Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

73

Captulo 3

Toxicologia
Sumrio
3.1 Fundamentos de Toxicologia ................................................................74 3.2 Toxicologia do petrleo .......................................................................106 3.3 Toxicologia ocupacional ......................................................................206

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

74

Captulo 3.1

Fundamentos de Toxicologia
por Monica Bastos Paoliello
Sumrio
3.1.1 Introduo a Toxicologia em busca de sua cientificidade .......................................75 3.1.2 Conceito de Toxicologia..............................................................................................77 3.1.3 reas de atuao da Toxicologia.................................................................................79 3.1.4 Descrio e terminologia do efeito txico...................................................................79 3.1.5 Caractersticas da exposio.........................................................................................82 3.1.6 A intoxicao e suas classes.........................................................................................83 3.1.7 Fases da intoxicao.....................................................................................................84 3.1.8 Relao entre toxicocintica e toxicodinmica............................................................85 3.1.9 Toxicocintica..............................................................................................................86 3.1.9.1 Absoro...............................................................................................................87 3.1.9.2 Vias de introduo...............................................................................................92 3.1.9.3 Distribuio...........................................................................................................95 3.1.9.4 Biotransformao.................................................................................................98 3.1.9.5 Eliminao...........................................................................................................101 3.1.10 Toxicodinmica........................................................................................................102 3.1.11 Referncias bibliogrficas........................................................................................108

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

75

3.1.1

Introduo a Toxicologia em busca de sua cientificidade

(PAOLIELLO; DE CAPITANI, 2000) Fase pr-paradigmtica Ainda que a Toxicologia seja considerada uma cincia instituda recentemente, quando comparada com outras cincias biolgicas, sua construo comeou antes do princpio da histria registrada. Em sua constante busca por alimentos, o homem observou que certos vegetais tinham efeitos nocivos para o organismo. Considerando que o arco e a flecha esto entre as revolues tecnolgicas mais importantes nessas populaes primitivas, foi constatado o uso de extratos de plantas como toxinas para a caa e a pesca. O fato de a relao causa efeito ser imediata, tornou mais fcil a aquisio do conhecimento. Entretanto, o foco de ateno da Toxicologia primitiva, e o saber toxicolgico, rapidamente se desviou para a destruio da vida humana. Conforme a civilizao progredia, a arte de envenenamento proposital tambm avanava. No incio, observou-se o desenvolvimento de habilidades de muitos povos na preparao de misturas especiais de venenos para flecha, cujas frmulas eram bem guardadas e passadas para os sucessores de cada tribo. Gradualmente, muitas toxinas animais, vegetais e minerais foram catalogadas por mdicos gregos (a partir de 400 a.C.). Ainda que superficialmente, o uso de emticos foi reconhecido nos envenenamentos. Poemas com referncias a venenos e antdotos foram escritos. Com o desenvolvimento do conhecimento e da utilizao dos venenos, as execues polticas ocorriam com freqncia na Grcia Antiga. Suicdios onde o conhecimento toxicolgico era evidente, tambm ocorriam. A Roma Antiga tambm foi palco destes acontecimentos. Em Roma, na Idade Mdia, a arte de envenenar progrediu de tal forma que alcanou o estatuto de uma profisso. Era grande o nmero de pessoas que, mediante o pagamento de uma quantia, poderia encomendar o envenenamento de outra. O envenenamento como arte e profisso tambm chegou Frana. O que se observou atravs da histria da Toxicologia at ento, era de carter fenomenolgico. Todo o conhecimento era obtido a partir de dados experimentais e o saber era puramente emprico. No havia uma sistematizao do conhecimento, nem uma compreenso terica sobre o tema, e faltava uma lei geral sobre o assunto. Portanto, essa foi uma etapa da histria da Toxicologia pr-paradigmtica, constituda por saberes. De acordo com Foucault, o saber pode ser definido como um conjunto de elementos formados por uma prtica discursiva, que pode ou no adquirir um status cientfico.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

76

Provavelmente, foi atravs de Paracelsus que surgiu o primeiro esboo da construo de um campo especfico de conhecimento, que posteriormente se denominaria Toxicologia. Paracelsus foi um mdico suo que viveu entre 1493 e 1541 e props um dos princpios bsicos da Toxicologia, quando observou que a toxicidade de qualquer substncia estava relacionada com a dose. Estabeleceu tambm alguns princpios bsicos da experimentao, alm de definir a necessidade de isolar o princpio ativo em todo caso de intoxicao. Tambm distinguiu os efeitos agudos e crnicos da exposio a metais. O que Paracelsus estabeleceu foram algumas referncias tericas da Toxicologia como disciplina cientfica, onde houve posteriormente uma convergncia universal. Deste modo, constituiu um novo universo conceitual, rompendo com o senso comum, deixando de lado as poes mgicas populares da poca. Tratava-se de uma ruptura dentro do conhecimento emprico. Entretanto, tudo isso ainda constitua um paradigma rudimentar porque, apesar de haver um objeto e uma lei geral que regia o seu comportamento, faltavam teorias de domnios conexos, como, por exemplo, a qumica, que pudessem estabelecer uma relao com esse paradigma. Khun introduziu o conceito de paradigma associando-o ao surgimento de uma disciplina cientfica. Tambm relacionou o conceito de paradigma com a formao de uma comunidade cientfica, na medida em que o paradigma est associado responsabilidade do aparecimento dessa comunidade. Tudo isso ainda no havia ocorrido no momento histrico de Paracelsus, que atuava isoladamente e tinha contra si grande parte da comunidade cientfica da poca. O paradigma se faz realidade

Foi a partir do incio do sculo XIX que se instituiu a fase paradigmtica propriamente dita da Toxicologia, atravs dos princpios estabelecidos por Orfila (1787-1853), um mdico espanhol que ensinava na Universidade de Paris. Nesse perodo da civilizao, os aspectos legais da Toxicologia eram fundamentais para poderem elucidar os casos de envenenamento que ocorriam. Os princpios de Orfila continham toda a sistemtica para a identificao de agentes qumicos em materiais de autpsia, atravs de provas de identificao, como prova legal de envenenamento. Para isso, foram assimilados conhecimentos e tcnicas dos campos da qumica e da biologia. Esses princpios continham todas as partes que constituam um paradigma: um objeto definido, princpios tericos para especificar as leis gerais que regem o comportamento do objeto, a relao com as teorias de campos conexos (especialmente com a qumica analtica, a bioqumica e a fisiologia) e exemplos concretos da aplicao da teoria.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

77

Outro indicador do perodo paradigmtico quando uma disciplina est estabelecida institucionalmente. Em 7 de janeiro de 1834, na Escola de Farmcia de Paris, foi fundada a primeira ctedra de Toxicologia, sendo o primeiro ensino superior desta cincia no mundo. Quando o modelo de Orfila foi aceito e a disciplina instituda, a comunidade cientfica j existia. Se considerarmos que a aquisio de um paradigma sinal de maturidade no desenvolvimento de qualquer campo cientfico, e que tambm cientfico o que alcana o consenso de uma comunidade cientfica, podemos afirmar que foi nesse momento histrico que a Toxicologia adquiriu sua cientificidade. A cincia no se limita a crescer, mas a transformar-se. E no se pode separar o desenvolvimento da tecnologia do desenvolvimento cientfico. Foi justamente a produo de novos meios de observao e experimentao que transformou incessantemente as condies do conhecimento na Toxicologia. Nasceu do aspecto forense devido a uma demanda social; entretanto, logo foram aparecendo novos mtodos de abordagem. Alm do analtico, clnico e experimental, novas reas de aplicao se desenvolveram: ambiental, ocupacional, social, de alimentos e de medicamentos. Surgiram novos paradigmas envolvendo os primeiros. Se, durante sua trajetria, a Toxicologia percorreu vrias etapas (emprica, poltica, criminal, forense), que estavam de acordo com as necessidades da poca, a partir do sculo XX a Toxicologia adotou um enfoque eminentemente social. Atualmente, o modelo da Toxicologia engloba uma multiplicidade de enfoques para uma sociedade dinmica e concreta em sua realidade. Podemos concluir que a Toxicologia constitui um campo cientfico em processo de reconstruo. 3.1.2 Conceito de Toxicologia

0. A Toxicologia pode ser definida como o estudo da interao entre agentes qumicos e sistemas biolgicos, com o objetivo de determinar quantitativamente o potencial dos agentes qumicos em produzir danos, que resultem em efeitos adversos em organismos vivos, e para investigar a natureza, a incidncia, os mecanismos de produo, os fatores que influenciam no desenvolvimento e reversibilidade desses efeitos adversos (BALLANTYNE et al., 1999). Inerente a essa definio esto alguns pontos-chave a serem considerados: 1. Os agentes qumicos ou seus produtos de biotransformao requerem um contato ntimo com os tecidos ou rgos para os quais so potencial causa de dano, podendo alterar suas estruturas ou funes;

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

78

2. Quando possvel, a toxicidade observada deve estar quantitativamente relacionada com o grau de exposio ao agente txico. Portanto, a relao dose-resposta fundamental na confirmao de uma possvel relao causal entre um agente qumico e um efeito txico, permitindo a avaliao do perigo e do risco. 3. As investigaes toxicolgicas devem permitir idealmente que as seguintes caractersticas de toxicidade sejam avaliadas: 4. 5. 6. o dano produzido (se estrutural, funcional ou bioqumico); a relao dose-resposta; os mecanismos de toxicidade, ou seja, as interaes qumicas e

biolgicas e aberraes resultantes que so responsveis pela manuteno da resposta txica; 7. ambientais; o desenvolvimento de abordagens para o reconhecimento de respostas txicas especficas; a reversibilidade dos efeitos, tanto espontnea como aps tratamento. O objeto de estudo da Toxicologia o agente txico ou toxicante, que pode ser definido como agente qumico ou fsico capaz de causar dano a um sistema biolgico, alterando seriamente uma funo ou levando-o morte, sob certas condies de exposio. Xenobitico o termo utilizado para designar qualquer substncia qumica estranha presente num sistema biolgico (MDIO,1992). A palavra toxicidade usada para descrever a medida relativa do risco de aparecimento de um efeito txico num sistema biolgico, produzido por uma substncia sob certas condies controladas de exposio (MDIO, 1992). Depende, portanto, das condies de exposio como dose administrada ou absorvida, tempo e freqncia de exposio (doses nica ou repetida), via de administrao (respiratria, oral, drmica, parenteral) e natureza do organismo afetado. os fatores que podem influenciar a resposta txica, ou seja, vias

de exposio, espcie, sexo, formulao da substncia qumica teste e condies

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

79

3.1.3

reas de atuao da Toxicologia

So vrias reas de atuao no mbito da Toxicologia, de acordo com a natureza do agente ou a maneira como atinge e interage com o sistema biolgico: Toxicologia ambiental - estuda os efeitos nocivos sade humana decorrentes da interao de contaminantes do ambiente com o organismo humano; Toxicologia ocupacional - estuda os efeitos nocivos produzidos pela interao dos agentes qumicos e contaminantes do ambiente de trabalho com o indivduo exposto; Toxicologia de alimentos - estuda as condies em que os alimentos podem ser ingeridos, sem causar danos ao organismo; Toxicologia de medicamentos e cosmticos - estuda os efeitos nocivos produzidos pela interao de medicamentos ou cosmticos com o organismo, decorrentes de uso inadequado ou de susceptibilidade individual; Toxicologia social - estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso no mdico de drogas ou frmacos, causando prejuzo ao prprio indivduo e sociedade.

3.1.4

Descrio e terminologia do efeito txico

Uma representao esquemtica das bases para a classificao geral dos efeitos txicos apresentada na Figura 3.1.1. Antes que a toxicidade seja desenvolvida, o agente txico deve entrar em contato com a superfcie corporal, como pele, olhos ou mucosa do trato respiratrio ou gastrintestinal. Em situaes experimentais ou teraputicas, outras vias de exposio so subcutnea, endovenosa, intramuscular e intraperitoneal.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

80

FIGURA 3.1.1 Base para a classificao geral dos efeitos txicos

FONTE Ballantyne et al., 1999

Aps o contato inicial com a superfcie corporal, o toxicante pode produzir uma toxicidade local ou sistmica. Um efeito local observado quando o efeito txico ou injurioso ocorre no ponto de contato inicial com o sistema biolgico. Efeito sistmico obtido quando a substncia txica (ou seu produto de biotransformao) absorvida no local de contato e produz efeitos nocivos s clulas, tecidos ou rgos distantes do local de exposio. Muitas substncias podem produzir ao mesmo tempo efeitos locais e sistmicos. Os agentes txicos podem ser classificados utilizando-se diferentes critrios, dependendo da finalidade do estudo. Alguns autores os classificam de acordo com o rgo-alvo (por exemplo sistema hematopoitico, fgado, rins), seus usos (por exemplo praguicida, solvente, aditivo alimentar) ou seus efeitos (por exemplo hepatotxico, mutagnico, imunotxico). Outros os classificam de acordo com seus mecanismos de ao (por exemplo, metemoglobinizante, inibidor da colinesterase) ou potencial de toxicidade (extremamente txico, moderadamente txico, pouco txico). Outros ainda, de acordo com a escala de tempo ou durao (persistente, cumulativo, transitrio, latente). A Tabela 3.1.1 apresenta exemplos de classificao de toxicidade de acordo com a escala de tempo (durao da exposio) e local de ao. A Tabela 3.1.2 apresenta alguns exemplos de toxicidade classificada de acordo com a durao do efeito.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

81

TABELA 3.1.1 Exemplos de toxicidade classificada de acordo com a durao da exposio e local de ao Exposio Local Efeito Substncia Aguda Local Corroso de pele Metilamina Injria pulmonar Cloreto de hidrognio Sistmico Hemlise Arsina Misto Injria pulmonar e metemoglobinemia xidos de nitrognio Subaguda Local Sensibilizao drmica Etilenodiamina Ulcerao do septo nasal Cromatos Sistmico Neurotoxicidade Acrilamida Injria heptica Arsnio Misto Irritao respiratria e neurocomportamental Piridina Crnica Local Bronquite Dixido sulfrico Sistmico Leucemia Benzeno Misto Enfisema e injria renal Cdmio Pneumonite e neurotoxicidade Mangans
FONTE Ballantyne et al., 1999, modificado

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

82

TABELA 3.1.2 Exemplos de classificao de toxicidade de acordo com o tempo de desenvolvimento ou durao do efeito Durao do efeito Efeito Substncia Persistente Injria testicular Dibromocloropropano Mesotelioma pleural Asbesto Transitria Narcose Solventes orgnicos Irritao sensorial Acetaldedo Cumulativa Fibrose heptica Etanol Latente Edema pulmonar Fosgnio Neuropatia perifrica Organofosforados Fibrose pulmonar Paraquat
FONTE Ballantyne et al., 1999, modificado

3.1.5

Caractersticas da exposio

Os efeitos txicos ou adversos de um agente qumico sobre um sistema biolgico sero produzidos at que aquele, ou seus produtos de biotransformao, alcancem os stios-alvo de ao, aps decorrido um perodo de tempo suficiente para o aparecimento de manifestaes txicas. Portanto, a resposta txica dependente de vrios fatores que iro influenciar a toxicidade de um composto, quais sejam propriedades fsicas e qumicas do agente, susceptibilidade do sistema biolgico do indivduo e condies de exposio. As principais propriedades fsicas e qumicas que podem influenciar na toxicidade de um agente so: solubilidade, presso de vapor, constante de ionizao, reatividade qumica, estabilidade, tamanho da partcula, coeficiente de partio, entre outras. Quanto aos fatores biolgicos, espcie, sexo, idade, peso, diferenas genticas e condies metablicas (repouso, trabalho), podem influenciar na toxicidade do composto. Importncia deve ser dada aos fatores relacionados a toxicocintica do agente, como absoro, distribuio, biotransformao, reatividade dos receptores e eliminao. Os principais fatores relacionados s condies de exposio que influenciam a toxicidade so as vias de introduo e durao e freqncia da exposio. As principais vias de introduo dos agentes txicos no organismo so o trato digestivo (ingesto), os pulmes (inalao) e a pele (drmica). As vias parenterais (intramuscular e intravenosa) e tambm as mucosas, constituem meios usuais de introduo de medicamentos que, dependendo da dose e das condies fisiolgicas ou patolgicas do indivduo, podem produzir efeitos adversos acentuados, com leses graves em diversos rgos. A intensidade do efeito txico e a rapidez da resposta dependem das vias de administrao que, por ordem

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

83

decrescente, so: intravenosa, respiratria, intraperitoneal, subcutnea, intramuscular, intradrmica, oral e drmica. A via de introduo pode influenciar a toxicidade dos agentes txicos. Por exemplo, no caso de uma substncia que normalmente sofra destoxificao no fgado, espera-se que seja menos txica quando administrada por via oral (circulao portal), do que por inalao (circulao sistmica). Quanto durao da exposio, esta pode ser dividida em aguda (contato com o agente por um perodo mximo de 24 h), subaguda (exposies repetidas durante um ms ou menos), subcrnica (mltiplas exposies entre um e trs meses) e crnica (exposies por mais de trs meses). Em relao freqncia da exposio, para vrias substncias, os efeitos txicos das exposies agudas so diferentes daqueles produzidos por exposies repetidas. Por exemplo, o efeito produzido pelo benzeno nas exposies agudas a depresso do sistema nervoso central, enquanto que as exposies a longo prazo podem resultar em leucemia. Nas exposies agudas, as substncias qumicas so rapidamente absorvidas e os efeitos produzidos geralmente so imediatos. Entretanto, algumas vezes, nota-se a ocorrncia de efeitos retardados, similares ou no aos efeitos produzidos nas exposies a longo prazo. Outro fator importante para a caracterizao temporal da exposio a freqncia da administrao. Uma simples exposio a um agente qumico que produza efeitos txicos drsticos pode determinar manifestaes de menor intensidade, ou no produzir efeitos, se a mesma dose total for fracionada. Deve-se considerar, ainda, que fatores ambientais podem influenciar na toxicidade das substncias, como por exemplo temperatura, umidade, administrao simultnea com outros agentes txicos e tenso (estresse). 3.1.6 A intoxicao e suas classes

A intoxicao pode ser definida como um conjunto de sinais e sintomas que demonstra o desequilbrio orgnico causado pela ao de um toxicante. De acordo com os efeitos produzidos em funo do tempo e freqncia de exposio, as intoxicaes podem ser classificadas em agudas, subagudas e crnicas. Intoxicao aguda (a curto prazo) Consiste no aparecimento de um quadro clnico patolgico, s vezes severo, decorrente de exposio nica ou mltiplas exposies, num perodo de tempo no superior a 24 horas. Em geral, os efeitos surgem de imediato, como por exemplo, nas intoxicaes por monxido de

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

84

carbono. Entretanto, algumas substncias, como o paraquat, manifestam a intoxicao no decorrer de aproximadamente duas semanas. A evoluo pode levar o intoxicado morte, ou a uma recuperao total ou parcial com seqelas ou leses persistentes. Intoxicao subaguda (a mdio prazo) Neste caso, so necessrias exposies freqentes ou repetidas num perodo de vrios dias ou semanas, antes que os efeitos se manifestem. Geralmente, representa menor gravidade que a intoxicao aguda, seguindo muitas vezes um curso subclnico, no se manifestando de forma clara e aparente, embora determine transtornos em nveis biolgicos distintos. Intoxicao crnica (a longo prazo) conseqente absoro repetida de um agente txico. Os sinais clnicos se manifestam pelo acmulo da substncia em determinados rgos ou tecidos, ou seja, quando a quantidade eliminada inferior absorvida. Ou ainda pela soma dos efeitos txicos, sem que o agente se acumule no organismo, como, por exemplo, na exposio ao dissulfeto de carbono. Os efeitos adversos podem permanecer latentes (subclnicos) at que se manifestem por alguma causa, seja por uma queda no estado fisiolgico geral do indivduo ou pela mobilizao do agente txico de seus stios de armazenamento no organismo. A Figura 3.1.2 apresenta a classificao e evoluo da intoxicao em funo do tempo. FIGURA 3.1.2 Classificao e evoluo da intoxicao em funo do tempo
FONTE Repetto, 1997

3.1.7

Fases da intoxicao

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

85

Didaticamente, os processos envolvidos na intoxicao podem desdobrar-se em quatro fases: a) fase de exposio: fase de contato das superfcies externas ou internas do organismo com o toxicante (depende da via de introduo, da freqncia e durao da exposio, da dose ou concentrao do xenobitico, das propriedades fsico-qumicas do agente e de fatores relacionados suscetibilidade individual). b) fase de toxicocintica: inclui os processos envolvidos desde a disponibilidade qumica at a concentrao do toxicante nos rgos-alvo (absoro, distribuio, armazenamento, biotransformao e eliminao das substncias inalteradas e/ou metablitos). c) fase de toxicodinmica: compreende os mecanismos de interao entre o toxicante e os stios de ao do organismo assim como o aparecimento dos efeitos nocivos decorrentes da ao txica. d) fase clnica: h evidncias de sinais e sintomas ou alteraes detectveis por provas diagnsticas que caracterizam os efeitos deletrios causados ao organismo. A Figura 3.1.3 apresenta as fases da intoxicao.

FIGURA 3.1.3 Fases da intoxicao

FONTE Moraes et al., 1991

3.1.8

Relao entre toxicocintica e toxicodinmica

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

86

O aparecimento dos efeitos txicos nos organismos vivos distantes do seu local de administrao requer dois aspectos distintos: absoro do local de entrada e alcance do rgo alvo, e os eventos celulares mediados pelos agentes qumicos no rgo alvo ou clulas. Portanto, a produo da toxicidade pode ser subdividida em toxicocintica (o movimento dos agentes qumicos nos sistemas biolgicos) e toxicodinmica (as aes dos agentes qumicos dentro do rgo alvo). A Figura 3.1.4 apresenta a relao entre a toxicocintica e a toxicodinmica.

FIGURA 3.1.4 Relao entre toxicocintica e toxicodinmica

FONTE Renwick, 1999

O termo biodisponibilidade usado para indicar a velocidade e a quantidade relativa da substncia que alcana intacta a circulao geral, ou seja, a concentrao disponvel na corrente sangnea para a ao txica. Clearance o processo pelo qual o agente qumico removido permanentemente da circulao, seja por metabolismo ou excreo. Tempo de meia-vida corresponde ao tempo gasto para a eliminao da metade da concentrao mxima sangnea do agente txico. Os outros termos constantes na Figura 3.1.4, sero descritos no item 3.1.10.

3.1.9

Toxicocintica

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

87

A disposio de toxicantes consiste na absoro, distribuio, biotransformao e excreo dos mesmos nos sistemas biolgicos, ou seja, corresponde ao movimento dos agentes txicos no organismo. A toxicocintica pode ser definida como a descrio matemtica e atravs de modelos do tempo de disposio de xenobiticos em todo o organismo (MEDINSKY; VALENTINE, 2001). Portanto, a toxicocintica permite, atravs de determinados parmetros, avaliar matematicamente os movimentos dos xenobiticos no sistema biolgico, por meio do estudo dos mecanismos de transporte atravs das membranas biolgicas, das vias de introduo no organismo, da distribuio pelo sangue e linfa, dos stios de armazenamento, dos processos de biotransformao e de excreo de toxicantes e/ou de seus metablitos (ROZMAN; KLAASEN, 2001). Cada um dos processos bsicos envolvidos na toxicocintica pode ser descrito por parmetros que definem a extenso e a taxa pelas quais esses processos ocorrem (RENWICK, 1999).

3.1.9.1 Absoro O processo pelo qual os toxicantes atravessam as membranas e entram na corrente sangnea denominado absoro. Os xenobiticos penetram atravs das membranas durante absoro, pelos mesmos processos, das substncias essenciais como oxignio e outros nutrientes. Os toxicantes, geralmente, atravessam grande nmero de clulas como as do epitlio estratificado da pele, as camadas de clulas finas dos pulmes ou do trato gastrintestinal, do endotlio capilar e as clulas de rgos ou tecidos-alvo. As membranas que circundam todas essas clulas so marcadamente similares (FIGURA 3.1.5). Em geral, as membranas celulares tm espessura de 7 a 9 nm e so constitudas por uma dupla camada de fosfolipdeos com grupos polares voltados para a face externa, cidos graxos enfileirados perpendicularmente e voltados para o espao interno, alm de molculas de protenas inseridas na bi-camada de lipdeos que, s vezes, podem atravessar as membranas, formando poros preenchidos por gua. Os cidos graxos da estrutura da membrana no tm estrutura rgida (so quase fluidos em temperatura fisiolgica), o que torna mais rpida a absoro, podendo a membrana ser considerada uma estrutura dinmica.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

88

FIGURA 3.1.5 Modelo esquemtico de uma membrana biolgica

FONTE Rozman e Klaassen, 2001

Fatores que influenciam na taxa de absoro de toxicantes 8. Relacionados com a substncia Solubilidade: quanto maior a lipossolubilidade da substncia, maior a capacidade de atravessar as membranas lipoproticas. As substncias que possuem propriedades hidroflicas ou polares (hidrossolveis), ou seja, que formam pontes de hidrognio com a gua, apresentam menor capacidade de serem absorvidas. O Quadro 3.1.1 abaixo apresenta alguns exemplos de grupamentos funcionais que conferem hidro ou lipossolubilidade s substncias qumicas. Hidrossolubilidade Lipossolubilidade OH alqulicos (CH3 < CH3CH2 etc.) COOH fenlicos NH2 naftlicos SH halognios (Cl, F, Br, I etc.) C=0 acetil (CH3COO-) QUADRO 3.1.1 Exemplos de grupos funcionais que conferem hidro ou lipossolubilidade s molculas de xenobiticos Grau de ionizao: os toxicantes so, na maioria das vezes, cidos ou bases fracas com grupos funcionais ionizveis, cujo grau de ionizao depende dos valores de pka do agente txico e pH do meio, que pode ser plasma, estmago ou intestino. Estes valores determinaro a proporo entre as formas ionizadas (I) e no ionizadas (NI) nos compartimentos. A frao no ionizada geralmente lipossolvel e pode difundir-se prontamente atravs das membranas. A frao ionizada muitas vezes incapaz de atravessar a membrana lipoprotica. A relao entre as formas ionizadas e no ionizadas de um toxicante num sistema biolgico dada pela equao de Henderson-Hasselbach:

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

89

Para cidos fracos:

R COOH RCOO- + H+

pKa - pH = log [ NI ] [I]

Para bases fracas:

R NH3+ RNH2 + H+

pKa - pH = log [ I ] [ NI ] O conhecimento das propores entre formas ionizadas e no ionizadas de toxicantes em sistemas biolgicos til para a escolha do material biolgico mais adequado para a anlise toxicolgica e para o tratamento das intoxicaes. Por exemplo, nas intoxicaes por anfetaminas, a acidificao da urina sob diurese forada pode acelerar a eliminao do toxicante. Tamanho e carga dos ons ou molculas: substncias com dimetros menores que 8 (ngstrons) e que apresentam cargas negativas (nions), tm mais facilidade de atravessar as membranas biolgicas.

9. Relacionados com o organismo Os fatores ligados ao organismo esto mais relacionados com a toxicocintica e a toxicodinmica. A biodisponibilidade (j definida anteriormente) de um xenobitico depende de uma srie de fatores relacionados aos mecanismos de absoro, vias de introduo, locais de armazenamento, barreiras hematoenceflica e placentria, processos de biotransformao, induo e inibio de sistemas enzimticos e excreo. Tambm deve ser considerado o local de administrao de um toxicante. A absoro atravs da pele, por exemplo, extremamente lenta, porque envolve a transferncia atravs do extrato crneo, que considerado a principal barreira de permeabilidade do organismo. Em

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

90

contraste, a absoro atravs do ar tende a ser rpida, porque envolve a transferncia atravs de uma fina membrana com grande rea de superfcie e bom fluxo sangneo. Mecanismos de transporte atravs das membranas biolgicas a) Transporte passivo 10. Difuso simples ou passiva Contnuo movimento de molculas e ons em lquidos ou gases. Depende da lipossolubilidade, do gradiente de concentrao, do coeficiente de partio leo/gua e do grau de ionizao da substncia qumica. A difuso, ou fluxo da substncia, expressa pela Lei de Fick:

D = KA(C1-C2) d onde: K = constante de permeabilidade (depende do coeficiente de partio leo/gua e do grau de ionizao) A = rea da membrana a ser transposta (C1-C2) = gradiente de concentrao d = espessura da membrana Os lcoois e grande parte dos medicamentos so exemplos de substncias absorvidas por transporte passivo. Sendo uma molcula pequena e hidroflica, o etanol absorvido rapidamente do estmago e intestino e igualmente distribudo de forma rpida, por difuso simples, do sangue para todos os tecidos. 11. Filtrao Quando a gua flui atravs dos poros da membrana e carrega consigo qualquer soluto suficientemente pequeno para passar atravs desses poros, ocorre o processo denominado filtrao. Depende do tamanho, da carga e da forma das partculas. A uria um exemplo de substncia absorvida por filtrao. b) Transporte especializado 12. Difuso facilitada

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

91

Constitui um mecanismo de transporte que ocorre a favor de um gradiente de concentrao. Depende da disponibilidade de um transportador, que tem a funo de tornar a substncia a ser transportada solvel em lipdeos.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

92

meio extracelular

meio intracelular

G G G T

Os acares so exemplos de substncias que atravessam as membranas por difuso facilitada. 13. Transporte ativo Mecanismo que ocorre contra um gradiente de concentrao e atravs do consumo de energia. Depende da seletividade e saturabilidade de um transportador (T).

meio extracelular

T T T T

meio intracelular

Na+ Na+

Na+T

Na+

Os ons so exemplos de compostos que atravessam as membranas por transporte ativo. 14. Pinocitose e fagocitose Neste mecanismo, ocorre quebra da tenso superficial e formao de vesculas denominadas pinocticas. Este tipo de transferncia tem sido importante para a remoo de material particulado dos alvolos por fagcitos e do sangue pelo sistema reticulo endotelial do fgado e bao.

3.1.9.2 Vias de introduo Via digestiva

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

93

A absoro por essa via ocorre ao longo de todo o trato gastrintestinal: boca, epiglote, glote, esfago, estmago, duodeno, leo, ceco e clon. A absoro pode ocorrer por difuso simples, filtrao e pinocitose. O agente txico absorvido, passando para o sistema linftico e circulao portal. No fgado, sofre o efeito da primeira passagem (fenmeno de remoo de substncias atravs do fgado, aps absoro pelo trato gastrintestinal, antes de atingir a circulao sistmica). O agente pode sofrer ainda uma reabsoro pela circulao enteroeptica, como o caso de alguns praguicidas e medicamentos. 15. Fatores que condicionam a absoro gastrintestinal 16. grau de dissociao da substncia, ou seja, predomnio de formas no ionizadas ou ionizadas; 17. grau de lipossolubilidade da forma no ionizada e taxa de dissoluo; 18. solubilidade do toxicante no pH do trato gastrintestinal; 19. estabilidade do agente txico em enzimas digestivas e na flora intestinal (por exemplo, as toxinas de cobra so muito menos txicas quando administradas oralmente do que por via endovenosa, porque so hidrolisadas por enzimas digestivas do trato gastrintestinal); 20. plenitude e vacuidade no trato gastrointestinal (GI); 21. veculo e tipo de formulao do composto; 22. presena de outras substncias qumicas que possam interagir com o agente txico; 23. capacidade da substncia em produzir vmito e irritao.

Via cutnea A pele corresponde a aproximadamente 16% do peso corporal. Sua principal funo de proteo. Para ser absorvido, o toxicante deve atravessar a pelcula hidrolipdica (gua, suor, entre outros). Em seguida, a epiderme, que constituda de vrias camadas de clulas, sendo o extrato crneo (rico em queratina) a camada superior da epiderme e a barreira determinante na absoro de toxicantes. A terceira camada formada pela derme, regio altamente vascularizada, onde o toxicante geralmente provoca um efeito txico sistmico. Portanto, o contato de um toxicante com a pele pode resultar em quatro aes diferentes: 24. funcionamento da epiderme como uma barreira efetiva; 25. irritao local;

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

94

26. desenvolvimento de reao alrgica (com protenas locais); 27. absoro do agente txico, provocando um efeito sistmico.

Fatores que condicionam a absoro drmica

28. propriedades fsico-qumicas do toxicante: lipossolubilidade, grau de dissociao do composto, peso molecular, volatilidade e alta viscosidade; 29. condies da pele: integridade, grau de vascularizao local, presena de pilosidades locais ou de glndulas sebceas e sudorparas; 30. condies da exposio: durao da exposio, tipo de contato com o agente txico (lquido ou vapor), alta temperatura do ambiente. Solventes orgnicos, praguicidas, herbicidas e compostos organometlicos so alguns exemplos de substncias absorvidas pela via cutnea. Via respiratria Aproximadamente 90% das intoxicaes ocupacionais tm origem respiratria, devido: 31. ao estado fsico do agente txico no ambiente, que podem ser partculas finas slidas (poeiras) ou lquidas em suspenso e gases; 32. facilidade de introduo: de 5 a 6 L/min em repouso e cerca de 30 L/min em atividade; 33. extenso da rea pulmonar (90 m2 e 400 milhes de alvolos); 34. permeabilidade e vascularizao que facilitam a difuso passiva. As vias respiratrias superiores e os alvolos tomam parte na reteno e absoro de xenobiticos e sua atuao depende, fundamentalmente, do estado fsico do toxicante:

partculas

A reteno de partculas est ligada ao seu tamanho. Quanto maior o dimetro da partcula, menor a penetrao. Cinqenta por cento das partculas com dimetro superior a 8 m so retidas pelas fossas nasais. Os mecanismos que impedem a penetrao nos estgios mais profundos das vias respiratrias so a atividade dos clios vibrteis, a incorporao da partcula ao muco secretado pelas clulas e o reflexo nervoso ocasionado pela presena de corpos estranhos. Juntos, estes mecanismos concorrem para a rejeio das partculas e impedem a sua penetrao. Entretanto, se a partcula alcana os alvolos, seu destino poder ser: 35. passagem direta para o sangue, dependendo do seu tamanho e solubilidade; 36. remoo at os brnquios seguida de deglutio ou expectorao; 37. passagem para o sistema linftico;

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

95

38. reteno nos alvolos, podendo causar pneumoconioses.

gases e vapores

Um gs com solubilidade pronunciada apresenta uma tendncia maior a ser retido nas vias areas superiores. O cido clordrico e o amonaco so muito hidrossolveis e afetam principalmente as vias respiratrias superiores. Os vapores nitrosos, menos solveis em gua, penetram mais profundamente e lesionam os alvolos. A absoro alveolar de gases txicos depende do gradiente de presso entre o ar alveolar e o sangue. Quanto maior a presso do ar alveolar, maior ser a absoro. Um gs com baixa presso no ar alveolar apresenta uma maior tendncia a ser eliminado. Com relao s leis das trocas gasosas, observa-se que quanto maior a concentrao do gs no ar inalado, mais fcil ser a absoro devido: 39. maior presso parcial (Lei de Dalton); 40. maior difuso (Lei de Fick); 41. maior solubilidade no sangue (Lei de Henry)

3.1.9.3 Distribuio Aps a absoro, o toxicante est disponvel para a distribuio no organismo, que depende da afinidade com componentes deste ltimo. Alguns toxicantes acumulam-se em determinadas partes do organismo como resultado de ligao com protenas, transporte ativo ou alta solubilidade em tecido gorduroso. O local de acumulao de um toxicante pode tambm ser o local de maior ao txica, mas, freqentemente, isso no ocorre. Se um agente txico se acumula num stio que no seja o rgo ou tecido-alvo, esse acmulo pode ser visto como um processo de proteo em relao aos nveis plasmticos e, conseqentemente, a concentrao do toxicante no local de ao estar diminuda. Neste caso, assume-se que o agente qumico no local de armazenamento se encontre toxicologicamente inativo. Os toxicantes esto, freqentemente, concentrados num tecido especfico. Alguns xenobiticos encontram-se em altas concentraes no local de ao txica, como o monxido de carbono (CO), o qual possui alta afinidade com a hemoglobina, e o paraquat, que se acumula nos pulmes. Outros agentes concentram-se em outros locais diferentes do seu stio de ao. Por exemplo, o chumbo estocado nos ossos, mas as manifestaes de uma intoxicao pelo metal aparecem nos tecidos moles.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

96

Os toxicantes em seus locais de armazenamento esto em equilbrio com sua frao livre no plasma. Quando os agentes txicos da frao livre so excretados do organismo, mais compostos so liberados do local de estocagem. Portanto, o tempo de meia vida biolgico dos compostos armazenados pode ser longo.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

97

Principais locais de armazenamento a) protenas plasmticas Vrias protenas plasmticas ligam-se a xenobiticos assim como alguns constituintes do organismo. A albumina a protena mais abundante no plasma e serve como depsito e protena transportadora para muitos compostos exgenos e endgenos. Liga-se a um grande nmero de xenobiticos. Exemplos: frmacos de carter cido (fenobarbital, fenilbutazona, cido valprico). As lipoprotenas tm alto peso molecular e so lipossolveis. Exemplos: frmacos de carter bsico (imipramina, clorpromazina, propanolol). A 1-glicoprotena cida liga-se a hormnios esterides e metais pesados. A importncia da ligao de protenas a xenobiticos relaciona-se com a toxicidade dos mesmos. Como mencionado anteriormente, existe um equilbrio entre a frao ligada, que farmacologicamente inativa, e a frao livre, farmacologicamente ativa. Por exemplo, o paration etlico convertido em paraoxon metlico, responsvel pela atividade anticolinestersica. Existem diferentes afinidades entre esses dois compostos com as protenas plasmticas, sendo que o paraoxon apresenta uma menor afinidade com a albumina. Isso explica, em parte, sua maior toxicidade, pois apresenta-se em maior proporo na forma livre, que farmacologicamente ativa. O paration apresenta uma maior afinidade com a albumina. b) tecido lipdico Muitos compostos orgnicos presentes no ambiente so altamente lipoflicos. Esta caracterstica permite rpida penetrao pelas membranas celulares e captura pelos tecidos. Portanto, toxicantes altamente lipoflicos so distribudos e concentrados na gordura do organismo. Este acmulo em tecidos adiposos tem sido observado para vrios agentes qumicos incluindo clordano, DDT (diclorodifeniltricloroactico) e bifenilas policloradas. c) ossos Compostos como fluoreto e chumbo podem ser incorporados e estocados na matriz ssea. Aproximadamente 90% da carga corprea do chumbo, por exemplo, encontra-se no esqueleto. A captura de xenobiticos para o esqueleto essencialmente um fenmeno qumico de superfcie, com trocas ocorrendo entre a superfcie ssea e o lquido em contato com ela. Barreiras biolgicas Constituem estruturas anatmicas especiais que apresentam a funo de seletividade na passagem de substncias qumicas ao sistema nervoso central (SNC) e feto.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

98

Barreira enceflica A barreira enceflica no absoluta para a passagem de toxicantes para o SNC, mas representa um local que menos permevel do que a maior parte das reas do organismo. Dentre as razes anatmicas e fisiolgicas para explicar este fato, est a justaposio das clulas dos capilares endoteliais deixando poucos ou nenhum poro entre as clulas. Alm disso, so revestidas com astrcitos. Outra explicao seria o fato da concentrao de protena no fludo intersticial do SNC ser muito mais baixa do que nos outros fludos, o que limita o movimento de compostos insolveis em gua pelo transporte paracelular. A passagem atravs da barreira hematoenceflica depende da lipossolubilidade do agente txico. Os lcoois, as drogas de abuso, os praguicidas organofosforados, os solventes orgnicos, o CO e alguns metais pesados, so exemplos de substncias que ultrapassam a barreira enceflica. Barreira placentria Durante muitos anos, o termo barreira placentria esteve associado ao conceito de que sua principal funo era proteger o feto contra a passagem de substncias nocivas advindas do organismo materno. Entretanto, a placenta tem muitas outras funes, como nutrio para o feto, trocas gasosas, excreo de metablitos fecais e manuteno da gravidez atravs da regulao hormonal. A passagem de toxicantes pode ocorrer por difuso passiva, difuso facilitada, transporte ativo e filtrao. Depende basicamente da lipossolubilidade e do peso molecular do agente txico. Etanol, DDT (diclorodifeniltricloroetano), metais e drogas de abuso so alguns exemplos de substncias que atravessam a barreira placentria.

3.1.9.4 Biotransformao 42. Finalidades Os xenobiticos absorvidos nos sistemas biolgicos por difuso passiva so geralmente solveis em lipdeos e, conseqentemente, inapropriados para excreo. Aps absoro, o xenobitico pode sofrer uma biotransformao no sentido de formar produtos que so rapidamente excretados e eliminados. Facilitar a excreo de um composto significa que o seu tempo de meia vida biolgica reduzido, portanto, seu potencial de toxicidade mantido no mnimo. Entretanto, a biotransformao tambm pode mudar a atividade biolgica da substncia.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

99

A biotransformao pode ser definida como o conjunto de alteraes estruturais que as substncias sofrem no organismo por processos enzimticos, com o objetivo de formar compostos mais polares e mais hidrossolveis para serem eliminados. Uma exceo para essa regra geral a eliminao dos compostos volteis por exalao que, aps biotransformao, podem formar compostos no volteis ou substncias solveis em gua, podendo assim retardar a taxa de eliminao. No caso dos compostos lipoflicos no sofrerem biotransformao, os mesmos podem ser excretados do organismo muito lentamente, podendo eventualmente causar morte do organismo. Portanto, aps a biotransformao de um toxicante, pode-se obter: 43. formao de compostos mais polares, que so eliminados na urina; 44. reduo total ou parcial da toxicidade, tambm conhecida como destoxificao; 45. formao de compostos de toxicidade semelhante ou maior que o original. Neste caso, alguns exemplos so a biotransformao da cocana para a norcocana, paration para paraoxon, metanol para cido frmico, anilina para fenilidroxilamina.

Reaes de fase I e fase II As reaes catalisadas pelas enzimas biotransformadoras de xenobiticos so geralmente divididas em dois grupos denominados fase I e fase II, embora uma biotransformao adicional dos conjugados possa ocorrer (fase III). As reaes da fase I consistem na alterao da molcula exgena original atravs da adio de um grupo funcional, o qual pode ser posteriormente conjugado na fase II. As reaes envolvem hidrlise, reduo e oxidao. Introduzem um grupo funcional (-OH, -NH2, -SH ou -COOH) e normalmente resultam num pequeno aumento da hidrossolubilidade. Como conseqncia, pode-se observar inativao, ativao ou alterao da toxicidade da substncia qumica. As reaes de biotransformao da fase II incluem a glucuronidao, sulfonao, acetilao, metilao, conjugao com a glutationa e conjugao com aminocidos. A maior parte das reaes de biotransformao da fase II resulta num aumento significativo da hidrossolubilidade do xenobitico promovendo, portanto, a excreo de compostos qumicos exgenos. O benzeno, por exemplo, uma molcula altamente lipoflica, a qual no est pronta para ser excretada. A fase I da biotransformao converte o benzeno numa srie de metablitos,

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

100

sendo o mais abundante o fenol. A insero de um grupo hidroxila permite que a reao de conjugao da fase II ocorra com a adio de um grupamento sulfato polar. O fenil sulfato, seu metablito final, altamente hidrossolvel e rapidamente excretado pela urina (FIGURA 3.1.6).

FIGURA 3.1.6 Biotransformao do benzeno

FONTE Timbrell, 1999

Localizao das enzimas biotransformadoras O rgo que apresenta maior concentrao de enzimas o fgado, onde ocorre a biotransformao de grande nmero de substncias. Entretanto, outros rgos como pulmes, rins, adrenais, pele e mucosa gastrintestinal tm tambm participao significativa. O fgado, quando submetido homogeneizao seguida de centrifugaes sucessivas a velocidades crescentes, fornece diversas fraes das clulas hepticas. Um dos precipitados contm fragmentos do retculo endoplasmtico denominado microssomas, enquanto o sobrenadante ou citosol possui enzimas solveis, da o nome frao solvel. As enzimas biotransformadoras se encontram, portanto, nas seguintes fraes: 46. frao microssomal: as enzimas microssmicas catalizam a maioria das reaes da fase I. O citocromo P-450 a enzima de maior importncia entre as envolvidas nas reaes da fase I; 47. frao solvel (ou citosol): contm esterases, desidrogenases e amidases; 48. frao mitocondrial: monoamino oxidase (MAO), que degrada aminas.

Induo e inibio de sistemas enzimticos 49. Induo microssomal: observa-se aumento da atividade enzimtica. Como conseqncia ocorre um aumento da velocidade de excreo de produtos biotransformados ou da formao de compostos inativos ou menos ativos, ou ainda mais ativos. Ocorre particularmente com o citocromo P-450. Exemplos de substncias que podem sofrer induo microssomal: barbitricos, etanol, praguicidas organoclorados (DDT, aldrin), dioxinas (TCDD-tetraclorodibenzoparadioxina).

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

101

50. Inibio microssomal: neste caso, observa-se uma diminuio na velocidade do processo de biotransformao. Por exemplo, a etilmorfina e a codena inibem a biotransformao do hexobarbital; em determinadas situaes funcionais orgnicas, como em animais cuja dieta pobre em protenas, observam-se redues na sua atividade biotransformadora. 51. Inibio no microssomal: neste caso, tambm ocorre uma diminuio na velocidade do processo de biotransformao. Os inibidores da monoamino oxidase (IMAO) so os exemplos mais importantes: aminas (anfetaminas), compostos organomercuriais, cocana, anticolinestersicos.

3.1.9.5 Eliminao A excreo de xenobiticos pode ocorrer atravs de fluidos corporais e outros materiais, como fezes e ar expirado. A via de eliminao de importncia determinada pelas propriedades fsico-qumicas dos compostos. A Tabela 3.1.3 apresenta algumas vias de eliminao de xenobiticos. TABELA 3.1.3 Vias de eliminao de compostos exgenos Via Tipo de xenobitico Urina Maior via de eliminao para compostos de baixo peso molecular e polares. Compostos lipossolveis so filtrados nos glomrulos, mas reabsorvidos na passagem do tbulo renal. Estes compostos so eliminados aps metabolismo e seus metablitos removidos para urina ou bile. Ar expirado Compostos volteis (solventes, aerossis, gases). Depende da presso parcial destes compostos. Saliva Compostos de baixo peso molecular, mas reabsoro ocorre (intestino). Fezes Importante rota de eliminao de compostos no absorvidos do intestino e para compostos excretados pela bile. Alguns agentes qumicos podem passar da circulao para o lmen do intestino por difuso ou transporte ativo e sofrer eliminao nas fezes. Bile Compostos de alto peso molecular, geralmente metablitos conjugados. Reabsoro ou metabolismo bacteriano pode ocorrer no intestino (clon). Leite Compostos hidrossolveis ou lipossolveis esto presentes no leite. Esta rota tem limitada significncia para as mes, mas assume importncia crtica na exposio do neonato. Cabelo Quantitativamente sem importncia, mas o crescimento do cabelo permite uma histria da exposio a ser determinada com base na posio do agente qumico ao longo do cabelo.
FONTE Ballantyne, 1999, modificado

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

102

3.1.10 Toxicodinmica A importncia do conhecimento dos mecanismos de toxicidade dos agentes qumicos torna-se fundamental no mbito da Toxicologia porque: 52. fornece uma base racional para interpretao descritiva dos dados toxicolgicos; 53. estima a probabilidade de um agente qumico em causar um efeito nocivo; 54. estabelece procedimentos para prevenir e antagonizar os efeitos txicos; 55. auxilia no desenvolvimento de medicamentos e agentes qumicos industriais com menor chance de causar danos; 56. auxilia no desenvolvimento de praguicidas mais seletivos aos seus organismos-alvo. Como resultado de um grande nmero de agentes txicos e de estruturas biolgicas e processos fisiolgicos que podem sofrer danos, existe tambm uma variedade de manifestao de possveis efeitos txicos. Conseqentemente, existem vrios caminhos que podem levar toxicidade. A Figura 3.1.7 mostra os estgios potenciais no desenvolvimento da toxicidade aps a exposio a xenobiticos. Uma via comum quando o toxicante alcana a molcula alvo e reage com ela, resultando numa disfuno celular. Outras vezes, o xenobitico no alcana o alvo especfico, mas influencia adversamente o (micro) ambiente biolgico, causando disfuno molecular, celular, de organelas ou rgos, levando a efeitos deletrios. O caminho mais complexo envolve mais etapas. Primeiro, o toxicante alcana o alvo e interage com molculas endgenas, causando perturbaes na funo ou estrutura celular, iniciando mecanismos que provocam dano. Quando estas perturbaes induzidas pelo toxicante excedem a capacidade de reparao do organismo, a toxicidade se manifesta, podendo ocorrer, por exemplo, necrose tissular, cncer ou fibrose.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

103

FIGURA 3.1.7 Estgios potenciais no desenvolvimento de toxicidade aps exposio a toxicantes

FONTE Gregus e Klaasen, 2001

A Figura 3.1.8 demonstra que o alcance do toxicante no stio de ao o primeiro passo no desenvolvimento da toxicidade. A intensidade de um efeito txico depende primariamente da concentrao e persistncia do toxicante (toxicante final) no seu stio de ao. O toxicante final a espcie qumica que reage com molculas endgenas alvo (por exemplo, receptor, enzima, DNA, protena, lipdio) ou altera criticamente o (micro) ambiente biolgico, iniciando alterao estrutural ou funcional que resulta na toxicidade. Freqentemente, esse toxicante final um metablito do composto inicial, ao qual o organismo exposto, gerado na biotransformao. Ocasionalmente, o toxicante final pode ser uma molcula endgena.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

104

FIGURA 3.1.8 O processo do alcance do toxicante no stio-alvo de ao

FONTE Gregus e Klaassen, 2001

O alcance do toxicante no stio-alvo de ao depende de vrios fatores descritos a seguir. a) Absoro versus eliminao pr-sistmica Conforme definido anteriormente, o processo de absoro corresponde transferncia de um agente qumico do local de exposio para a circulao sistmica. Durante o processo de absoro, o toxicante pode ser eliminado, ocorrendo uma diminuio da sua disponibilidade sistmica. Quando absorvidos pelo trato gastrintestinal, os toxicantes podem sofrer uma eliminao pr-sistmica durante a passagem pela mucosa gastrintestinal e pelo fgado, que apresentam uma capacidade de eliminar significativas fraes desses compostos. Com isso, haver uma reduo dos efeitos txicos dos xenobiticos. O etanol, por exemplo, oxidado pela enzima lcool-desidrogenase na mucosa gstrica; o mangans recapturado no fgado e excretado pela bile. Entretanto, pode ocorrer injria dos tecidos e rgos envolvidos na eliminao prsistmica, como, por exemplo, no caso dos pulmes pelo paraquat. b) Distribuio para o alvo versus longe do alvo Os toxicantes saem da circulao sangnea durante a fase de distribuio e entram para o espao extracelular, podendo penetrar nas clulas. Os compostos solveis em lipdeos movem-se rapidamente para dentro das clulas por difuso. Em contraste, substncias altamente ionizadas e xenobiticos hidroflicos esto restritos ao espao extracelular, a menos que um transporte especializado ocorra na membrana. Os principais mecanismos que facilitam a distribuio ao alvo so:

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

105

57. porosidade do endotlio capilar; 58. transporte especializado atravs da membrana plasmtica; 59. acmulo nas organelas celulares; 60. ligao intracelular reversvel (por exemplo, ligao com a melanina). Os principais mecanismos que dificultam a distribuio ao alvo: 61. ligao com protenas plasmticas; 62. barreiras especializadas (por exemplo, baixa porosidade aquosa dos capilares do crebro); 63. distribuio para stios de armazenamento; 64. associao com protenas intracelulares; 65. exportao das clulas (toxicantes intracelulares podem ser transportados de volta para o espao extracelular). c) Excreo versus reabsoro Excreo definida como remoo de xenobiticos do sangue e seu retorno para o ambiente externo. A excreo um mecanismo fsico, enquanto a biotransformao um mecanismo qumico para eliminao de um toxicante. Para substncias no volteis, a maior estrutura excretora dentro do organismo o glomrulo renal, que filtra molculas pequenas atravs dos poros; as clulas dos tbulos proximal transportam ativamente agentes qumicos do sangue para os tbulos renais. A rota e a velocidade de excreo depende das propriedades fsico-qumicas do toxicante. No existe um mecanismo eficiente de eliminao de compostos altamente lipoflicos como, por exemplo, bifenilas polialogenadas e praguicidas clorados. Quando resistentes a biotransformao, so eliminados muito lentamente e tendem a acumular-se no organismo aps repetidas exposies. A reabsoro por difuso um processo que depende da lipossolubilidade do composto. Para cidos e bases orgnicas, a difuso est inversamente relacionada com a extenso da ionizao. Como visto anteriormente (item 3.9.1.1) a ionizao fortemente dependente do pH. A acidificao da urina favorece a excreo de bases fracas, e a alcalinizao favorece a eliminao de cidos fracos.

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

106

d) Toxificao versus destoxificao Uma variedade de xenobiticos apresenta diretamente uma toxicidade, enquanto outros so txicos devido a seus metablitos. A biotransformao para produtos mais txicos chamada de toxificao ou ativao metablica. No processo de toxificao, o xenobitico tem sua reatividade aumentada aps a formao de eletrfilos, radicais livres, nuclefilos ou reagentes redox-ativos (redox-active reactants). O processo de biotransformao que elimina o toxicante final (aquele que alcana o stio-alvo) ou previne a sua formao chamado destoxificao. Este processo pode tomar vrios caminhos, dependendo da natureza do agente qumico. A toxicidade mediada por uma reao do toxicante final com a molcula alvo. Ainda em relao Figura 3.1.8, no caso do toxicante ter chegado ao stio alvo de ao, conseqentemente, uma srie de eventos bioqumicos secundrios ocorrem, levando a disfuno ou injria, que manifestada a vrios nveis de organizao biolgica. A toxicidade pode relacionar-se com a molcula alvo em si, organelas celulares, clulas, tecidos e rgos ou mesmo todo o organismo. Praticamente todos os componentes endgenos podem ser alvos potenciais para toxicantes.

Principais mecanismos de ao txica

a) Modificao na permeabilidade da membrana Afetar a entrada e sada de nutrientes como frmacos e excretas, alm dos ons Na, K e Ca, responsveis pelos fenmenos de polarizao e despolarizao da membrana e, conseqentemente, pela transmisso eltrica do impulso nervoso. Por exemplo, a neurotoxicidade do DDT o resultado da interferncia nos ons sdio, alterando a permeabilidade da membrana. O lcool etlico parece alterar a fluidez das membranas devido sua propriedade lipoflica. b) Modificao na atividade enzimtica Por exemplo, os metais bloqueiam os grupos tiis (-SH), inativando enzimas importantes da respirao celular, como as desidrogenases. Os praguicidas organofosforados inibem a enzima colinesterase. Alm do fenmeno de inibio enzimtica deve-se considerar o fenmeno relacionado com a induo enzimtica, que supe um incremento na atividade de algumas enzimas como conseqncia da absoro de determinados xenobiticos (vistos no item 3.1.9.4.4). c) Complexao com biomolculas

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

107

Os xenobiticos podem complexar-se com componentes enzimticos, protenas e lipdeos. O monxido de carbono, por exemplo, fixa-se forma reduzida do ferro da hemoglobina, diminuindo o transporte de oxignio aos tecidos, alm de combinar-se com a enzima citocromo oxidase. As aflatoxinas, atravs do seu metablito ativo (2,3-epxido), ligam-se covalentemente ao DNA. O paraquat induz a peroxidao lipdica. d) Interaes de agentes txicos com receptores Os receptores seriam macromolculas situadas nas membranas celulares, citoplasma ou ncleo. Por exemplo, o curare (alcalide extrado de plantas da Amrica do Sul) atua em receptores das junes neuromusculares. e) Inibio da fosforilao oxidativa Interferncias na produo de energia celular (ATP) e bloqueio da liberao de oxignio aos tecidos. O cianeto, por exemplo, bloqueia a utilizao de oxignio pelos tecidos por inibio do transporte de eltrons. 66. Interaes entre agentes txicos Na exposio a mais de dois toxicantes, deve-se considerar a possibilidade de um composto interferir na ao do outro. Portanto, numa mistura de agentes txicos, pode haver alteraes nos efeitos que produziriam separadamente. No efeito aditivo, o efeito txico final igual soma dos efeitos produzidos separadamente. Por exemplo, a exposio a chumbo e arsnio na inibio da biossntese do heme, onde ocorre um aumento aditivo de coproporfirinognio na urina. No efeito sinrgico, o efeito final maior do que a soma dos efeitos individuais. A exposio ao tetracloreto de carbono e compostos clorados aromticos promovem uma hepatotoxicidade sinrgica. Na potenciao, um xenobitico apresenta seu efeito aumentado por interagir com outro toxicante que, originalmente, no produziria aquele efeito txico. O propanolol no hepatotxico, entretanto, junto com o tetracloreto de carbono aumenta a hepatotoxicidade deste. Quando um toxicante reduz o efeito txico de outro, observa-se um antagonismo, onde o efeito txico final ser menor. No antagonismo competitivo, o antagonista compete com o agonista pelo mesmo stio de ao, sem reagir com este ltimo, nem com seus receptores. Por exemplo, os praguicidas organofosforados inibem a enzima colinesterase, com o acmulo de acetilcolina nas sinapses colinrgicas. A atropina (antagonista) bloqueia os receptores de acetilcolina, sendo usada no tratamento das intoxicaes por organofosforados. No antagonismo qumico, o antagonista reage com o agonista (responsvel pela ao txica),

Petrleo Brasileiro SA

A Sade na Gesto Ambiental

108

inativando-o. Por exemplo, o EDTA forma complexos solveis com o chumbo. Quando dois agonistas agem sobre o mesmo sistema produzindo efeitos contrrios, tem-se o antagonismo funcional. Os glicosdeos cardiotnicos, por exemplo, aumentam a presso arterial e os bloqueadores -adrenrgicos atuam diminuindo a presso arterial.

3.1.11 Referncias bibliogrficas BALLANTYNE, B.; MARRS, T.; SYVERSEN, T. Fundamentals of toxicology. In: ______; ______; ______. (Eds.). General applied toxicology. London: McMillan Reference, 1999. p. 1-32. GREGUS, Z.; KLAASSEN, C. Mechanisms of toxicity. In: CASARETT AND DOULLS. Toxicology: the basic science of poisons. USA: McGraw-Hill Companies., 2001. p. 35-81. MEDINSKY, M. A.; VALENTINE, J. L. Toxicokinetics. In: KLAASEN, Curtis D. Casarett and Doulls toxicology: the basic science of poisons. USA: McGraw-Hill, 2001. p. 225-237. MDIO, A. F. Glossrio de toxicologia. So Paulo: Roca, 1992. 95p. PAOLIELLO, M. M. B.; DE CAPITANI, E. M. Saber y cincia: los desafios de la Toxicologia. Rev. Toxicol., v. 17, p. 55-60, 2000. RENWICK, A. G. Toxicokinetics. In: BALLANTYNE, B.; MARRS, T.; SYVERSEN, T. (Eds.). General applied toxicology. London: McMillan Reference, 1999. p. 67-95. REPETTO, M. Toxicologia fundamental. 3. ed. Madrid: Diaz de Santos, 1997. 406 p. ROZMAN, K. K.; KLAASSEN, C. D. Absorption, distribution, and excretion of toxicants. In: In: KLAASEN, Curtis D. Casarett and Doulls toxicology: the basic science of poisons. USA: McGraw-Hill, 2001. p. 107-132. TIMBRELL, J. A. Biotransformation of xenobiotics. In: BALLANTYNE, B.; MARRS, T.; SYVERSEN, T. (Eds.). General applied toxicology. London: McMillan Reference, 1999. p. 97-124.