ARTCULOS

Por: Dres. Santiago D. Palma1; Luis Ignacio Trtara2, Ruben H. Manzo3 y Daniel A. Allemandi4

Diseo de medicamentos para uso oftlmico: tendencias tecnolgicas

Introduccin
El diseo de medicamentos para uso oftlmico es un interesante desafo y un rea de las ciencias farmacuticas donde se presume un importante y vertiginoso avance en los prximos aos. La mayor parte de las formulaciones farmacuticas disponibles en el mercado son administradas en la supercie del ojo con dos propsitos principales: a) para el tratamiento en el exterior del rgano de afecciones tales como conjuntivitis, blefaritis, queratitis seca, etc. o b) para el tratamiento intraocular de patologas como glaucoma, uvetis, endoftalmitis, entre otras; donde es necesario la permeabilidad de los principios activos a travs de la crnea u otra membrana. La biodisponibilidad de los frmacos administrados en forma tpica es limitada debido a la prdida rpida y extensiva de la formulacin desde la zona precorneal en virtud del drenaje y del recambio lagrimal. Sumado a esto, la crnea es una barrera altamente eciente y esto disminuye notablemente la penetracin de frmacos por esta va. Despus de la instilacin de una gota oftlmica, menos del 5% del frmaco aplicado atraviesa la crnea y alcanza tejidos intraoculares, mientras que la mayor parte del mismo es absorbida sistmicamente va conjuntiva y conducto nasolacrimal. En forma simplicada se puede armar que la biodisponibilidad y la farmacocintica de drogas aplicadas en forma tpica en la supercie del ojo dependen de tres factores: 1) la disposicin de droga en el rea precorneal (lm lagrimal), 2) la permeabilidad del frmaco a travs de la crnea y 3) la eliminacin de las drogas desde el ojo. Los desafos que se presentan entonces para este tipo de formulaciones son, por un lado, aumentar la permeacin de los principios activos a tejidos intraoculares y por el otro, teniendo en cuenta la aparicin de drogas cada vez ms potentes y en algunos casos con vida media biolgica limitada, disear sistemas portadores con la posibilidad de disponer de una liberacin sostenida y/o controlada. La mayora de los medicamentos oftlmicos disponibles en el mercado son soluciones, suspensiones, geles o ungentos. El objetivo del presente artculo es hacer una breve revisin sobre las alternativas tecnolgicas viables para resolver los problemas relacionados con esta va de administracin de frmacos.

Avances en el diseo de medicamentos oftlmicos

Desde hace ms de 30 aos se focalizan esfuerzos para aumentar la eciencia en la administracin tpica de frmacos a nivel ocular. Los avances obtenidos se pueden dividir en dos grandes reas: aumento de la biodisponibilidad y liberacin controlada de frmacos. A continuacin se describen las estrategias utilizadas, algunas de las cuales son de uso comn a nivel industrial en el diseo de este tipo de medicamentos.

Aumento de la biodisponibilidad
Utilizacin de agentes viscosantes. El uso de agentes viscosantes es una de las estrategias ms utilizadas para aumentar el tiempo de residencia de la formulacin en el rea precorneal y de este modo mejorar la biodisponibilidad. Generalmente se utilizan polmeros hidroflicos como deriva| 20 | Mdico Oftalmlogo | marzo 2007

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dos de la celulosa, polivinil alcohol y cido poliacrlico. La incorporacin de un agente viscosante es conceptualmente algo sencillo y por este motivo esta estrategia se utiliza desde los comienzos de los aos 80. En la actualidad estos agentes se utilizan para ofrecer mayor confort al paciente o para obtener fenmenos de bioadhesin. Uso de geles como vehculos oftlmicos. Se podra denir la formacin de geles como un caso extremo de agregado de agentes viscosantes. Una gran cantidad de estos agentes forman geles a altas concentraciones. El aumento de la biodisponibilidad es relativamente limitado y debido a la alta viscosidad pueden aparecer fenmenos de visin borrosa o dicultad de parpadeo que reducen la aceptabilidad por parte de los pacientes. Cabe destacar que si bien en la actualidad se ve un aumento en el mercado de estas formulaciones, su aparicin es an limitada y en algunos casos reservada a productos destinados a la lubricacin de la supercie ocular como tratamiento paliativo de algunas queratitis. Promotores de la absorcin. Se han llevado a cabo un gran nmero de estudios para evaluar el uso de promotores de la absorcin como adyuvantes de las formulaciones oftlmicas. Dentro de este grupo de compuestos, que en general disminuyen en forma reversible la funcin barrera del epitelio (en este caso la crnea) de absorcin, podemos citar: agentes quelantes, preservativos antimicrobianos, tensioactivos y sales biliares. Profrmacos. El principio de las prodrogas es aumentar la permeabilidad mediante la modicacin de la hidrolicidad (o lipolicidad) del frmaco. Si bien esta estrategia es sumamente til, en formulaciones oftlmicas no ha tenido un impacto importante en el mercado farmacutico. Liposomas. Desde los aos 60 se evala el uso de liposomas y otros sistemas vesiculares en formulaciones farmacuticas. La aplicacin oftlmica no es una excepcin a este fenmeno. Los resultados obtenidos muestran que el uso de liposomas es favorable para frmacos lipoflicos pero no tanto para aquellos hidroflicos. Las propiedades sicoqumicas de las drogas encapsuladas tienen impacto en la subsecuen-

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te penetracin en los tejidos oculares. Cuando la droga es hidrolica, la efectividad del liposoma se ve limitada por el rpido escape del frmaco desde el interior del liposoma hacia el entorno acuoso.

Geles de formacin in situ (Gf)

Uno de los mayores avances en administracin oftlmica de frmacos es sin duda la posibilidad de obtener geles que puede administrarse como simples gotas oftlmicas (droppable gels). Para esto se hizo necesario el desarrollo de geles de formacin in situ. Estos sistemas son lquidos antes de la instilacin y posteriormente a su administracin sufren una transformacin en el lm precorneal que los convierte en geles viscoelsticos. Para lograr este fenmeno se utilizan polmeros que al ponerse en contacto con el pH, temperatura y fuerza inica de la lgrima forman geles.

Liberacin controlada de frmacos

Nanopartculas. Desde los aos 70 se pueden observar estudios evaluando el uso de partculas polimricas de tamao coloidal para la administracin oftlmica de frmacos. Uno de los primeros sistemas estudiados consisti en una partcula de ltex de celulosa acetato ftalato cargada de pilocarpina. Estas nanopartculas (de un tamao promedio de 300 nm) fueron suspendidas en una solucin acuosa (pH 4.5). Posterior a su administracin en el saco conjuntival el sistema coagula por el cambio de pH (7,4) y la pilocarpina es liberada lentamente. Actualmente se trabaja intensamente en sistemas nanoparticulados biodegradables tales como nanoesferas, nanocpsulas o nanopartculas slidas lipdicas. Insertos. Los insertos slidos fueron introducidos en el mercado farmacutico casi 60 aos atrs cuando se aprob el uso en Inglaterra de un sistema a base de gelatina conteniendo tropina. Aos despus se comenz a valorar la potencialidad de los insertos y consecuentemente se desarrollaron numerosos sistemas con polmeros de naturaleza variable, frmacos de distinto tipo y mecanismos de liberacin diversos. Si bien las ventajas de los insertos oculares son indiscutidas, los mismos poseen un bajo nivel de aceptacin por parte de los pacientes y esto se hace muy marcado en el caso de los ancianos. Este tipo de pacientes reportan dicultades en la autoaplicacin del producto, sensacin de cuerpo extrao en el ojo e imposibilidad de detectar cuando por accidente el inserto se desprende del ojo. Como ejemplo se pueden citar dos insertos exitosos en el mercado farmacutico: Ocusert y Lacrisert.

Emulsiones aceite en agua

Las emulsiones han sido utilizadas extensamente en ciencias farmacuticas para uso oral, parenteral y dermatolgico. Sin embargo, en formulaciones oftlmicas recin en la dcada de los 80 se comenz a utilizar esta estrategia para desarrollar nuevas formulaciones. Entre los principales inconvenientes encontrados en el diseo de sistemas dispersos para administracin ocular se puede citar: a) relativa dicultad para lograr emulsiones con condiciones aceptables de esterilidad y de tamao de gota dispersa, b) dicultad de obtener sistemas con estabilidad a largo plazo y c) dicultad de obtener emulsiones con un alto nivel de confort para el paciente. La mayor parte de las emulsiones desarrolladas para la va ocular emulan aquellas que se han diseado para la va parenteral y por lo tanto usan fosfolpidos y tensioactivos no inicos (pluronics) como emulsicantes. Una importante cantidad de estudios demuestran que las emulsiones pueden ser efectivas para mejorar aspectos relacionados con la administracin ocular de frmacos, siendo tiles estos sistemas en el diseo de preparaciones de liberacin sostenida. Un ejemplo de esto es la formulacin de pilocarpina en forma de emulsin donde se observa la reduccin de la presin intraocular durante un perodo de 29 horas en contraste con una formulacin genrica que tiene efecto solo por 5 horas. Las emulsiones aceite en agua (ac/ag) son particularmente tiles en la vehiculizacin de frmacos insolubles en agua. Previo al uso de emulsiones para estos casos se dispona de suspensiones o ungentos los cuales eran poco aceptados por los pacientes debido a la visin borrosa y a la incomodidad que producen al parpadear. En las emulsiones ac/ag, los frmacos insolubles se ubican en la fase oleosa y se mantienen en estado de solucin. Por otra parte, teniendo en cuenta que la fase externa es acuosa, se evita la visin borrosa.

Desarrollos recientes y perspectivas

Despus de algunas dcadas dedicadas al desarrollo de nuevos sistemas de administracin de frmacos a nivel ocular se podra decir que las metas se han visto reducidas a: aumentar la concentracin del frmaco en el interior del rgano, lograr liberacin sitio-especca y obtener sistemas de liberacin sostenida. Por otra parte, se intenta que las alternativas sean en la medida de lo posible simples gotas oftlmicas (de administracin sencilla) que no causen visin borrosa y/o irritacin. Algunos de los desarrollos ms promisorios se describen a continuacin:
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Los avances realizados en el rea de los procesos aspticos y mtodos de produccin de formulaciones estriles han aumentado notablemente las posibilidades tecnolgicas para poder utilizar sistemas emulsionados en formulaciones oftlmicas.

Liposomas
En recientes estudios se ha podido comprobar que los liposomas cargados positivamente incrementan la retencin del frmaco en el rea precorneal como as tambin la biodisponibilidad. Utilizando la tcnica de la centellografa se pudo comprobar que el drenaje precorneal de liposomas catinicos es mucho menor que aquellos cargados negativamente o neutros. La alta anidad de los liposomas catinicos por los tejidos oculares se atribuye a la supercie corneal cargada negativamente (delgada capa de mucina). Se han desarrollado algunos liposomas recubiertos en la supercie con polmeros mucoadhesivos y de ese modo se ha podido aumentar la permanencia en el rea precorneal. Sin embargo, el desarrollo de liposomas como portadores de frmacos para la administracin tpica ocular se ve seriamente restringida por la baja capacidad de carga de este tipo de sistemas, su inestabilidad y el complejo salto de escala a los que deben someterse los liposomas para convertirse en productos industriales. Una alternativa donde el uso de estas vesculas puede resultar promisorio es en el desarrollo de inyectables destinados a la administracin subconjuntival o intravtrea.

Nanopartculas
El uso de nanopartculas apropiadamente formuladas puede ser una estrategia para disponer de sistemas de liberacin sostenida con un prolongado efecto teraputico. Para lograr este objetivo, las partculas diseadas deben ser retenidas en el lm precorneal posterior a la administracin y el frmaco atrapado debe liberarse de la nanopartcula con una velocidad apropiada. Si el frmaco se libera demasiado rpido se conspira contra la concentracin sostenida a nivel precorneal; por otra parte, si el frmaco se libera en forma demasiado lenta la concentracin en lgrima puede ser demasiado baja y de ese modo disminuira la penetracin transcorneal. Para poder retener las partculas en el sitio de aplicacin, las mismas deben ser necesariamente diseadas con polmeros bioadhesivos; de no ser asi, la eliminacin puede ser an mayor que para una solucin oftlmica convencional. El potencial uso de nanopartculas ha sido demostrado en diferentes trabajos, tanto para frmacos hidroflicos como para hidrofbicos.

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Conclusiones y perspectivas
Un sistema ideal debera lograr que el frmaco alcance una concentracin efectiva en el tejido afectado por un perodo de tiempo prolongado y con una escasa o nula exposicin sistmica. Sumado a esto, los sistemas deben ser confortables, fciles de usar por parte de los pacientes y con posibilidad de ser fabricados a nivel industrial. Algunas de las alternativas discutidas en el presente trabajo son relativamente de fcil manufactura, aunque otras son de complejo escalado a nivel industrial. Se prev que las combinaciones de estrategias son alternativas interesantes. Ejemplo de esto pueden ser liposomas combinados con nanopartculas en geles oftlmicos o liposomas con nanopartculas recubiertas con polmeros bioadhesivos. No son muchos los sistemas innovadores que han alcanzado estatus comercial, sin embargo podemos aseverar que en los prximos aos, en paralelo con la introduccin de nuevos frmacos ms potentes y selectivos, dispondremos de formas farmacuticas novedosas que mejoren la performance de molculas comnmente utilizadas. El mayor desafo constituye la necesidad de lograr perles de estabilidad apropiados, un buen control del tamao de las nanopartculas y de la velocidad de liberacin. Al igual que para los liposomas, estos sistemas parecen ser una interesante alternativa para el desarrollo de inyecciones destinadas al segmento posterior del ojo humano.

Micropartculas
Las micropartculas son portadores de frmacos constituidos por partculas polimricas micronizadas cargadas de frmacos las cuales se suspenden en un medio adecuado. Las molculas bioactivas pueden estar dispersas en la matriz polimrica o bien unidas covalentemente al esqueleto polimrico. Posterior a la instilacin, las micropartculas residen en el lm precorneal y el frmaco se libera por difusin, reaccin qumica y/o degradacin-erosin polimrica. Debido a que las micropartculas son de tamao superior a las nanopartculas, stas tienen mejor performance para la liberacin sostenida aunque por un problema tambin de tamao puede que resulten menos confortables para el paciente. Las propiedades requeridas para los polmeros destinados al diseo de micropartculas son: biodegradacin, bioadhesin y biocompatibilidad. Se han publicado un gran nmero de trabajos donde se utilizan micropartculas. Algunos ejemplos son: microesferas de metilprednisolona entrecruzada qumicamente con steres del cido hialurnico, microesferas de albminas o gelatina conteniendo pilocarpina, microesferas de chitosan conteniendo aciclovir, etc.

Farmacutico, bioqumico, doctor en ciencias qumicas. Mdico oftalmlogo. 3 Doctor en farmacia y bioqumica. 4 Farmacutico, doctor en ciencias qumicas. Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Qumicas, Universidad Nacional de Crdoba.
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