Instituto de Hematologa e Inmunologa

Nuevos conocimientos sobre el metabolismo del hierro

MsC. Mariela Forrellat Barrios, Dra. Norma Fernndez Delgado y Dr. Porfirio Hernndez Ramrez RESUMEN El hierro es un mineral de elevada importancia para el organismo y su regulacin requiere de una red molecular compleja. Hasta hace unos aos solo se conocan 3 protenas que intervenan en el metabolismo del hierro, pero en la ltima dcada, se han descubierto de forma secuencial, y a partir del estudio de algunas enfermedades genticas como la hemocromatosis hereditaria, nuevas protenas que participan en la homeostasia del hierro y que estn implicadas en su transporte, absorcin, reciclaje y balance en el organismo. La identificacin y aislamiento de estas protenas lleva inevitablemente a la modificacin de los modelos clsicos de regulacin de la homeostasia de este importante mineral. En este trabajo se realiz una revisin de los elementos esenciales conocidos hasta la actualidad de cada una de estas nuevas protenas y la interaccin entre ellas. Palabras clave: hierro, hepcidina, HFE, hemojuvelina . El hierro es un elemento muy abundante en la naturaleza y esencial para la vida de prcticamente todas las formas biolgicas. Contradictoriamente, las mismas propiedades que hacen a este metal de transicin imprescindible para procesos biolgicos vitales, como el transporte de oxgeno y de electrones, lo hacen txico, pues es capaz de generar radicales libres que provocan dao oxidativo de importantes componentes celulares. No es raro entonces, que durante el proceso evolutivo se hayan desarrollado mecanismos que

permiten mantener un estricto control de los niveles de este mineral. Para mantener la homeostasia del hierro, los organismos deben ser sensibles a los cambios en sus niveles y responder a ellos alterando los procesos de absorcin y almacenamiento del mineral. En los humanos, el control se ejerce fundamentalmente sobre la cantidad de hierro que se absorbe, ms que sobre su excrecin. La respuesta inadecuada o la prdida de respuesta ante las variaciones de los niveles de hierro conducen a la anemia o a su sobrecarga.1 El control del metabolismo del hierro en los mamferos requiere de una red molecular compleja y estrictamente regulada. En los ltimos aos se han producido importantes avances en el campo de este metabolismo, que han modificado la visin clsica del mismo, como consecuencia del descubrimiento de un nmero importante de nuevas molculas proteicas. Entre estas protenas se encuentran transportadores de hierro ferroso como el transportador de metales divalentes 1(DMT1) y la ferroportina; enzimas con actividad ferrooxidasa como la hefastina y la ceruloplasmina, o ferrirreductasa como el citocromo b duodenal y protenas reguladoras como HFE (contraccin del trmino en ingls relacionado con HLA-H, que es la regin del sistema HLA cercano al gen y FE como smbolo del hierro), hepcidina y hemojuvelina (HJV), as como un segundo receptor de transferrina ( RTf2 ). 2 El descubrimiento de estas protenas, as como la vinculacin de las alteraciones de su sntesis con estados patolgicos del metabolismo frrico, han conducido a una mejor comprensin de este metabolismo y han modificado los modelos previos de regulacin de la homeostasia del mineral, aspectos estos que sern expuestos en el presente trabajo. NUEVAS PROTENAS EN EL METABOLISMO DEL HIERRO La homeostasia del hierro debe ser controlada estrictamente. Hasta

hace algo ms de una dcada solo se conocan 3 protenas que intervenan en el metabolismo del hierro: la ferritina (principal protena de reserva), la transferrina (principal transportador) y el receptor de transferrina ( RTf ), indispensable para la internalizacin del mineral. Con el descubrimiento de las protenas reguladoras de hierro (conocidas por sus siglas en ingls, IRP) capaces de unirse a los elementos de respuesta al hierro o IRE (del ingls iron responsive elements) de los ARN mensajeros (ARNm) de las protenas implicadas en el metabolismo del mineral, se ampli el horizonte para comprender los complejos mecanismos del mantenimiento de la homeostasia del hierro.3 Los IRE son estructuras lazo-tallo localizadas en las regiones 5' o 3' no traducidas de los ARNm (5' o 3' UTR) que codifican las protenas que intervienen en el metabolismo del hierro. Las IRP trabajan en conjunto con estos elementos para monitorear y responder a los cambios en la cantidad de hierro quelable en el ambiente intracelular conocido como compartimiento pool de hierro lbil. A travs de la interaccin de las IRPs con los IREs, la incorporacin de hierro va transferrina aumenta por estabilizacin del ARNm del RTf , mientras el almacenamiento como ferritina disminuye por bloqueo de la traduccin del ARNm de esta protena. Estos eventos resultan en un aumento del pool de hierro lbil. Inversamente, la incorporacin de transferrina disminuye y el nivel de ferritina aumenta cuando la concentracin intracelular de hierro es elevada (fig.1) 4,5

Fig. 1. Representacin esquemtica de la regulacin del metabolismo del hierro. IRE: elemento de respuesta al hierro; IRP: protena reguladora de hierro; RTf : receptor de transferrina : DMT 1: Transportador de metales divalentes 1. Recientemente, el estudio de algunas enfermedades genticas como la hemocromatosis hereditaria y la aceruloplasminemia, han aportado nuevos elementos acerca de la funcin y regulacin de genes implicados en el metabolismo del hierro. As se han identificado nuevos genes y sus correspondientes protenas que estn involucrados en el transporte, absorcin, reciclaje y balance del

hierro en el organismo (tabla). 6 Tabla . Nuevas protenas implicadas en el metabolismo del hierro.
Gen/protena Localizacin del gen Principal sitio de expresin

HFE/HFE SLC11A2/ DMT 1 TFR2/RTf 2 Heph / Hefastina SLC40A1/ Ferroportina HAMP/ Hepcidina HJV/ Hemojuvelina

6p21.3 12q13 7q22 Xq11-q12 2q32 19q13 1q21

Enterocitos y macrfagos Enterocitos

Hgado y clulas mononuclea Intestino

Placenta, intestino, hgado, b msculo Hgado Hgado,corazn, msculo esqueltico

HFE Identificada en 1996 como producto del gen de la hemocromatosis hereditaria,7 es considerada una protena atpica del sistema mayor de histocompatibilidad. No une pptidos ni desempea ningn papel conocido en el sistema inmune, aunque su estructura tiene gran homologa con las protenas clase I del sistema inmune, incluida la existencia en su estructura de la hendidura o sitio para la presentacin de antgenos. Tampoco une ni transporta hierro. Sin embargo, influye en su absorcin, pues se asocia de forma pH dependiente con el RTf , disminuyendo la afinidad de este por la transferrina cargada, con la que compite por su unin al receptor.6,8,9 Debido a su vinculacin con la va de incorporacin de hierro

mediada por la transferrina y su localizacin en los endosomas y la cara basolateral de los precursores enterocticos, se plantea que HFE puede ser un sensor de las reservas corporales de hierro, e incluso se ha sugerido que la relacin HFE: RTf es crtica para el mantenimiento de la homeostasia del hierro.1,9 Se ha comunicado que es el gen ms comnmente mutado en la hemocromatosis hereditaria clsica. La mayora de los pacientes con hemocromatosis tipo I son homocigotos para un alelo nico que contiene la sustitucin de cistena por tirosina en el codon 282 (C282Y) de esta protena.6,7 Esta mutacin impide la formacin de un puente disulfuro intramolecular crtico para la expresin de la protena y para la interaccin de esta con el RTf , lo que implica la prdida parcial de la funcin de la protena. Adems, se han descrito otras mutaciones y polimorfismos del gen como son: H63D, S65C, I105T y G93R.6 En fecha reciente, se ha sugerido que HFE normalmente facilita ms que obstaculiza la incorporacin celular de hierro unido con la transferrina mediada por el RTf , y parece que HFE puede tambin unir otras protenas o ejercer efecto directo sobre el transporte endosomal del mineral.10-13 DMT1 Esta protena era conocida anteriormente por las siglas en ingls Nramp2 (natural resistance associated macrophage protein) o DCT1( divalent cation transporter ); es el primer transportador de hierro caracterizado al nivel molecular en mamferos. 14 Esta transfiere el hierro a travs de la membrana apical de la clula absortiva y hacia su interior a travs de un proceso acoplado a protones,15,16 por lo que se plantea que acta en 2 puntos diferentes: como transportador responsable de la absorcin de hierro en el intestino y en la movilizacin del mineral a partir de los endosomas durante el ciclo de la transferrina, donde transporta el hierro liberado

hacia el citoplasma de los precursores eritroides.14 Tiene la singularidad de no ser especfico para el hierro, sino que adems transporta desde la luz intestinal al interior celular otros metales pesados como manganeso, cobalto, cobre, zinc, cadmio y plomo. Sin embargo, no transporta calcio ni magnesio.16,17 La expresin de esta protena es regulada por las reservas corporales de hierro, pero tambin responde al nivel de hierro diettico, y puede ser controlada por mecanismos pos-traduccionales , ya que contiene un IRE en su regin 3'UTR, lo que es indicativo de que puede degradarse en el contexto de un pool de hierro libre elevado, como ocurre con el mensajero del RTf 1. RTF2 Este receptor fue clonado en 1999 por 2 grupos independientes; es una protena transmembrana de tipo II estructurada en un dominio citoplasmtico N- terminal, un pequeo dominio transmembrana y un ectodominio C- terminal grande. Tiene el 66 % de homologa con el RTf1 y el 45 % de identidad de aminocidos con el ectodominio de este receptor.18,19 Aunque ambos receptores son capaces de transportar hierro unido a la transferrina al interior celular, sus propiedades difieren; as por ejemplo: el RTf tiene una menor afinidad por la holotransferrina que el RTf 1, con el que forma un heterodmero; adems el RTf 2 no se une al HFE. El patrn de expresin del RTf 2 es elevado en el hgado y en las clulas mononucleares de sangre perifrica, a diferencia del RTf 1, cuya expresin heptica es mucho menor.20 Resulta importante sealar la expresin del RTf 2 en lneas celulares K562 y en blastos leucmicos, especialmente de tipo M6, pues este receptor no se expresa en ninguna etapa de diferenciacin en clulas eritroides.21

Ambos receptores difieren tambin en su respuesta a los cambios en el nivel de hierro celular, ya que como el ARNm del RTf 2 no contiene IRE en su regin 3'UTR, sus niveles de ARNm y protenas varan poco con los cambios en los niveles de hierro.20 Sin embargo, se plantea que puede mediar la incorporacin celular de hierro en proporcin directa a la saturacin de transferrina plasmtica, lo que implica que se comporta como un sensor de la saturacin de transferrina . Adems, a partir de datos experimentales, se ha planteado que contribuye a modular la produccin de hepcidina, 20,22 e incluso se ha sugerido que acta por encima de la HFE y la HJV en la cascada de seales de induccin de la hepcidina.22 La funcin exacta del RTf 2 en el metabolismo del hierro es an desconocida. Sin embargo, es evidente que esta es importante para el mantenimiento de la homeostasia del hierro, pues mutaciones casi todas privadas (la ms conocida es Y250X) en el gen de este receptor, son la causa de una variante de hemocromatosis humana no vinculada al HFE, denominada hemocromatosis hereditaria tipo 3 (OMIM 604250, del ingls o nline M endelian i nheritance in m an).23,24 HEFASTINA Se descubri en 1999; constituye un importante punto de unin del metabolismo de 2 importantes micronutrientes: el cobre y el hierro. 25 Su clonaje enfatiz la importancia del cobre en la transferencia de hierro del enterocito al plasma.1 Es una protena rica en cobre, similar a la ceruloplasmina plasmtica, con la que tiene una significativa homologa estructural y probablemente funcional. Se plantea que acta como una ferrooxidasa necesaria para el egreso de hierro del enterocito a la circulacin.1,6,17,25 Su expresin es elevada en el intestino, especficamente en las vellosidades intestinales, no as en las criptas celulares, lo que confirma su papel crucial en el eflujo de hierro del

enterocito al plasma. En su porcin C- terminal tiene un dominio de anclaje a membrana que puede orientar la actividad ferrooxidasa sobre la superficie celular o en el interior de las vesculas, para actuar conjuntamente con un exportador de hierro.1,25 La delecin del aminocido 194 de esta protena es responsable del fenotipo sla (sex linked anemia) obtenido en ratones, y se plantea que previene la oxidacin del hierro y el consiguiente transporte del mineral a travs de la membrana basolateral del enterocito.25 Sin embargo, an no se conoce si la actividad oxidasa de la hefastina determina la selectividad de un transportador basolateral especfico o de otras protenas transportadoras de hierro, o si mantiene un gradiente de concentracin de hierro ferroso a travs de la membrana basolateral.1 No obstante, se ha planteado que la hefastina forma parte, junto con el DMT1, de una va de incorporacin de hierro regulada por el HFE, y que las mutaciones en esta protena podran disminuir o exacerbar el fenotipo de hemocromatosis hereditaria.26 FERROPORTINA Esta protena se aisl y caracteriz en el 2000; es tambin conocida como Ireg1 ( iron-regulated transporter 1 ) y MTP1 (metal transporter protein). Es la primera protena transportadora de hierro para el egreso transmembrana del mineral identificada en vertebrados. Se expresa en tejidos involucrados en la homeostasia del hierro, incluido el sistema retculo endotelial (SRE) maduro y en desarrollo, el hgado, el duodeno (especialmente en las clulas absortivas maduras de las vellosidades), en el tero de embarazadas y en los msculos y las clulas del sistema nervioso central de embriones.27-29 Este transportador es una protena transmembrana multimrica regulada por hierro, que se localiza en la membrana basolateral de

las clulas del epitelio duodenal y en el compartimiento citoplasmtico de clulas del SRE, donde tiene una distribucin predominantemente basolateral. No obstante, puede encontrarse en el citoplasma basal y apical de estas clulas. Est relacionada con la familia de los transportadores divalentes del DMT1 y como transportador de membrana de hierro ferroso requiere una actividad ferrooxidasa, para lo que se acopla a la hefastina.27 La existencia de un IRE en la regin 5'UTR del ARNm de la ferroportina indica una regulacin dependiente de hierro semejante a la de la ferritina. Asimismo, se ha observado que la expresin de esta protena en hgado y duodeno es regulada por el hierro de forma recproca y que la sobreexpresin en cultivos celulares conduce a la deplecin intracelular del mineral.1,27 Se plantea que tiene una funcin clave en 2 aspectos diferentes de la homeostasia del hierro: la absorcin del mineral por los enterocitos duodenales y la liberacin de las reservas corporales por clulas retculoendoteliales, por lo que se postula como el principal y nico exportador de hierro que funciona en estos 2 puntos claves del metabolismo frrico.1,27 Recientemente se ha planteado que la ferroportina es esencial para el reciclaje del hierro hemo por los macrfagos.30 La ferroportina adems es la tercera protena que constituye otro sitio de defecto en pacientes con hemocromatosis hereditaria,31 e incluso se describe la hemocromatosis hereditaria 4 o la enfermedad de ferroportina como entidad autosmica dominante (OMIM 606069).32 Las mutaciones ms frecuentemente descritas son A77D, N144D, N144T, G323V, G490D, D157G, Q182H, entre otras.33 HEPCIDINA Se aisl y purific en el 2000 por 2 grupos independientes a partir de fludos biolgicos en los que investigaban propiedades

antimicrobianas . Es una pequea hormona peptdica de 20-25 aminocidos perteneciente a la familia de las defensinas, pptidos antimicrobianos ricos en cistenas . Adems es un regulador central del metabolismo del hierro y se ha comprobado su implicacin en desrdenes comunes de este metabolismo, como la hemocromatosis hereditaria y la anemia de los procesos crnicos.34 Esta protena es producida exclusivamente en el hgado y secretada a la circulacin en respuesta a la inflamacin o al aumento de las reservas de hierro.35,36 Se ha observado que su excrecin correlaciona bien con los niveles de ferritina srica, usualmente aumentados en la sobrecarga de hierro y en la inflamacin.37 Adems se ha encontrado correlacin inversa entre los niveles de transcripcin de hepcidina y la saturacin de transferrina frrica y correlacin significativa con el RTF 2, independientemente del estado de hierro.38 Por otra parte, la deficiencia o ausencia de este pptido conduce a la sobrecarga de hierro y su sobreexpresin a la anemia.2 La expresin del ARNm se correlaciona con la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis ms que con las reservas del mineral, de ah que se plantee que la hepcidina es regulada primariamente por la disponibilidad de hierro para el eritrn.39 A diferencia de otras protenas implicadas en el metabolismo del hierro, no contiene IRE reconocible en su ARNm.40 Dentro de la homeostasia del hierro, se plantea que la hepcidina es un regulador negativo de la absorcin intestinal del mineral y de la liberacin del hierro por los macrfagos. No es raro entonces que sus principales dianas celulares sean los enterocitos de las vellosidades intestinales, los macrfagos del SRE y los hepatocitos.40 En relacin con su papel como seal reguladora de la absorcin, se conoce que sus niveles transcripcionales son afectados por los mismos cuatro factores que influyen sobre la absorcin de hierro de la dieta: el nivel de eritropoyesis , las reservas de hierro, la hipoxia y la inflamacin. Recientemente, se ha planteado que la hepcidina

disminuye la actividad funcional de la ferroportina , con lo que controla la exportacin del hierro celular. La hepcidina se une con la ferroportina e induce su internalizacin y degradacin, lo que trae como resultado la retencin celular del hierro como consecuencia de la disminucin de la exportacin del mineral.41 Teniendo en cuenta todas las caractersticas de esta pequea molcula, se ha sugerido que es un excelente candidato como molcula seal de tipo humoral, ya que es sensible a cambios mnimos en el metabolismo del hierro y tiene una corta vida media en plasma.42 HEMOJUVELINA Es la ms reciente de las nuevas protenas vinculadas al metabolismo del hierro; fue descubierta en el 2004; su gen es el responsable de la hemocromatosis juvenil ligada al 1q. 43 Su descubrimiento y asociacin con esta enfermedad resultan de gran importancia no solo en el diagnstico de esta, sino para avanzar en el entendimiento de los complejos mecanismos que regulan el metabolismo del hierro.44 Aunque su funcin fisiolgica permanece sin esclarecer, se piensa que junto al HFE y al RTf2, puede ser uno de los elementos de la cascada de sealizacin que controla la expresin de la hepcidina, como puede deducirse del hecho de que pacientes deficientes de HFE y HJV no manifiestan aumento de la produccin de hepcidina en respuesta a la sobrecarga de hierro.38,45 La expresin de esta protena es fundamentalmente en el hgado, el corazn y el msculo esqueltico, lo que sugiere que su participacin en la localizacin del hierro pudiera ser extendida a otros tejidos adems del hgado.46 Aunque la secuencia de esta protena no tiene rasgos caractersticos que expliquen su papel en el metabolismo del hierro, se plantea que es una protena transmembrana que contiene en su estructura un

anclaje GPI en su porcin C- terminal , lo que implica que puede presentarse en forma soluble o asociada a clulas; un motivo RGD ( arginina -glicina- asprtico ) y un dominio parcial de factor von Willebrand tipo D. La presencia de los motivos RGD ha sido observada en protenas de la superficie celular que interactan con las integrinas durante la interaccin protena-clula y clula-clula.47 Se plantea que hay una extraordinaria heterogeneidad de alelos en la hemocromatosis debida a mutaciones en el gen HJV, pues la mayora de las mutaciones de este gen son raras y privadas. Muchas de estas mutaciones generan codons de terminacin prematura o sustituciones de aminocidos que afectan residuos conservados de esta protena. 48 Aunque hasta el momento hay descritas aproximadamente 24 mutaciones del gen, la ms frecuente es la G 320V y ms recientemente se ha descrito la Q 116X.43 PARTICIPACIN DE LAS NUEVAS PROTENAS EN LA HOMEOSTASIA DEL HIERRO La identificacin y caracterizacin de estas protenas ha conducido inevitablemente a la modificacin de los modelos clsicos de regulacin de la homeostasia del hierro. As, actualmente es un hecho casi indiscutible el papel central del hgado en determinar cunto hierro se absorbe en el intestino y su influencia en la liberacin del mineral a partir de los sitios de reserva. Adems, hay que tener en cuenta que no se conocen mecanismos fisiolgicos que regulen la prdida de hierro, por lo que la homeostasia de este mineral depender de la retroalimentacin que se establece entre las necesidades corporales y la absorcin intestinal de hierro.49 Como sabemos, la tasa de absorcin de hierro es afectada por una serie de factores que pueden actuar simultneamente y algunos estn interrelacionados entre s. As por ejemplo, la absorcin de hierro aumenta con la disminucin de las reservas corporales del mineral, el aumento de la actividad eritropoytica, la anemia o la hipoxemia,

e inversamente, disminuye en presencia de la inflamacin, proceso que contribuye a la anemia de los procesos crnicos. La absorcin de hierro ocurre casi exclusivamente en el duodeno y sigue una secuencia de pasos que incluyen la reduccin del hierro de los alimentos de su estado frrico a ferroso, la internalizacin apical del mineral, el almacenamiento intracelular o el trfico transcelular y la liberacin basolateral. En todos estos eventos es indispensable la actuacin de las protenas implicadas en el metabolismo del hierro, tanto las nuevas como las tradicionalmente conocidas. El primer paso del proceso absortivo es la reduccin del hierro frrico a ferroso, que ocurre por la actividad ferrireductasa del citocromo b duodenal al nivel del borde en cepillo del enterocito (fig. 2). Una vez en estado ferroso, el hierro es transportado a travs de la membrana plasmtica al interior celular por el DMT 1. Dentro del enterocito, el mineral puede tener 2 destinos: ser almacenado como ferritina y excretado en las heces cuando se produce la decamacin de los enterocitos senescentes, o puede ser transferido a travs de la membrana basolateral al plasma a travs de la ferroportina, proceso en el que se requiere la actividad ferrooxidasa de la hefastina (fig. 2). La expresin de cada uno de los genes involucrados en estos pasos est sujeta a regulacin, y los cambios en su expresin han sido examinados en diferentes condiciones clnicas; entre las que la mejor caracterizada es la anemia por deficiencia de hierro, en la que se ha observado la elevacin de los niveles de ARNm y de protenas del DMT 1, del citocromo b duodenal y de la ferroportina.49

Fig. 2. Participacin de las nuevas protenas en la homeostasia del hierro. En enterocito duodenal el Fe 3+ de la dieta es reducido a Fe 2+ por la xido- reductasa frrica citocromo b duodenal (itbD), internalizado por el transportador de metales divalentes (DMT1), oxidado por la hefastina y liberado a la circulacin por la ferroportina ( Fpn ). En los macrfagos, el hierro liberado en la lisis de los eritrocitos senescentes es almacenado como ferritina u oxidado y exportado a la ciculacin a travs de la ferroportina . El hepatocito toma el hierro de la circulacin como hierro libre o unido a la transferrina a travs de los receptores de transferrina ( TfR1 y TfR2 ). El TfR2 sirve como sensor del hierro circulante unido a la transferrina y modula la expresin de la hepcidina . La expresin de la hepcidina es tambin modulada por el HFE y la hemojuvelina

(HJV). La hepcidina es secretada a la circulacin donde disminuye la liberacin del hierro mediada por la Fpn en los enterocitos , macrfagos y hepatocitos (lneas discontinuas). ( Tomado de: Fleming RE, Bacon BR.) 49 Una vez liberado a la circulacin, el hierro se une con la transferrina y es transportado a los sitios de utilizacin y almacenamiento. La produccin de hemoglobina por el eritrn es el principal consumidor de hierro, de ah la mayor expresin del RTf en los precursores eritroides, lo que asegura el suministro de hierro necesario. Este hierro hemoglobnico est en un recambio continuo, pues los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrfagos del SRE (fig. 2), donde son lisados por los fagosomas. El hierro que es liberado al citoplasma del macrfago, por mecanismos an desconocidos, es exportado por la ferroportina, asistida por la actividad ferrooxidasa de la ceruloplasmina plasmtica. Los macrfagos pueden tambin incorporar el hierro de la transferrina, transportarlo a travs de la membrana endosomal va DMT 1 e incorporarlo en ferroprotenas como la ferritina.32,40 Por su parte, los hepatocitos toman el hierro circulante de la sangre portal, bien sea como hierro libre o unido con la transferrina, lo almacenan como ferritina y lo liberan va ferroportina cuando hay aumento de las demandas del mineral (fig. 2).49 Teniendo en cuenta la relevancia de la ferroportina en la liberacin o exportacin de hierro a partir de los enterocitos, los macrfagos y los hepatocitos, se ha planteado que esta protena es un elemento determinante de la homeostasia del hierro.49 El descubrimiento de la hepcidina revel la importancia del hgado en el monitoreo del estado de hierro corporal y en la modulacin de la liberacin del hierro celular mediada por la ferroportina, pues la hepcidina disminuye la actividad funcional de la ferroportina mediante la unin directa a esta protena, que conduce a la

internalizacin y degradacin de la ferroportina.42 En el enterocito, esta accin podra disminuir el transporte basolateral del hierro y as disminuir la absorcin del mineral. Por su parte, en los macrfagos y hepatocitos, la hepcidina puede guiar a la exportacin del hierro y a la disminucin de las reservas del mineral.49 La expresin de la hepcidina en el hgado es regulada por los mismos factores que afectan la absorcin del hierro, por lo tanto, cuando alguno de estos factores se altera, la absorcin de hierro vara inversamente con la expresin heptica de la hepcidina.49 Adems la expresin de esta protena es afectada por el RTf 2, la HFE y la HJV. Se ha planteado que estas molculas operan por encima de la hepcidina,48 y que la ferroportina est por debajo de esta molcula en la ruta de control de la homeostasia del hierro.50 Actualmente se plantea que el hepatocito no solo es el sitio de almacenamiento de los depsitos de hierro, sino que es el centro de control del mantenimiento de la homeostasia de este mineral, pues l recibe mltiples seales relacionadas con el balance del hierro y es el responsable de del control transcripcional de la hepcidina.51 Las alteraciones en la regulacin de la hepcidina han sido estudiadas fundamentalmente en 2 condiciones clnicas: la hemocromatosis hereditaria y la anemia de los procesos crnicos. Las variaciones de la homeostasia del hierro observadas en estas entidades son contrarias. As, la expresin de la hepcidina es extremadamente baja en pacientes con hemocromatosis , mientras est aumentada en pacientes con estados inflamatorios. En la hemocromatosis hereditaria hay un incremento de la absorcin del hierro diettico, una escasez relativa de hierro en los macrfagos del SRE y un aumento de la saturacin de la transferrina circulante, lo que hace que los hepatocitos se carguen con hierro probablemente porque la incorporacin de hierro de la circulacin excede la exportacin mediada por la ferroportina . Por el contrario, en la anemia de los procesos crnicos, la retencin de hierro por los enterocitos

duodenales y los macrfagos conduce a una saturacin de la transferrina marcadamente disminuida, a una eritropoyesis restringida de hierro y a una anemia de ligera a moderada. As, la hepcidina ofrece una explicacin unificada para las alteraciones del metabolismo del hierro observadas en estas 2 condiciones clnicas.49 Indiscutiblemente, en los ltimos aos se han producido notables avances en la comprensin de los mecanismos que regulan la homeostasia del hierro. Sin embargo, existe consenso en que an quedan muchas interrogantes acerca de cmo son reguladas la absorcin y distribucin del hierro. Algunas de ellas son: cul es el mecanismo molecular por el que HFE, RTf 2 y HJV influyen sobre la expresin de la hepcidina ; qu influencia tiene la expresin de HFE en otras clulas sobre la homeostasia del hierro; qu otros genes estn involucrados en el metabolismo de este mineral, como el transportador del hemo o las protenas participantes en el trfico intracelular; y ms futurista an, el posible potencial teraputico para los antagonistas de la hepcidina en el tratamiento de la anemia de los procesos crnicos o la posible utilizacin de hepcidina exgena en el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria. AGRADECIMIENTOS Este artculo se elabor dentro del programa del diplomado sobre Balance antioxidante/ pro-oxidante: salud y enfermedad, organizado por el Instituto de Farmacia y Alimentos de la Universidad de La Habana. Los autores desean agradecer al colectivo de profesores por sus valiosas orientaciones. SUMMARY Iron is a very important mineral for the organism and its regulation requires a complex molecular network. Only 3 proteins that took part in iron metabolism were known a few years ago, but in the last decade, new proteins that participate in iron homeostasis and that are

involved in its transportation, absorption, recycling and balance in the organism have been discovered in a sequential way, starting from the study of some genetical diseases, such as hereditary hemochromatosis. The identification and isolation of these proteins lead inevitably to the modification of the classical models of regulation of the homeostasis of this powerful mineral. A review of the esential elements known up to now of each of these new proteins and the interaction among them was made in this paper. Key words: Iron, hepcidin, HFE, hemojuvelin.

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