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Introduo A inflamao (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatrio uma resposta dos organismos vivos homeotrmicos a uma agresso sofrida. Entende-se como agresso qualquer processo capaz de causar leso celular ou tecidual. Esta resposta padro comum a vrios tipos de tecidos e mediada por diversas substncias produzidas pelas clulas danificadas e clulas do sistema imunitrio que se encontram eventualmente nas proximidades da leso. A inflamao pode tambm ser considerada como parte do sistema imunitrio, o chamado sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecfica contra padres de agresso previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definio se contrape da imunidade adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores especficos segundo seu potencial antignico. Neste ltimo caso o organismo precisa entrar em contato com o agressor, identific-lo como estranho e potencialmente nocivo e s ento produzir uma resposta, onde entram em ao os mediadores qumicos da inflamao. Estes so compostos derivados do hospedeiro que so secretados por clulas ativadas e servem para ativar ou aumentar aspectos especficos da inflamao. Estes compostos so ditos pr-inflamatrios, significando que eles promovem o processo de inflamao. Muitas das citocinas atuam como mediadores da inflamao. Estes, por sua vez, so classificados em 4 grupos: - aqueles com propriedades vasoativas e de leve contrao muscular; - aqueles que atraem outras clulas e so chamados de quimiotticos; - enzimas; - proteoglicanos. Estas categorias no so mutuamente exclusivas e muitos mediadores podem ser designados para mais de um grupo. 2. Mediadores da Inflamao 2.1. Mediadores vasoativos e constritores 2.1.1. Histamina Encontra-se amplamente distribuda nos tecidos e sua fonte mais rica so os mastcitos normalmente presentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos; tambm encontrada em basfilos e em plaquetas sangneas. A histamina pr-formada est presente nas granulaes dos mastcitos e liberada como resposta a diversos estmulos (traumatismos, reaes imunes que envolvam a ligao de Ac aos mastcitos, etc.). considerada como o principal mediador da fase imediata, e exerce seus efeitos fisiolgicos atravs da interao com 3 diferentes tipos de receptores da clula-alvo, designados H1, H2 e H3. Efeitos da ligao com tais receptores: H1: contrao da musculatura lisa dos brnquios, intestino e tero, e aumento da permeabilidade do capilar venoso. Drogas anti-histamnicas bloqueiam estes receptores H2: aumenta a secreo de cido gstrico e de muco nas vias areas. , H3: afeta principalmente a sntese da histamina e sua liberao.

2.1.2. Metablitos do cido Araquidnico (AA) O metabolismo do AA segue 2 vias principais. Uma delas, a via da Ciclooxigenase, conduz gerao de prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 e Tromboxane TXA2): TXA2: principal produto das plaquetas um potente agregador plaquetrio e vasoconstritor. PGI2: causa vasodilatao e potencializa a formao do edema. PGE2: envolvida na patogenia da febre e da dor na inflamao. PGD2: principal produto da via da ciclooxigenase nos mastcitos, promove a dilatao vascular local e permeabilidade vascular (em menor extenso que a histamina), e tambm quimiottico de neutrfilo. Drogas anti-inflamatrias no esterides como a aspirina agem bloqueando a sntese de prostaglandinas, inibindo a enzima COX-1, porm, frmacos mais novos como o Celebra atuam inibindo a enzima COX-2. Ambas as enzimas esto presentes na via da ciclooxigenase. A outra via constitui a Via da Lipooxigenase cujos produtos principais so os leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4. - LTB4: poderoso agente quimiottico; - LTC4, LTD4 e LTE4: estimulam a contrao da musculatura lisa, broncoconstrio, secreo mucosa das vias areas e rubor da pele. Os 2 ltimos, quando injetados intravenosamente, podem causar hipotenso e disritmia cardaca. Inibidores de leucotrienos tm sido testados e mostraram-se eficientes no tratamento da asma. 2.1.3. Fator de Agregao Plaquetria (PAF) liberado por mastcitos e plaquetas, podendo tambm ser produzidos por outras clulas ativadas. Efeitos: 1) estimula a agregao plaquetria; 2) ativao e desgranulao de neutrfilos e eosinfilos; 3) ativao de complemento; 4) estimula sntese de prostaglandinas e LTC4; 5) estimula produo de colagenases e outras protenases que degradam a matriz extracelular, promovendo a destruio da cartilagem nas artrites inflamatrias; 6) o mais potente quimiottico de eosinfilos conhecido; 7) quando injetado na pele, causa rubor e infiltrao leucocitria; 8) quando inalado, causa broncoconstrio aguda, infiltrao de eosinfilos, e um estado de hiper-reatividade brnquica no especfica; 9) injetado intravenosamente, pode causar uma ampla ativao de neutrfilos, plaquetas e basfilos, assim como uma profunda hipotenso. O PAF atua diretamente na clula-alvo atravs de receptores especficos. Deste modo, o PAF capaz de desencadear a maioria das caractersticas cardeais da inflamao. 2.1.4. Adenosina liberado atravs da desgranulao dos mastcitos e pode se ligar a receptores de superfcie de muitos tipos celulares. Causa broncoconstrio e estimula a secreo de fluido do epitlio intestinal. 2.1.5. xido Ntrico um mediador relativamente 'moderno' da inflamao. Em 1980 foi demonstrado que a vasodilatao produzida pela acetilcolina pressupunha um endotlio ntegro. Como resposta, as clulas endoteliais produziam um Fator de Relaxamento Derivado do Endotlio 3

(EDRF), que levava a um relaxamento da musculatura lisa. Posteriormente, foi demonstrado que o endotlio vascular produzia NO, que apresentava propriedades fsicas e biolgicas do EDRF. O No aumenta a concentrao de GMPc intracelular, que medeia o relaxamento e produz vasodilatao. A produo de NO ativada pela entrada de Clcio no interior da clula. Alm de promover o relaxamento da musculatura lisa, o NO desempenha papis importantes na inflamao: reduz a agregao plaquetria; produzido pelos macrfagos, atua como radical livre sendo citotxico para determinados micrbios e clulas tumorais. A produo descontrolada de NO pelos macrfagos no choque sptico pode levar a uma vasodilatao perifrica macia e a choque. 2.1.6. Outros mediadores Os neuropeptdeos, como a substncia P, causam dilatao e aumento da permeabilidade vascular, tanto diretamente como atravs do estmulo liberao e produo de eicosanides (prostaglandinas e leucotrienos) pelos mastcitos.

2.2. Mediadores Quimiotticos Quimiotaxia locomoo orientada das clulas em direo a um gradiente de concentrao de uma molcula quimiottica, ou no caso, em direo ao local de inflamao ou resposta imune. Tanto substncias exgenas (como produtos bacterianos) quanto substncias endgenas podem atuar como quimioatratores. Os mastcitos e basfilos produzem e liberam compostos capazes de interagir com outros leuccitos, aumentando assim sua migrao em direo ao local de liberao desses compostos, sendo portanto, chamados mediadores quimiotticos. Alm de estimular a locomoo, muitos fatores quimiotticos (principalmente quando presentes em altas concentraes), induzem outras respostas nos leuccitos, denominadas de ativao leucocitria. Estas respostas incluem: - Produo de metablitos do cido aracdnico (como j citado); - Desgranulao e secreo de enzimas lisossmicas e ativao do surto oxidativo (induzidos pela ativao da proteinoquinase mediada pelo diacilglicerol, produzido pela ligao do quimioatrator membrana da clula); - Modulao das molculas de adeso leucocitria ( levando a uma firme adeso dos leuccitos, necessria posterior transmigrao atravs do endotlio). Com relao ao aspecto quimiotaxia, so os seguintes compostos os mais importantes: - Citocinas: IL-1, IL-8, TNFa e TNFb ; - Componentes do Complemento: especificamente C5a; - PAF (direcionado a neutrfilos e eosinfilos); - Produtos da via lipoxigenase, basicamente LTB4. 2.2.1. Citocinas IL-8 Poderoso quimioativador e ativador de neutrfilos, com atividade limitada sobre moncitos e eosinfilos. Indutores mais importantes: IL-1 e TNFa . Pertence a uma famlia de pequenas protenas estruturalmente semelhante, denominadas atualmente de QUIMIOQUINAS, que incluem, alm do IL-8: - Protena quimioatratora de moncitos ( MCP-1); - RANTES, quimiottico para timcitos; 4

- PAF 4: atividade quimiottica para neutrfilos, moncitos e principalmente eosinfilos (atividade liberadora de histamina em mastcitos). - IL- 1: produzida praticamente por todas as clulas nucleadas, incluindo membros da linhagem moncito-macrfago, NK, clones de LT, queratincitos, clulas dendrticas, fibroblastos, neutrfilos, clulas endoteliais e do msculo liso. So encontradas nas formas IL-1a e IL-1b, que possuem 26% de similaridade na seqncia de aminocidos e so codificados por diferentes genes. Contudo, suas atividades biolgicas so idnticas e ambos se ligam com a mesma afinidade aos receptores de membrana. Algumas clulas tambm expressam o gene para a protena IL-1Receptor Antagonista (IL-1RA ) que compete biologicamente pela ligao aos receptores de IL-1, sendo portanto um inibidor competitivo de IL-1a e IL-1b . Alguns tecidos, como a pele, possuem sempre certa quantidade de IL-1, assim como o lquido amnitico, suor e urina. Em contraste, macrfagos e a maioria das clulas produzem IL-1 em resultado a um estmulo como LPS, urato, toxinas, etc. Durante a resposta imunolgica a produo de IL-1 inicialmente desencadeada pelo contato com LT e pode ser aumentado em resposta a TNF, IL-2 (liberada pela clula T quando ativada ) ou leucotrienos. Os receptores para IL-1 esto presentes em quase todas as clulas nucleadas. H dois tipos de receptores: o tipo I (IL-1RI) transmite sinais intracelularmente, sendo responsvel pela sinalizao de IL-1 nas clulas responsivas. Agora o receptor tipo II (IL1RII)no passa sinais intracelularmente , mas possui um domnio extracelular que liberado nos locais da inflamao e no soro durante as inflamaes sistmicas. Funciona ento como um inibidor endgeno da inflamao, principalmente porque se liga fortemente a IL-1b - que o tipo de IL-1 produzida em maior quantidade pelos moncitos. Os receptores para IL-1 so sempre expressos nas clulas responsivas, mas seus nveis podem ser modulados por IL-3, IL4 e corticosterides, que aumentam a expresso de IL-1RII e assim diminuem a responsividade a IL-1. TNF: expresso em duas formas: TNFa e TNFb ( ou linfotoxina ). TNFa foi descoberto em animais tratados com LPS induzindo a formao de necrose hemorrgica; produzida predominantemente por macrfagos ativados, enquanto TNFb primariamente um produto de linfcitos T ativado. TNFa e b se ligam aos mesmos receptores de membrana e tem efeitos semelhantes. Contudo, no idnticos porque o TNFb se liga a LTb ( receptor de MB expresso em linfcitos T e B e em algumas clulas mielomonocticas). O complexo TNFb /LTb estimula intracelularmente o desenvolvimento de rgo linfides. Foram detectados dois tipos de receptores para TNFa e b ; o tipo I promove atividade citotxica, enquanto o tipo II promove a proliferao de linfcitos T. Aes de lL-1 e TNF: IL-1 e TNF so citocinas que, embora com diferenas estruturais, compartilham muitos efeitos biolgicos. So produzidas por macrfagos ativados e sua secreo pode ser estimulada por complexos imunolgicos, toxinas, leso fsica entre outros desencadeantes do processo inflamatrio. No endotlio, induzem uma srie de mudanas (segundo o nvel de estmulo para a transcrio de genes) chamado de ativao do endotlio, ocorre aumento da produo de molculas de adeso e mediadores qumicos (citocinas, quemoquinas,fatores de crescimento, NO ). Promovendo assim a marginao e migrao dos leuccitos para o local da inflamao. IL-1 e TNF tambm induzem as respostas da fase aguda associados a infeco ou a leso, incluindo-se febre, perda de apetite, sono de ondas curtas, liberao de neutrfilos na circulao, liberao de ACTH e corticosterides e particularmente TNF est relacionado com hipotenso, aumento dos batimentos cardacos e abaixamento do pH sangneo. IL-1 e TNF so secretados por CAA em contato com Ag e molculas de MHC de clulas T helper, promovendo ento sinal coestimulatrio para a 5

ativao da clula T. Tambm agem paracrinamente nas clulas Th aumentando a secreo de IL-2, alm de promover o crescimento e diferenciao de clulas B. 2.2.2. Componentes do Complemento C5a um poderoso agente quimiottico para neutrfilos, moncitos, eosinfilos e basfilos. Produtos da via lipoxigenase, basicamente LTB4: o leucotrieno B4 , causa agregao e adeso dos leuccitos ao endotlio venular, alm de ser um poderoso agente quimiottico. Alguns outros mediadores quimiotticos: - ECF-A: fator quimiottico de eosinfilos da anafilaxia; - HMW-NCF: fator de quimiotaxia para neutrfilo de alto peso molecular.

2.3. Mediadores Enzimticos 2.3.1. Proteases Plasmticas O conjunto das proteases plasmticas compreende 3 sistemas que se interrelacionam: 2.3.1.1. Sistema Complemento um termo coletivo, usado para designar um grupo de protenas do plasma e da membrana celular que desempenham um papel fundamental nos processos de defesa do hospedeiro. O Sistema Complemento compe-se de mais de 25 protenas que so encontradas em maior concentrao no plasma e tambm nas membranas celulares. Este sistema funciona no sistema imunolgico mediando uma srie de reaes biolgicas todas elas servindo para a defesa contra agentes microbianos. As conseqncias fisiolgicas da ativao do complemento so: - opsonizao: preparo de clulas estranhas para a fagocitose; - ativao celular: gerao de fragmentos peptdicos que regulam aspectos das respostas imune e inflamatria; - lise dos organismos-alvo (clulas, bactrias, vrus com envoltrio). As protenas do Sistema Complemento podem atuar atravs de 2 vias: Via Clssica: que ativada por complexos Ag-Ac e mais rpida. Os componentes da Via Clssica so: C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9. O componente C3 ode maior concentrao no plasma. - Via Alternativa: que no precisa dos Ac para sua ativao e sim de uma srie de estmulos, em grande parte no-imunolgicos. mais lenta. Os componentes da Via Alternativa so: properdina, fator B e fator D. Os componentes principais do Sistema Complemento que possuem atividade biolgica na inflamao so C3a e C5a. C3a produzido pelas vias Clssica e Alternativa atravs da clivagem do componente C3 por enzimas encontradas em vrios tecidos e em bactrias. O C3a aumenta a permeabilidade vascular na microcirculao (pequenas arterolas, capilares e vnulas) e conseqente exsudao de protenas plasmticas, caracterizando o edema inflamatrio. C5a liberado pela ativao do complemento ou por clivagem direta do componente C5 pela tripsina, proteases bacterianas e enzimas encontradas nos lisossomos neutroflicos e nos macrfagos. O C5a induz o aumento da permeabilidade vascular e altamente quimiottico aos neutrfilos, basfilos e moncitos. Ele tambm aumenta a adeso dos leuccitos ao endotlio. Os componentes C3a 6

e C5a que aumentam a permeabilidade so chamados anafilatoxinas. Eles agem principalmente pela liberao de histamina dos mastcitos e das plaquetas. O C5a tambm ativa a via lipoxigenase do metabolismo do cido aracdnico nos neutrfilos e macrfagos levando formao de outros mediadores de maior permeabilidade e quimiotaxia a partir dessas clulas. Alm do C3a e C5a, h outros componentes do Sistema Complemento envolvidos na inflamao: - C3b e C3bi que so importantes opsoninas que reconhecem os receptores nos neutrfilos, macrfagos e eosinfilos. - C5b-9: o CAM (Complexo de Ataque Membrana). Ele o componente ltico final do complemento e est envolvido na leso das clulas parenquimatosas. 2.3.1.2. Sistema Cinina O sistema gerador de cinina tambm importante na formao de mediadores no sangue. Esse sistema resulta na liberao de bradicinina, um nonapeptdeo que aumenta a permeabilidade vascular, provoca vasodilatao, hipertenso, dor, contrao de muitos tipos de msculo liso e ativao de fosfolipase A2 com ativao auxiliar do metabolismo celular do cido aracdnico. A ao da bradicinina tem curta durao porque ela rapidamente inativada por uma enzima chamada cininase. 2.3.1.3. Sistema de Coagulao O passo final da cascata de coagulao a converso do fibrinognio em fibrina atravs da ao da trombina. Durante essa converso so formados fibrinopeptdeos, os quais induzem um aumento da permeabilidade vascular e da atividade quimiottica leucocitria. 2.3.2. Proteases Lisossomais Os neutrfilos e moncitos possuem grnulos lisossmicos que, quando liberados, podem contribuir para a resposta inflamatria. Os neutrfilos possuem em seus grnulos especficos, alm de outras enzimas, protenas catinicas, hidrolases cidas e algumas proteases neutras. - Protenas catinicas: grupo heterogneo de protenas que aumentam a permeabilidade vascular, causam quimiotaxia dos moncitos e inibem a movimentao de outros moncitos e eosinfilos. - Hidrolases cidas: degradam bactrias e restos de material em pH cido, dentro dos lisossomos onde o pH cido rapidamente alcanado. - Proteases neutras: Essas enzimas (colagenase , elastase, catepsinas, etc ) so capazes de degradar vrios constituintes extracelulares como o colgeno, a membrana basal, a fibrina, a elastina e a cartilagem, resultando em destruio tissular. Os moncitos tambm contem hidrolases cidas, colagenase e elastase. Os mastcitos e basfilos possuem em seus grnulos tipos especficos de proteases neutras e hidrolases lisossmicas. - Proteases neutras - Triptase: Pode clivar C3 originando C3a, alm de poder alterar muitas das protenas da cascata de coagulao. Tambm um potente fator de crescimento para os fibroblastos. - Hidrolases lisossmicas - beta hexosaminidase e beta glicoronidase: tm-se especulado que essas enzimas so capazes de degradar substncias tais como os sulfatos de condroitina, mas suas funes especficas ainda so desconhecidas. 7

2.4. Proteoglicanos Grnulos dos mastcitos e basfilos so ricos em proteoglicanos, que formam a matriz estrutural desses grnulos e que tambm servem de stios de ligao para a heparina e outros mediadores. Essas devem ser as funes primrias do sulfato de condroitina que est presente em tais grnulos. Outras proteoglicanas, entretanto, tambm tm uma atividade regulatria intrnseca. Por exemplo, a principal proteoglicana granular nos mastcitos humanos a heparina, que tem atividade anticoagulante e tambm capaz de modular a atividade da triptase.

2.5. Radicais livres derivados do oxignio Os principais radicais so: o nion superxido, o perxido de hidrognio e o radical hidroxila. Esses metablitos podem se combinar com o NO para formar outros intermedirios reativos do nitrognio. A liberao extracelular de baixos nveis desses potentes mediadores pode aumentar a expresso de quemoquinas (por exemplo, IL-8), citocinas e molculas de adeso endotelial de leuccitos, amplificando a cascata que culmina na resposta inflamatria. Em nveis altos, a liberao desses potentes mediadores pode ser prejudicial ao prprio organismo. Eles esto envolvidos com as seguintes respostas: leso endotelial, com conseqente aumento da permeabilidade vascular; inativao de antiproteases, favorecendo a ao das proteases e aumentando a destruio da matriz extracelular; danos a outros tipos de clulas.

2.6. Fatores de crescimento PDGF (Platelet-derived growth factor): uma famlia de dmeros de 30kD que consistem de duas cadeias (A e B). Todas as trs isoformas de PDGF (AA, AB e BB) so secretadas e so biologicamente ativas. PDGF causa tanto a migrao como a proliferao de fibroblastos, clulas musculares lisas e moncitos e tambm tem outras propriedades inflamatrias. TGF-b: funciona tanto como um fator de inibio como de estmulo. TGF-b um inibidor de crescimento para a maioria das clulas epiteliais em cultura. Seu efeito sobre os fibroblastos e as clulas musculares lisas depende da concentrao e das condies de cultura. Em baixas concentraes, ele induz a sntese e a secreo de PDGF, sendo portanto indiretamente um mitognico . Em altas concentraes, um inibidor do crescimento, devido sua capacidade de inibir a expresso dos receptores da PDGF. TGF-b tambm estimula a quimiotaxia e a produo de colgeno e fibronectina pelas clulas, enquanto inibe a degradao de colgeno pela diminuio de proteases e o aumento de inibidores de proteases. Todos esses efeitos favorecem a fibrognese, e h cada vez mais evidncias de que a TGF-b esteja envolvida no desenvolvimento de fibrose numa variedade de condies de inflamao crnica.

3. Concluso Como visto no decorrer deste trabalho, a exposio das clulas aos patgenos e a leso tecidual resultam na produo e na liberao de diversos mediadores qumicos, responsveis pelas caractersticas da rea inflamada. Dentre os mediadores da inflamao, encontram-se histamina, metablitos do cido araquidnico, fator de ativao plaquetria, bradicinina, xido ntrico, neuropeptdeos e citocinas.

Referncias - http://www.uff.br/RVQ/index.php/rvq/article/viewArticle/51/99, 15/05/2010 s 08:35; site consultado no dia

- http://pt.wikipedia.org/wiki/Mediadores_qu%C3%ADmicos, site consultado no dia 15/05/2010 s 10:15; - http://www.sistemanervoso.com/pagina.php?secao=11&materia_id=251&matria ver, site consultado no dia 15/05/2010 s 11:40.

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