CONFERENCIA INAUGURAL MEMORIAL DR.

MUOZ YUNTA

Estudio de los trastornos del espectro autista y trastornos del lenguaje mediante magnetoencefalografa. Aportacin cientfica del Dr. Muoz Yunta
T. Ortiz a, M. Palau-Baduell b, B. Salvad-Salvad c, A. Valls-Santasusana c
ESTUDIO DE LOS TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA Y TRASTORNOS DEL LENGUAJE MEDIANTE MAGNETOENCEFALOGRAFA. APORTACIN CIENTFICA DEL DR. MUOZ YUNTA Resumen. Introduccin y desarrollo. Los trastornos del espectro autista (TEA) se caracterizan por la alteracin de tres reas de la conducta, la alteracin cualitativa en la interaccin social recproca, la alteracin cualitativa en la comunicacin y patrones de conducta, y actividades e intereses restrictivos, repetitivos y estereotipados. El trastorno especfico del lenguaje (TEL) es un trastorno del lenguaje lento y retrasado respecto a su edad cronolgica, que no tiene relacin con un dficit sensorioauditivo, dficit motor ni trastorno generalizado del desarrollo. En ambos trastornos, la epilepsia tiene un papel importante. Las investigaciones del Dr. Muoz Yunta se centraron en estudiar los TEA y los TEL mediante magnetoencefalografa, con el fin de encontrar actividad epileptiforme en reas cerebrales precisas. Conclusiones. Los pacientes con TEA presentaban actividad epileptiforme especfica predominantemente distribuida en las reas perisilvianas. En los pacientes con sndrome de Asperger, la actividad epileptiforme se encontr principalmente en el hemisferio derecho. En los pacientes con autismo, no se observ actividad epileptiforme lateralizada, aunque haba actividad predominante en el hemisferio izquierdo. En los pacientes con TEA, se encontr actividad epileptiforme subclnica en las reas perisilvianas. Los pacientes con TEL presentaban actividad epileptiforme en las regiones frontales y temporal media de ambos hemisferios. La magnetoencefalografa permite distinguir entre pacientes con TEA y pacientes con TEL. [REV NEUROL 2009; 48 (Supl 2): S3-12] Palabras clave. Actividad epileptiforme. rea perisilviana. Epilepsia. Epilepsia subclnica. Magnetoencefalografa. Trastorno especfico del lenguaje. Trastornos del espectro autista.

Se nos fue de repente, pero la estela de su humanidad, tesn y dedicacin perdurar siempre en la lucha diaria por sacar adelante a nuestros hijos, sus nios. (FAMILIA BARRERE-MARTNEZ, 2008). INTRODUCCIN El Dr. Muoz Yunta, juntamente con Lewine [1] y Sobel [2], pueden considerarse como pioneros cientficos en estudiar las relaciones entre la epilepsia y la actividad epileptiforme en los trastornos del desarrollo mediante magnetoencefalografa (MEG). Segn Muoz Yunta, la actividad epileptiforme desempea un papel primordial en los trastornos del desarrollo [3]. Los estudios del Dr. Muoz Yunta sobre trastornos del espectro autista (TEA) se sustentan en cinco pilares; en primer lugar, una valoracin neuropeditrica, con la confeccin de una anamnesis detallada y una exploracin neurolgica completa; en segundo lugar, un estudio exhaustivo de la conducta del nio mediante una batera de test neuropsicolgicos especficos para la edad y la patologa; en tercer lugar, un estudio neurofisiolgico mediante polisomnografa nocturna, monitorizacin videoelectroencefalograma (video-EEG) y potenciales evocados; en cuarto lugar, un estudio de neuroimagen mediante resonancia magntica (RM) y espectroscopia; y, finalAceptado: 09.01.09. Departamento de Psicologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. b Servicio de Pediatra. c Servicio de Neurofisiologa. Hospital Universitari del Mar. Barcelona, Espaa. Correspondencia: Dr. Toms Ortiz. Departamento de Psicologa Mdica. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Avda. Complutense, s/n. E-28040 Madrid. E-mail: tortiz@med.ucm.es 2009, REVISTA DE NEUROLOGA
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mente, en quinto lugar, un estudio de neuroimagen funcional mediante MEG [4,5]. Uno de los trastornos ms estudiados por el Dr. Muoz Yunta ha sido el del espectro autista mediante MEG, cuyos resultados justifican la importancia de la actividad epileptiforme en su desarrollo y, a su vez, demuestra la importancia de la MEG en su diagnstico y en la eficacia de su tratamiento farmacolgico. ARTCULOS Clnica de la epilepsia en los trastornos del espectro autista Este artculo permite destacar la importancia de la MEG en el estudio del trastorno del espectro autista [6]. El estudio neurobiolgico del autismo se inici en la dcada de los sesenta, a partir de varias lneas de investigacin, una de las cuales fue la epilepsia. Distintos trabajos comunicaron que exista una proporcin significativa de nios autistas que desarrollaban epilepsia. El estudio de este aspecto fue primordial en las investigaciones dirigidas por el Dr. Muoz Yunta. En sus estudios, a travs del anlisis observacional, se sigui la evolucin neuromadurativa de un grupo de nios a partir de los seis meses de vida, debido a que presentaban estereotipias manuales, denominadas por Muoz Yunta como actividad patolgica oculomanual, las cuales se definen como las estereotipias exhibidas por los trastornos del desarrollo, que son consecuencia de un trastorno importante en el proceso de maduracin, con paro y bloqueo del paso del somatograma a la somatognosia. Al realizar este seguimiento, se pudo comprobar que exista una proporcin significativa de nios autistas que presentaba crisis epilpticas [7]. Las crisis epilpticas en el trastorno del espectro autista estn bien referenciadas, generalmente bajo el concepto de epilepsia como sntoma asociado; sin embargo, la magnitud de la relacin entre autismo y epilepsia hace pensar que es algo ms

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que un sntoma asociado, y se llega a considerar, incluso, un sntoma claro de la enfermedad. En este sentido, se plantea la importancia de definir neurofisiolgicamente la existencia de alteraciones epileptiformes cerebrales mediante MEG, con el fin de definir las zonas del cerebro que estn implicadas en el origen de la actividad epileptiforme, tanto a nivel cortical superficial, cortical profundo y subcortical. Para conseguir este objetivo, se estudiaron 25 pacientes (21 nios y 4 nias) diagnosticados de TEA, de edades comprendidas entre 1 y 18 aos. El TEA era primario, se excluyeron los pacientes con enfermedades asociadas o autismo secundario conocido, as como pacientes con antecedentes perinatales y posnatales que interfiriesen el proceso de maduracin. Los nios fueron estudiados mediante video-EEG y polisomnografa durante el sueo nocturno y, en ocasiones, con monitorizaciones de da, con el fin de encontrar el correlato entre clnica y actividad epileptognica. A todos los nios se les practic una batera de test especficos para los TEA que incluy la Real Life Rating Scale, que utiliza un sistema de registro mediante vdeo, cuya observacin detenida permiti ver que los nios autistas presentaban crisis subclnicas (Tabla). Se ampli el estudio con RM y espectroscopia talmica, potenciales evocados somestsicos y tomografa por emisin de positrones [8]. Las cuestiones planteadas por los investigadores en este estudio fueron: qu papel tiene el tlamo en la fisiopatologa del autismo?, est afectada la va talamocortical/corticotalmica en el autismo?, est relacionado el tlamo con la epilepsia? Los resultados demostraron que cinco pacientes de los 25 presentaban epilepsia clnica (20%), con crisis parciales complejas, en algunos casos secundariamente generalizadas. El resto de pacientes presentaba crisis subclnicas, y el tipo ms frecuente era la crispacin palpebral sostenida (el 90% de los casos), seguido de mirada fija, facies de pnico y oclusin de pabellones auriculares. Un 92% de los casos present alteraciones en la MEG, a pesar de sufrir crisis clnicas slo en cinco casos. Respecto al diagnstico clnico especfico dentro del TEA, de los 25 pacientes, 12 sufran un autismo infantil precoz de grado grave (48%). En estos pacientes, las descargas epileptiformes detectadas en la MEG eran ms frecuentes en la regin perisilviana del hemisferio izquierdo (en 10 pacientes fueron descargas bilaterales, pero predominantemente en el hemisferio izquierdo). Cuatro casos de los 25 se diagnosticaron de sndrome de Asperger (16%). De stos, tres casos descargas rolndicas, y uno, descargas occipitales. El resto de los pacientes, nueve casos (36%), presentaba autismo infantil precoz de grado ligero o leve; de stos, seis casos presentaron descargas silvianas, dos en la regin frontal bilateral y uno en la regin temporal derecha. La actividad epileptiforme de la MEG, en reas perisilvianas, correspondera a las crisis subclnicas, de corta duracin y variada expresin. stas vienen acompaadas de sintomatologa cognitiva, alteraciones auditivas, visuales, facies de pnico, mirada fija, automatismos orofarngeos, gestuales y dems sintomatologa vegetativa. Las descargas epilpticas que se hallaron en la MEG se localizaban predominantemente en la zona perisilviana y en el hemisferio izquierdo (Fig. 1). Esta situacin anmala funcional explicara la falta de adquisicin de los aspectos madurativos cognitivos, comunicativos del lenguaje y de sociabilizacin. Cuando en los pacientes la actividad epilptica es bilateral, el grado de afectacin es ms grave, lo que explicara el dficit de adaptacin plstica para asumir funciones en el hemisferio derecho, situacin observada en los savants, que generalmente suelen ser zurdos o ambidiestros.

Tabla. Crisis subclnicas [6]. Crispacin palpebral sostenida Sintomatologa auditiva (se tapan los odos) Facies de temor o pnico Manifestaciones de conducta extraa y agresiva Automatismos Orofarngeo Gestuales Deambulatorios Verbales Signos autonmicos Palidez Enrojecimiento Sialorrea Midriasis Deseo constante de Orinar Beber Trastornos del sueo

Con mayor frecuencia y precisin, las investigaciones sobre autismo ponen de manifiesto la existencia de alteraciones cerebrales de tipo funcional en el sistema nervioso central, las cuales pueden estudiarse mediante procedimientos de neurofisiologa y tcnicas de neuroimagen funcional. Los hallazgos sugieren que existe una causa gentica con interaccin ambiental predispuesta, que produce una alteracin funcional en las zonas corticosubcorticales, predominantemente del hemisferio izquierdo, zonas frontotemporales y pericircundantes a la cisura silviana, lo que favorece la no adquisicin de los aspectos madurativos de la vigilancia, empata, autoconciencia, lenguaje comunicativo y sociabilizacin. La especial incidencia de epilepsia en el autismo se produce en el mbito prenatal, en los primeros estadios madurativos cercanos al proceso de migracin neuronal, y en la fase de maduracin de los circuitos intracorticales y corticosubcorticales talmicos. Se pueden describir dos tipos de autismo: el autismo primario y el secundario. En el autismo primario, el nio inicia un fracaso del desarrollo y una falta de adquisicin de los aspectos madurativos de la cognicin y del lenguaje, y posteriormente aparece la epilepsia. En el autismo secundario, el nio desarrolla crisis epilpticas, y posteriormente se produce un fracaso en el desarrollo y en la adquisicin de los tems madurativos adecuados. Las conclusiones ms importantes de este estudio fueron: Existe alta incidencia de epilepsia y actividad epileptiforme en los pacientes con trastornos de espectro autista. Mediante la MEG, se detectaron alteraciones epileptiformes en los trastornos de espectro autista, tanto en pacientes con crisis clnicas como con crisis subclnicas.

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propias del hemisferio derecho, como las artsticas no simblicas, habilidades visuales y motoras. La memoria de los pacientes con sndrome de savant no es una verdadera memoria, sino lo que se ha denominado como memoria irreflexiva, memoria de adherencia verbal, memoria de hbitos, memoria de procedimientos o no cognitiva, y sus circuitos se sustentaran en estructuras filogentiFigura 1. Magnetoencefalografa. Representacin de los dipolos (tringulos rojos) asociados con la aparicamente arcaicas. cin de actividad epileptgena en un trastorno del espectro autista grave [6]. En el sndrome de savant, la teora del dao en el hemisferio izquierdo parece ser responsable de la fisiopatologa del proceso, es decir, se deteriora el hemisferio izquierdo y el hemisferio derecho lo compensara; la MEG puede aportar evidencias sobre este aspecto. El primer paradigma clnico neuropatolgico apoyaba la alteracin del hemisferio izquierdo al describir un caso de un nio herido por arma de fuego, que qued con una hemiparesia derecha y gran afectacin del lenguaje; tras el accidente, aparecieron habilidades de savant peculiares. Otro paradigma clnico lo configura la demencia frontotemporal descrita en pacientes preseniles, al desarrollar o compensar, durante el transcurso de su demencia, habilidades muy parecidas a las del sndrome de savant. En estos pacientes se hallaron alteraciones en el hemisferio izquierdo mediante tomografa simple por emisin de fotn nico. Muoz-Yunta et al objetivaron casos de trastornos del espectro autista, que mejoraron en todas las reas cognitivas, y espectacularmente en el desarrollo del lenguaje, en los cuales, Figura 2. Trazado magnetoencefalogrfico de un nio con sndrome de samediante un estudio funcional con MEG, se pudo demostrar la vant. Se puede observar una diferencia entre los canales derechos (supetransmisin a reas del lenguaje en el hemisferio derecho, a la rior) y los izquierdos (inferior), en los que la amplitud se encuentra claravez que presentaban habilidades de savant (Figs. 2 y 3). mente disminuida [9]. Las conclusiones ms importantes de este estudio fueron: El sndrome de savant, por su fisiopatogenia, permitira com Las crisis subclnicas, aunque sean sutiles, deben consideprender en su inicio la fisiopatologa del autismo, y dar prerarse crisis clnicas, ya que pueden objetivarse cuando se ponderancia a la lateralidad hemisfrica derecha, que duranobserva al paciente detenidamente. te el proceso de maduracin neurobiolgica tiene preferencia. La MEG puede definir y localizar las regiones corticales La teora sobre el dao del hemisferio cerebral izquierdo con alteraciones epileptiformes ms caractersticas del esqueda respaldada por la neuroimagen funcional. Su relacin pectro autista: a) regin parietotemporal, cisura perisilviana con los trastornos del desarrollo o trastornos del espectro y lbulos de la nsula para los TEA graves; b) regiones roautista est actualmente mucho ms justificada y puede exlndicas y occipitales en el sndrome de Asperger; c) los plicarse desde su neuropatologa. TEA leves o moderados expresan alteraciones en la MEG en la misma localizacin que las formas graves, pero ocu- Estudio mediante magnetoencefalografa de los trastornos generalizados del desarrollo. Nueva propuesta de clasificacin pan menos espacio y tienen menos intensidad. Este artculo demuestra la importancia de la MEG en la activiEl sndrome de savant o idiot savant dad epileptiforme diferenciada en funcin de los diferentes trasEste artculo demuestra la importancia de la MEG en la asime- tornos del espectro autista [10]. tra funcional derecha del lenguaje en este tipo de patologa del A partir de los resultados obtenidos en los registros magnetoespecto autista [9]. encefalogrficos de un grupo de nios diagnosticados de autismo Dentro de los TEA, existe una forma clnica muy peculiar, infantil con distinto grado de afectacin y de sndrome de Asperel sndrome de savant. Estos pacientes poseen habilidades ex- ger, y con el fin de poder catalogar mejor en grupos los trastornos cepcionales, como gran capacidad para el clculo, habilidades generalizados del desarrollo, Muoz-Yunta et al propusieron una artsticas para el dibujo, la escultura, la msica y la poesa, as clasificacin que, desde el punto de vista neuropeditrico, fuese como memorias selectivas prodigiosas o hipermnesias. ms operativa para poder organizar y estudiar los grupos de una Los pacientes con sndrome de savant presentan un dficit forma ms homognea y comparable entre s (Fig. 4). importante en las habilidades propias del hemisferio izquierdo, El registro de la actividad magnetoencefalogrfica mostraba de carcter lgico y simblico, as como de especialidades lin- alteraciones en todos los sujetos con TEA estudiados, y exista gsticas, a la vez que presentan aumentadas las habilidades una concentracin superior de dipolos en las zonas perisilvianas

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Figura 3. Tcnica MSI (resonancia magntica + magnetoencefalografa) en corte coronal en un nio diestro con sndrome de savant. Se somete durante el estudio magnetoencefalogrfico a estimulacin lingstica en modalidad auditiva, mediante una tarea verbal de reconocimiento continuo. Se observa la diferencia dipolar hemisfrica derecha en reas del lenguaje [9].

Figura 4. Clasificacin neuropeditrica para los trastornos generalizados del desarrollo. AIP/L/M/G: autismo infantil precoz/leve/moderado/grave; SR: sndrome de Rett; SA: sndrome de Asperger; SAn: sndrome de Angelman; SLK: sndrome de Landau-Kleffner; SS: sndrome de savant; TDI: trastorno desintegrativo de la infancia; TEA: trastorno del espectro autista [10].

de ambos hemisferios. Sin embargo, esta distribucin de dipolos era diferente segn el diagnstico: los nios con autismo mostraban los dipolos en las zonas perisilvianas de ambos hemisferios, y en casos ms graves, el predominio de las alteraciones fue en la zona perisilviana izquierda; en cambio, los nios con sndrome de Asperger tenan menos dipolos en el hemisferio izquierdo que en el derecho, lo que se correlacionara con la historia clnica de ambos trastornos, mayor afectacin del lenguaje en los autistas y menor afectacin del lenguaje en el sndrome de Asperger. La categora trastornos generalizados del desarrollo (TGD) se divide en dos grandes grupos: TGD especficos y TGD no especficos. El primer grupo incluye aquellos trastornos y sndromes con unas caractersticas clnicas definidas y diferenciables de otros (aunque no exista un marcador biolgico); el segundo grupo aglutina los trastornos del desarrollo que presentan algn rasgo autista, pero no evidencian las suficientes caractersticas clnicas para poderlos clasificar dentro una entidad patolgica especfica. Dentro de los TGD especficos se incluyen el sndrome de Rett, el sndrome de Angelman, el sndrome de LandauKleffner y los trastornos del espectro autista. Cada uno de ellos cumple unas caractersticas clnicas especficas que los diferencian entre s, y la mayora de ellos presenta tambin unas cualidades comunes, como anormalidades en el electroencefalograma (EEG), epilepsia y comportamientos o conductas autistas. Los TEA estn definidos por la trada de Wing, y se manifiestan en forma de alteracin cualitativa de la interaccin social recproca, alteracin cualitativa del lenguaje y de la comunicacin, as como patrones de conducta, actividades e intereses repetitivos, restringidos y estereotipados. Se dividen en tres grupos: primario, criptognico y secundario. Los TEA primarios afectan al nio desde su nacimiento; se desconoce la causa y pueden expresarse en forma de un gran continuo de manifestaciones y sntomas que definen entidades nosolgicas de menor a mayor gravedad. Pertenecientes a los

TEA primarios distinguimos, de menor a mayor gravedad: sndrome de savant, sndrome de Asperger, autismo infantil precoz ligero, autismo infantil precoz moderado y autismo infantil precoz grave. Los TEA criptognicos afectan al nio a partir de los 18 hasta los 24 meses, e inician un proceso regresivo de causa desconocida. Los TEA secundarios provocan una regresin debida a una causa conocida. El trastorno desintegrativo de la infancia pertenecera a estas dos entidades. Las conclusiones ms importantes de este estudio fueron: TEA constituye un trmino no incluido en el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales, 4. edicin (DSM-IV) [11] ni en la Clasificacin Internacional de las Enfermedades, 10. revisin (CIE-10) [12], instrumentos de diagnstico utilizados por los profesionales clnicos, pero que en investigacin pueden ocasionar problemas a la hora de encontrar grupos homogneos. Desde el punto de vista neuropeditrico, sera til una clasificacin de los TGD basada, por una parte, en la trada de Wing, que define el continuo del espectro autista, y, por otra, en la informacin proporcionada por la MEG, referente a la ubicacin de la actividad epileptiforme. La MEG es una tcnica de neuroimagen funcional que permitira apoyar esta clasificacin. Correlaciones neuroanatmicas funcionales del rea perisilviana en los trastornos del espectro autista Este artculo demuestra las alteraciones neuromagnticas de las reas perisilvianas en el trastorno del espectro autista [13]. El siguiente paso de la investigacin fue establecer una relacin entre las alteraciones conductuales especficas de los TEA y las anomalas neurofuncionales. Por un lado, a nivel clnico, se analizaron las tres reas conductuales que se encuentran tpicamente alteradas en el autismo (interaccin social, comunica-

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TGD-NOS Autismo grave Autismo moderado Autismo leve Sndrome de Asperger

Figura 5. Relacin entre la puntuacin obtenida en los patrones de comportamiento restringidos, repetitivos y estereotipados (ADI-R crre) del ADI-R y los dipolos por minuto en la circunvolucin precentral inferior derecha (PreCSilv D). p = 0,028 [13].

TGD-NOS Autismo grave Autismo moderado Autismo leve Sndrome de Asperger

Figura 6. Relacin entre la puntuacin obtenida en la anormalidad en el desarrollo evidente antes de los 36 meses de edad (ADI-R ada 36 m) del ADI-R y los dipolos por minuto en la circunvolucin supramarginal derecha (SupMarg D). p = 0,012 [13].

cin y actividades e intereses restringidos, repetitivos y estereotipados), y, por otro, a nivel neurofuncional, se registr la actividad patolgica cerebral. La muestra estaba formada por 10 sujetos (nueve nios y una nia) diagnosticados de TGD, de edades comprendidas entre 3 y 14 aos (mediana: 8 aos). El diagnstico especfico dentro de la categora de TGD fue: cuatro sujetos padecan sndrome de Asperger; cinco pacientes sufran autismo infantil, dos de ellos en grado moderado, dos en grado leve y otro en grado grave; y el paciente restante padeca un TGD no especificado (TGD-NE). Los pacientes fueron diagnosticados clnicamente siguiendo los criterios diagnsticos del DSM-IV y la CIE-10. Posteriormente al diagnstico, se someti a los pacientes a una valoracin neuropsicolgica especfica, dependiendo de su edad y de la gravedad de su diagnstico, para analizar minuciosamente las reas de la conducta. El protocolo de valoracin inclua una entrevista a los padres para el diagnstico de autismo (ADI-R), escalas y registros especficos de autismo escala de valoracin del autismo (CARS), inventario de espectro autista (IDEA) y consultores de conducta aplicada (ABC), la escala de observacin diagnstica del autismo (ADOS) y test para evaluar el desarrollo (Vineland en todos los casos y Battelle hasta los 8 aos). En el caso de nios con sndrome de Asperger y autismo de alto funcionamiento, la valoracin inclua el Childhood Asperger Syndrome Test (CAST), la escala australiana de sndrome de Asperger y el ASSQ-High Functioning Autism Spectrum Screening Questionary, as como el Auto-Questionary.

Para evaluar el nivel intelectual, se incluyeron la batera de evaluacin de Kaufman para nios (K-ABC), la escala de inteligencia de Wechsler para preescolar y primaria (WIPPSY) o la escala de inteligencia de Wechsler para nios revisada (WISCR), el test de matrices progresivas para la medida de la capacidad intelectual (RAVEN) y la escala McCarthy de aptitudes y psicomotricidad para nios (MSCA). El lenguaje pragmtico se evalu con el Childrens Communication Checklist (CCC). Para el diseo de este estudio se escogieron dos de los test anteriores, el ADI-R y el CARS. El ADI-R proporciona informacin especfica del grado de afectacin de las tres reas de la conducta alteradas, tpicas en los TEA, as como si el trastorno del desarrollo se dio antes de los 36 meses de edad. El CARS determina la existencia y el grado de autismo. A los pacientes se les realiz un estudio magnetoencefalogrfico. La expresin de dipolos por unidad de tiempo se refiere a la cantidad de dipolos correspondientes a la actividad intercrtica en cada registro, y es una forma de cuantificar la persistencia de esta actividad. Finalmente, con los datos obtenidos se calcularon correlaciones no paramtricas rho de Spearman. Para el anlisis estadstico se utiliz el programa SPSS 11.0 para Windows. Se estableci el nivel de significacin estadstica en p = 0,05. Todos los pacientes estudiados mostraban actividad patolgica en el trazado del MEG, y existan alteraciones en la zona perisilviana en todos ellos. Se obtuvieron correlaciones estadsticamente significativas entre los patrones de comportamiento restringidos, repetitivos y estereotipados del ADI-R y el rea de la circunvolucin precentral inferior en el hemisferio derecho (coeficiente de correlacin = 0,687; p = 0,028) (Fig. 5). Uno de los patrones de comportamiento estereotipado, relacionado con el lenguaje y muy peculiar del autismo, es la ecolalia. La utilizacin de la ecolalia, que puede alcanzar elevados niveles de inadecuacin y frecuencia en los nios con autismo, parece estar relacionada con problemas de inhibicin de automatismos por parte del lbulo frontal a travs de las vas corticoestriadas. Por otro lado, el uso de ecolalias y de los automatismos verbales podra considerarse como un fenmeno de compensacin de determinadas reas cerebrales ante las dificultades de funcionamiento de las regiones relacionadas con el lenguaje. Las correlaciones tambin fueron estadsticamente significativas entre la anormalidad en el desarrollo evidente antes de los 36 meses de edad del ADI-R y el rea de la circunvolucin supramarginal derecha (coeficiente de correlacin = 0,751; p = 0,012) (Fig. 6) y el rea de la circunvolucin poscentral inferior izquierda (coeficiente de correlacin = 0,654; p = 0,04). En este apartado del ADI-R, se analiza la precocidad en que aparece el trastorno, en el cual se da relevancia al desarrollo del lenguaje y se tiene en cuenta la edad en que aparece el lenguaje denominativo, es decir, las primeras palabras simples, as como las primeras frases, motivo por el cual este parmetro se relaciona con las reas de la zona perisilviana, donde se ubican las reas funcionales que permiten el desarrollo del lenguaje. La circunvolucin supramarginal forma parte de las reas corticales de asociacin sensorial plurimodal, las cuales sustentan las capacidades representativas mentales que posibilitan el lenguaje como actividad simblica. La correlacin negativa con el rea de la circunvolucin poscentral inferior izquierda, ubicada en el lbulo parietal, explicara una peculiaridad de las personas con autismo, la dificultad en la percepcin del esquema

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corporal, cuya funcin tendra lugar en el hemisferio derecho. Tambin fue estadsticamente significativa la correlacin entre el nmero total de reas con actividad epileptiforme en la zona perisilviana y la incapacidad cualitativa en la comunicacin del ADI-R (coeficiente de correlacin = 0,706; p = 0,022), lo que se explicara por el hecho de que el procesamiento del lenguaje tiene lugar en la corteza de asociacin unimodal y plurimodal alrededor de la cisura de Silvio. Es interesante destacar que las correlaciones estadsticamente significativas entre los tems del CARS y las reas perisilvianas, todas ellas estaban implicadas en algn aspecto con la funcin comunicativa. Las conclusiones ms importantes del estudio fueron: Las alteraciones funcionales de las distintas reas que conforman la zona perisilviana se relacionan con los diversos rasgos conductuales que definen y caracterizan al autismo. La MEG es una tcnica idnea para el estudio funcional de las reas cerebrales afectadas en el autismo. Trastornos especficos del lenguaje: diagnstico, Figura 7. Trastorno especfico del lenguaje primario. Magnetoencefalografa de un nio de 2 aos y 9 meses que presenta un trastorno especfico del lenguaje de titipificacin y estudios con magnetoencefalografa po expresivo-receptivo. El registro magnetoencefalogrfico muestra una anomala Este artculo intenta demostrar la importancia de la MEG epilptica en la regin frontal bilateral con predominio izquierdo, cuyos dipolos se en el estudio de nios con trastornos especficos del len- localizan en la regin frontotemporal izquierda [14]. guaje (TEL) [14]. Al igual que en los TEA, la identificacin de los TEL no es posible por el momento mediante un marcador biolgico. Y a pesar de existir predictores de TEL en edad temprana, se presentan verdaderamente problemas a la hora del diagnstico, ya que el fantasma del hablante tardo se encuentra con frecuencia en los estudiosos de los trastornos del lenguaje. Por otro lado, el posible continuo del trastorno semnticopragmtico del autismo con algunos TEL, el lenguaje anormal de algunos nios con autismo de alto grado de funcionamiento y/o nios con sndrome de Asperger pueden complicar el diagnstico. El objetivo de Muoz-Yunta et al fue estudiar nios con TEL mediante MEG con el fin de encontrar alteraciones epileptiformes caractersticas en los trastornos del lenguaje primario, criptogentico y secundario, y compararlos. La muestra de estudio estaba formada por 11 pacientes con TEL (cinco nias y seis nios de edades comprendidas entre 3 y 9 aos). A siete pacientes se les consider TEL de tipo expresivo (TEL-E), y a cuatro, TEL de tipo expresivo-receptivo (TELER). Adems, la muestra incluy un nio con sndrome de Landau-Kleffner, considerado como trastorno del lenguaje secundario, y una nia con TEL de origen criptogentico; la paciente no haba adquirido el lenguaje y presentaba sintomatologa de TEL-ER, pero, en su lactancia, sufri un sndrome de West que provoc un retroceso tonicomotor, que se trat con topiramato en altas dosis, con lo que se consigui en un ao una recuperacin espectacular, pero con un dficit del lenguaje receptivo-expresivo importante, por lo que cumpli los criterios de inclusin y exclusin del TEL, a excepcin del antecedente patolgico. Los 11 pacientes fueron diagnosticados de TEL con una batera de test especficos para descartar el autismo y confirmar el TEL, como test de vocabulario en imgenes Peabody, evaluacin de la comunicacin (ECO), escala de desarrollo de lenguaje (Reynell), prueba de lenguaje oral Navarra (PLO-N), test de Illinois Figura 8. Trastorno especfico del lenguaje secundario. Magnetoencefalografa de un nio de 6 aos afecto de sndrome de Landau-Kleffner. El rede aptitudes psicolingsticas (ITPA), ADI-R, ADOS, CARS, es- gistro magnetoencefalogrfico muestra actividad epileptiforme focal bilateral en regiones perisilvianas bilaterales [14]. cala Battelle y escala de conducta adaptativa de Vineland.

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para TEL, la presencia de descargas nocturnas generalizadas durante el sueo REM es frecuente en estos sujetos. Los trastornos del lenguaje en el nio desde el punto de vista neuropeditrico deberan clasificarse en tres grandes clases: primarios, secundarios y criptogenticos. Los TEL primarios corresponderan a los TEL: TEL-E y TELER. El apelativo primario vendra reforzado por los trabajos de gentica molecular en la regin del gen FOXP2 en el cromosoma 7. Los TEL criptogenticos deberan estudiarse cuidadosamente y, probablemente, estaran mediados por una epilepsia precoz en el proceso de desarrollo. Los TEL secundarios apareceran despus de haber adquirido el lenguaje, como el sndrome de Landau-Kleffner, el sndrome de punta-onda continua durante el sueo y el sndrome ESES (encephalopathy with electrical status epilepticus during show sleep). Las conclusiones ms importantes del estudio fueron: El patrn de alteraciones epileptiformes en la MEG caracterstico para los TEL sera en forma de descargas de punta y polipunta-onda irregulares en reas frontales bilaterales, con predominio izquierdo. Los TEL-E presentaron actividad patolgica predomiFigura 9. Trastorno especfico del lenguaje criptogentico. Magnetoencefalografa de una nia de 5 aos de edad afecta de sndrome de West y gran afectacin nantemente en el hemisferio derecho, mientras que los de la comunicacin, tanto expresiva como receptiva. El registro magnetoencefaloTEL-ER mostraron ms anomalas en el hemisferio izgrfico muestra una anomala epilptica frontal bilateral; los dipolos se localizan izquierdo. en la regin centrotemporal derecha [14]. El estudio de los trastornos del lenguaje mediante la MEG permitira identificar los TEL de tipo primario, Previamente, se estudi y explor a los pacientes desde el de tipo criptogentico y de tipo secundario, ya que mostraran punto de vista neuropeditrico. Cumplan criterios de TEL y se un patrn magnetoencefalogrfico diferente. les realiz un estudio MEG. Previamente a la MEG, se les realiEstudio comparativo mediante magnetoencefalografa z una RM 3D de 1,9 T (Prestige 2T, General Electric). El modelo para el TEL en la MEG mostr descargas de punta de los trastornos del lenguaje pragmtico y los trastornos y polipunta-onda irregulares en los canales frontales bilaterales con del espectro autista predominio izquierdo. Los dipolos correspondientes se situaban Este artculo demuestra la organizacin de los circuitos neurofunen las reas perirrolndicas izquierdas. El EEG simultneo tam- cionales involucrados en la adquisicin del lenguaje y en situabin mostraba una punta-onda centrofrontal izquierda (Fig. 7). ciones patolgicas como el TEL y el autismo mediante MEG [15]. Aunque no se hallaron caractersticas definitorias entre los El siguiente paso de la investigacin fue comparar una muesTEL-E y TEL-ER, pudo observarse que los pacientes con TEL-E tra de TEL estudiados mediante MEG frente a una muestra de presentaban actividad patolgica ubicada predominantemente en TEA, tambin estudiados con MEG, con el objetivo de ver si los el hemisferio derecho, mientras que los pacientes afectados de resultados de la MEG ofrecan datos funcionales para diferenTEL-ER mostraron ms anomalas en el hemisferio izquierdo. ciar estos trastornos. En el sndrome de Landau-Kleffner o TEL adquirido, se reSe estudiaron 11 pacientes con TEL, de edades comprendigistraron descargas de punta y punta-onda en el trazado del MEG das entre 3 y 9 aos (cinco nias y seis nios). De estos pacieny el EEG muy persistentes durante el sueo (Fig. 8). Los dipo- tes, siete se consideraron TEL-E, y cuatro, TEL-ER. Se estudialos se localizaban en las reas perisilvianas, con predominio en ron nueve pacientes diagnosticados de TEA, de edades comel rea de Wernicke, de manera similar a los hallazgos de Lewi- prendidas entre 3 y 14 aos (ocho nios y una nia). El diagnsne et al [1] y Sobel et al [2]. tico especfico fue: cuatro sujetos padecan sndrome de AsperEn el TEL de tipo criptogentico, el registro de MEG mos- ger, y cinco, autismo infantil, dos de ellos en grado moderado, tr descargas de punta-onda en canales frontales bilaterales con dos en grado leve y otro en grado grave. predominio derecho (Fig. 9). Los dipolos se localizaban en la Se realiz una historia clnica detallada y una exploracin regin frontolateral derecha, sin haber podido obtener dipolos neurolgica a todos los pacientes, y se revisaron los criterios de en los canales centrotemporales izquierdos. inclusin y exclusin para su diagnstico clnico especfico. Como en el autismo, los nios con TEL mostraron una fre- Asimismo, se les practic un protocolo de valoracin neuropsicuencia significativamente elevada de anomalas paroxsticas colgica especfica para cada trastorno y se les realiz un estuuni o bilaterales en el EEG de vigilia, sin que esto se asocie ne- dio magnetoencefalogrfico. cesariamente a crisis epilpticas. Las anomalas en estos pacienLa MEG fue capaz de discernir entre el sndrome de Aspertes se concentran en la regin frontal bilateral, as como, uni y ger, el autismo moderado-grave y el TEL-E. Las alteraciones en bilaterales, en la regin temporomedial, es decir, en una zona pe- el TEL-ER, al igual que el autismo, eran bilaterales y con predorisilviana donde se sustenta parte de la estructura del lenguaje. minio izquierdo. Sin embargo, en el TEL-ER, la localizacin de Aunque existen pocos estudios de polisomnografa nocturna los dipolos era ms anterior que en el autismo moderado-grave,

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donde la localizacin era ms perisilviana (Fig. 10). Lo mismo ocurra en la relacin entre el TEL-E y el sndrome de Asperger, donde la semejanza se encontraba en el predominio de la ubicacin, es decir, en el hemisferio derecho, pero de localizacin ms anterior para el TEL-E que para el sndrome de Asperger, que era ms perisilviano (Fig. 11). Sobre la base de estos resultados, se podra establecer una analoga entre el TEL-ER y autismo moderado-grave, as como entre el sndrome de Asperger y el TEL-E (Fig. 12). En sus trabajos, Muoz-Yunta et al observaron que tanto en el autismo como en el TEL, la actividad epileptognica se ubicaba en la zona donde el lenguaje no se ha establecido correctamente. Muoz-Yunta et al consideraban que la actividad epileptiforme sera la causa mediadora disfuncional para que un cerebro no adquiera cronolgicamente su funcin en el tiempo y la zona, genticamente determinados. Sera la plasticidad neuronal la que permitira la adquisicin de las funciones en estructuras no alteradas funcionalmente, de manera que se observara la gran variedad de sndromes encontrados en los trastornos generalizados del desarrollo. La conclusin ms importante es que la MEG permitira estudiar, en nios pequeos, la organizacin de los circuitos neurofuncionales involucrados en la adquisicin del lenguaje y en situaciones patolgicas como el TEL y el autismo, y proporcionara las bases neuronales de la ontognesis neurofuncional del lenguaje y la sociabilidad.

Figura 10. Trastorno especfico del lenguaje de tipo expresivo-receptivo. Los dipolos se localizan de forma frontal posterior bilateral, con predominio izquierdo, y en el rea perisilviana anterior [15].

Figura 11. Trastorno especfico del lenguaje de tipo expresivo. Los dipolos estn situados de forma frontal posterior bilateral, con predominio derecho [15].

Patrn magnetoencefalogrfico de la actividad epileptiforme en nios con trastornos del espectro autista de inicio precoz Figura 12. Autismo. Los dipolos se localizan en ambas zonas perisilvianas posteriores, derecha e Este ltimo y reciente estudio demuestra izquierda [15]. el valor clnico de la MEG para caracterizar a los pacientes con TEA [16]. Se estudi a 36 nios (media de edad: 7 aos) diagnosticados (magnetic source imaging) con ayuda de anestesia en los paciende TGD segn los criterios del DSM-IV y de la CIE-10. A todos tes no colaboradores. los pacientes se les practic una batera de test especializados paPara el anlisis estadstico de los resultados se utiliz el test ra el diagnstico de los TEA. Se excluy a los pacientes con una U de Mann-Whitney y el test de Wilcoxon. Los datos se analihistoria de regresin manifestada en la anamnesis. De los 36 ni- zaron con el programa SPSS 11.5 para Windows. Se estableci os con TGD estudiados, 22 presentaban autismo infantil precoz, el nivel de significacin estadstica en p 0,05. nueve sufran sndrome de Asperger y cinco manifestaron un trasLa mayora de pacientes con TGD no mostraban anormalitorno generalizado del desarrollo no especificado (TGD-NE). dades en el EEG (97,2%), mientras que la MEG identific acSegn las puntuaciones obtenidas en el CARS, de los 22 ni- tividad epileptiforme en el 86% de los nios con TGD. Adeos con autismo, 11 presentaban autismo de grado leve a mode- ms, se evidenci la presencia de actividad epileptiforme subrado, y 11 presentaban autismo grave. El grupo de estudio tras- clnica, particularmente en las regiones perisilvianas en la matornos del espectro autista (TEA) incluy a los nios con autis- yora de nios con TEA. Todos los pacientes presentaban conmo infantil y a los nios con sndrome de Asperger, y se exclu- ductas inusuales, tales como parpadeo, taparse los odos con las y a los que tenan TGD-NE. manos, gritos repentinos, miradas fijas, etc., que pueden consiSe practicaron estudios de neuroimagen, mediante RM 3D, derarse crisis subclnicas ya descritas por Muoz-Yunta et al as como MEG y EEG simultneos y tcnicas de fusin MSI en 2003 [6].

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CONFERENCIA INAUGURAL MEMORIAL DR. MUOZ YUNTA

Los estudios MEG se realizaron bajo anestesia en 28 pacientes (77,8%). No se encontraron diferencias en los hallazgos MEG en relacin con el tipo de anestesia administrada. Todos los nios con TEA mostraron anormalidades especficas en la MEG que, desde el punto de vista morfolgico, se pueden diferenciar en dos tipos: por un lado, puntas monofsicas o bifsicas de baja amplitud de 10-70 ms de duracin, que aparecen en forma de salvas cortas de aproximadamente 1 s de duracin, parecidas a actividad paroxstica rtmica a 9-10 Hz; por otro, puntas monofsicas o bifsicas aisladas (10-70 ms) y ondas agudas (70-200 ms) con amplitud de 1-2 pT que se parecen a las puntas epilpticas. En los pacientes con TEA, estas anormalidades se localizaban predominantemente en las reas perisilvianas. En los pacientes con sndrome de Asperger, la actividad epileptiforme se encontraba principalmente en el hemisferio derecho, mientras que en los pacientes con autismo no se observ una lateralizacin clara de la actividad epileptiforme. Al comparar la actividad epileptiforme de la MEG en el rea intraperisilviana frente al rea extraperisilviana en los distintos grupos, se encontraron diferencias significativas en los nios con autismo grave (mediana: 0,6 d/min; rango intercuartil 25-75: 0-1,65) en el rea intraperisilviana comparada con cero (rango: 0-0,2) en el rea extraperisilviana (test de Wilcoxon, p = 0.017). Por otro lado, el grupo con TEA tambin present actividad significativamente ms alta en el rea intraperisilviana (mediana 0,6 d/min, rango 0,25-1,8) que en el rea extraperisilviana (mediana: 0,2 d/min; rango: 0-0,85) (test de Wilcoxon, p = 0,014). Como resultado de la presencia de actividad epileptiforme en todos los pacientes, se instaur tratamiento con lamotrigina, y se observ en todos los casos mejora de las manifestaciones clnicas, de las crisis subclnicas y de la conducta autista. Los pacientes con TEA estudiados mostraron ms actividad epilptica y epileptiforme que la poblacin control, y esta actividad puede medirse con MEG, lo que puede contribuir a la clasificacin clnica de los TEA y es consistente con hallazgos neuroanatmicos, como las alteraciones en el nmero de minicolumnas en los cerebros de los pacientes autistas, que son en stos ms numerosas y ms pequeas, con un menor nmero de clulas por columna y prdida de espacio neuropilo perifrico [17], as como las alteraciones en el N-acetil-aspartato en algunas regiones del rea perisilviana (giro cingulado y giro temporal su-

perior) y el tlamo. El N-acetil-aspartato es un indicativo de densidad y viabilidad neuronal [18,19]. La actividad epileptiforme provocara un paro en el proceso de desarrollo cognitivo a travs de la poda sinptica en las conexiones neuronales, lo que provocara la no adquisicin del lenguaje y la comunicacin, as como la empata, y establecera las estereotipias que caracterizan al autismo. Si la actividad epileptiforme en estas reas es realmente parte de la patognesis de los TEA, entonces un diagnstico precoz sera imperativo ante la sospecha de un posible TEA, ya que el establecimiento de un tratamiento con frmacos antiepilpticos durante el primer ao de vida en el autismo primario, o un tratamiento precoz en los estadios iniciales de la prdida de adquisicin en las formas criptogenticas, evitara tales patologas o podra disminuir la gravedad del trastorno. Las conclusiones ms importantes fueron: Se demuestra el valor clnico de la MEG para caracterizar los pacientes con TEA. La MEG proporciona evidencias del importante papel de las reas perisilvianas en los pacientes con TEA. Se observaron distintos patrones magnetoencefalogrficos entre los pacientes con sndrome de Asperger y el resto de pacientes con TEA. Los pacientes con sndrome de Asperger mostraron actividad magnetoencefalogrfica predominantemente en el rea perisilviana derecha, mientras que los pacientes con autismo mostraron una distribucin entre ambas reas perisilvianas (derecha e izquierda), incluso con un nmero superior de dipolos en el hemisferio izquierdo. Se observ que el rea perisilviana mostraba actividad epileptiforme superior que el rea extraperisilviana en el grupo con TEA y en los nios con autismo grave. Se demuestra el valor clnico de la MEG para caracterizar a los pacientes con TEA. Los datos obtenidos de la MEG pueden ser tiles para diferenciar los nios con TEA de los nios con TGD-NE, as como los nios con sndrome de Asperger de los nios con autismo. La actividad epileptiforme en la MEG es frecuente en los nios con TEA de inicio precoz. Lo significativo es que la actividad epileptiforme subclnica est presente especialmente en las reas perisilvianas en la mayora de pacientes con TEA.

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A STUDY OF AUTISM SPECTRUM DISORDERS AND LANGUAGE DISORDERS USING MAGNETOENCEPHALOGRAPHY. THE SCIENTIFIC CONTRIBUTION OF DR. MUOZ YUNTA Summary. Introduction and development. Autism spectrum disorders (ASD) are characterised by the alteration of three basic areas of behaviour, qualitative alterations in reciprocal social interaction, qualitative alterations in communication and patterns of behaviour, and stereotyped, repetitive and restrictive activities and interests. Specific language impairment (SLI) is a disorder in which language is slow and retarded with respect to the patients chronological age, and which is not related to a sensory-auditory or motor deficit or to a pervasive developmental disorder. In both disorders, epilepsy has an important role. Dr. Muoz Yuntas researches were focused in studying ASD and SLI using magnetoencephalography in order to look for epileptiform activity in precise cerebral areas. Conclusions. Patients with ASD showed specific epileptiform activity predominantly distributed in the perisylvian areas. In patients with Aspergers syndrome, epileptiform activity was mostly found in the right hemisphere. In patients with autism, no lateralized epileptiform activity was observed, although there was predominant activity in the left hemisphere. Subclinical epileptiform activity was found in the perisylvian areas in patients with ASD. Patients with SLI displayed epileptiform activity in the frontal and middle temporal regions of both hemispheres. Magnetoencephalography can be used to distinguish between patients with ASD and patients with SLI. [REV NEUROL 2009; 48 (Supl 2): S3-12] Key words. Autism spectrum disorders. Epilepsy. Epileptiform activity. Magnetoencephalography. Perisylvian area. Specific language impairment. Subclinical epilepsy.

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