. Ion Natrium yang bermuatan positif bergerak ke dalam sel, mengubah potensial

istirahat (polarisasi) menjadi potensial aksi (depolarisasi). Potensial aksi menjalar di sepanjang serabut saraf dengan kecepatan dan amplitudo yang tetap. Arus listrik lokal menyebar ke area membran yang berdekatan. Hal ini menyebabkan banyaknya gerbang natrium yang terbuka dan mengakibatkan gelombang depolarisasi menjalar di sepanjang saraf. Dengan cara ini, sinyal atau impuls saraf ditransmisi dari satu sisi dalam sistem saraf ke sisi lain. Salah satu kelainan pada kanal natrium adalah Sindrom Brugada. Sindrom Brugada adalah suatu jenis abnormalitas elektrik jantung bawaan yang secara tragis dapat merenggut nyawa laki-laki usia sekitar 30 saat terlelap tidur. penderita Sindrom Brugada sebelumnya sehat-sehat saja bahkan faktor-faktor resiko penyakit jantung koroner mungkin tidak ditemukan dan struktur jantungnya juga normal.

Farmakologi aksi obat terhadap kanal ion natrium: Anestesi lokal (kokain, lidokain, prokain) dapat melintasi membran sehingga berikatan dengan sisi sitoplasmik kanal Na menyebabkan kanal terinaktivasi. Terjadinya blockade kanal menghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit (gambar 6).

Gambar 6. Mekanisme kerja anestesi lokal pada kanal Na Obat bekerja pada reseptor spesifik pada saluran natrium (sodium channel), mencegah peningkatan permeabilitas sel saraf terhadap ion natrium dan kalium, sehingga terjadi depolarisasi pada selaput saraf dan hasilnya tak terjadi konduksi saraf. Mekanisme utama aksi anestetik lokal adalah memblokade voltage-gated sodium channels. Membrane akson saraf, membrane otot jantung, dan badan sel saraf memiliki potensial istirahat -90 hingga -60 mV. Selama eksitasi, lorong sodium terbuka, dan secara cepat berdepolarisasi hingga tercapai potensial equilibrium sodium (+40 mV). Akibat dari depolarisasi,, lorong sodium menutup (inaktif) dan lorong potassium terbuka. Aliran sebelah luar dari repolarisasi potassium mencapai potensial equilibrium potassium (kira-kira -95 mV). Repolarisasi mngembalikan lorong sodium ke fase istirahat. Gradient ionic transmembran dipelihara oleh

pompa sodium. Fluks ionic ini sama halnya pada otot jantung, dan dan anestetik local memiliki efek yang sama di dalam jaringan tersebut (Rochmawati dkk, 2009) Sebagai contoh kokain lidokain, pada saat operasi bedah, digunakan sebagai anastesi umum. Sistem syaraf pusat berfungsi untuk mengkoordinasi segala aktifitas tubuh baik itu organ dalam ataupun organ motorik. Sehingga kalau otak mengalami gangguan fungsi, pasti akan mengalami gangguan fungsional. Kalau dicabut gigi, pasti terjadi kerusakan jaringan. Kerusakan jaringan itu mengirim informasi ke otak berupa sinyal nyeri. Sehingga nyeri itu dibutuhkan terjadinya kerusakan jaringan. Gusi mengirim dengan jalan menghantarkan sinyal. Melalui kanal Natrium. Kanal natrium berfungsi menghantarkan ke otak sehingga otak merespon dan merasakan nyeri.. Pada operasi, transmisi penghantara sinyal di blok dari gusi menuju otak dan sebaliknya. Sehingga klo di injeksi, sinyal nyerinya itu di hambat oleh anastesi. Obat-obat golongan antiepilepsi / anti kejang, fenitoin dan karbamazepin juga bekerja terhadap kanal Na. Kedua obat ini bekerja dengan cara menstabilkan/memperlama fase inaktivasi kanal Na dimana akan mengurangi firing rate, dengan demikian mengakibatkan impuls saraf tidak segera dihantar dan sel saraf tidak mudah dipicu. Efeknya dapat mencegah kejang. Cara kerja utama fenitoin pada epilp\epsi adalah memblokade penggerakan ion melalui kanal natrium dengan menurunkan aliran ion natrium yang tersisa maupun aliran ion natrium yang mengalir selama penyebaran potensial aksi, selain itu fenitoin memblokade dan mencegah potensial pos tetanik, membatasi perkembangan aktivitas serangan yang maksimal dan mengurangi penyebaran serangan. Fenitoin berefek sebagai stabilisasi pada semua membrane neuronal, termasuk saraf perifer dan mungkin bekerja pada membran yang eksitabel (mudah terpacu) maupun yang tidak eksitabel. Mekanisme kerja obat karbamazepin adalah menstabilisasi membran neuronal pre dan post sinaptik melalui blokade kanal natrium.

BAB III PENUTUP KESIMPULAN - Kanal ion natrium berperan dalam penyampaian impuls saraf/potensial aksi dengan membuka jika terjadi depolarisasi membran. - Propagasi potensial aksi: Depolarisasi pada satu kanal ion dapat menyebabkan kanal Na+ di sebelahnya membuka dan menyebabkan depolarisasi di kanal itu dan buka kanal sebelahnya lagi dst. - Penghantaran potensial aksi cuma ke satu arah karena kanal ion yang sudah terbuka akan menjadi inaktif sebelum kembali ke resting potential, sehingga cuma bisa ke arah kanal ion yang terbuka. Obat-obat yang beraksi pada kanal ion natrium 1. Fenitoin dan karbamazepin Obat2 golongan antiepilepsi/anti kejang beraksi pada kanal ion Na. Berikatan dibagian ekstraseluler, caranya dengan mengurangi firing rate atau kembalinya kanal Na+ ke bentuk aktifnya lagi. Hal ini menyebabkan impuls saraf tidak segera dihantarkan dan sel saraf tidak mudah terpicu sehingga mencegah kejang 2. Kokain, Lidokain, prokain Obat2 golongan anestesi lokal jg beraksi pada kanal ion Na. Obat2 ini dapat nembus membran makanya ngikat daerah intrasel. Akibatnya kanal ion terinaktivasi sehingga kanal ion terblokade dan transmisi impuls rasa sakit terhambat. Lidokain digunakan pada saat cabut gigi dikombinasi dengan epinephrine. Epinephrine kan menyebabkan vasokonstriksi sehingga lidokain tidak ikut sirkulasi darah dan cuma berefek lokal karena aliran darah semacam di blok.

DAFTAR PUSTAKA Albert et al., 2002. Molecular biology of the cell. 4th ed.

Brody, T. M., Larner, J. and Minneman, K. P. (Eds.), 1998, Human Pharmacology : Molecular to Clinical, 3th ed., Mosby Inc., St. Louis, Missouri.

Karp G. 2005. Cell and Molecular Biology. 4 ed.

Korolkovas, A., 1970, Essentials of Molecular Pharmacology : Background for Drug Design, Wiley-Interscience, New York.

Offermanns,S. and Rosenthal,W.,(Eds), 2008, Encyclopedia of Molecular Pharmacology, USA. http://www.wikipedia.sodium channel