Alcaloides

Alcalides
e
Frmacos com alcalides
Alcalides
(al-quali + eidos) - W. Meissner (sc. XIX)
Pelletier (1819)
Compostos orgnicos azotados, com propriedades bsicas
(azoto amnico ou amdico), de origem quase exclusivamente
vegetal, dotados de actividade biolgica e elevada toxicidade e
com a propriedade comum de formarem precipitados com
reagentes especficos.
Papaver Morfina 1805 Hipnoanalgsicos
Cinchona Quinina 1820 Antimalricos
Atropa Atropina 1833 Anticolinrgicos
Physostigma Fisostigmina 1864 Anticolinestersicos
Pilocarpus Pilocarpina 1875 Colinrgicos
Ephedra Efedrina 1887 Adrenrgicos
Erithroxylum Cocana 1895 Anestsicos locais
Chondodendron Tubocurarina 1895 Bloqueadores neuromusculares
Claviceps Ergotamina 1922 Bloqueadores adrenrgicos
Rauwolfia Reserpina 1952 Neurolpticos
Cronologia da descoberta de alguns alcalides
de diferentes classes teraputicas
(Exemplos)
Efedra
Beladona
Artemisina Artemisia annua Antimalrico
Atropina Atropa belladona Anticolinrgico
Capsaicina Capsicum ssp. Anestsico local
Colchicina Colchicum autumnale Antigotoso
Escopolamina Datura ssp. Antiparkinsoniano
Emetina Cephaelis ipecacuanha Amoebicida
Fisostigmina Physostigma venenosum Antiglaucomatoso
Morfina, Codena Papaver somniferum Analgsico, antitssico
Pilocarpina Pilocarpus jaborandi Antiglaucomatoso
Quinina Cinchona ssp. Antimalrico
Reserpina Rauwolfia ssp. Anti-hipertensor
Tubocurarina Chondodendron tomentosum Bloqueador neuromuscular
Vimblastina, vincristina Catharanthus roseus Antitumoral
Alcalides com interesse teraputico actual obtidos
exclusivamente a partir das suas fontes naturais
(exemplos)
Cquico
H+
Alcalide
Compostos orgnicos azotados, com propriedades bsicas, de origem quase
exclusivamente vegetal, dotados de actividade biolgica e elevada toxicidade e com a
propriedade comum de formarem precipitados com reagentes especficos.
N

R
R
R
Propriedades bsicas
N
+
R
R
R
H
Alcalide
N

R
R
R
MeO
MeO
OMe
OMe
O
H
N
O
CH
3
Colquicina
N
H
N
Alcalides indlicos Alcalides quinoleicos
N
O H
H
N
H
H
O
Propriedades bsicas
Quinina
Basicidade dependente da insero do azoto
Alcalide dibsico Alcalide amdico (quase neutro)
Alcalide
Origem vegetal:
A ocorrncia de alcalides em bactrias, nas algas e lquenes rara.
Nos fungos so mais vulgares, caso do Claviceps purpurea e da Amanita
muscaria.
Foram reconhecidos em grande nmero de famlias de Dicotilednias:
(Ex. Apocianceas, Papaverceas, Fabceas, Asterceas, Berberidceas,
Borraginceas, Buxceas, Quenepodiceas, Euforbiceas,, Laurceas,
Loganiceas, Magnoliceas, Ranunculceas, Rubiceas, Rutcease e
Solanceas.)
Nas Monocotiledneas, destacam-se as Famlias das Liliceas e Amarilidceas.
So pouco frequentes nas Gimnosprmicas e nas Pteridfitas.
Alcalide
Origem vegetal:
A distribuio irregular, raramente servindo de padro quimiotaxonmico.
Por vezes podem existir num nico Gnero de uma famlia, caso dos alcalides
dos acnitos;
Outras vezes, em algumas Famlias repartem-se largamente pelos seus txones,
caso das Solanceas (atropina e hiosciamina) e das Papaverceas (papaverina).
Certos alcalides so caractersticos de um nico gnero (caso do gnero
Cinchona quinina, quinidina, cinchonina, cinchonidina).
Alguns apenas foram reconhecidos numa espcie (Erythroxylon coca cocana)
Alcalide
Origem vegetal:
No se consideram alcalides, apesar da sua estrutura azotada:
- As aminas proteinognicas;
- Os derivados da purina;
- Certos hidrxidos de amnio quaternrio (colina e betana);
- As aminas de origem animal, (caso da adrenalina ou das ptomanas);
- Os compostos obtidos por sntese, mesmo quando estes tenham uma actividade e
constituio semelhante aos alcalides de origem natural.
Alcalide
Origem vegetal:
De um modo geral os alcalides tendem a acumular-se em tecidos vegetais
particulares, especialmente nos externos:
- tecidos em crescimento activo (pices vegetativos). Nas cascas, encontram-se no
parnquima e nunca na cortia.
- clulas epidrmicas e hipodrmicas.
- banhas vasculares.
- vasos lacticferos.
So sintetizados no rectculo endoplasmtico e armazenados nos vacolos, sob a
forma de sais (menos frequentemente combinados com taninos ou com oses).
Em geral, so acumulados em tecidos distintos dos da sua sntese. (A nicotina
sintetizada nas razes da planta do tabaco e concentrar-se nas folhas).
Admite-se que os alcalides participem na defesa qumica das plantas contra predadores, no processo
de desintoxicao do metabolismo vegetal ou com papel no equilbrio inico
Alcalide
Biossntese e diversidade estrutural
N
H
N
H
N N
H
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
Pirrolidina
Piperidina
Indol
Tropano Pirrolizidina Isoquinolina Quinolina
Piridina
Purina
Imidazol Quinolizidina
Alcalides pirrolidnicos Alcalides piperidnicos Alcalides piridnicos Alcalides indlicos
Alcalides isoquinoleicos
Alcalides imidazlicos Alcalides quinolizidnicos
Alcalides quinoleicos Alcalides pirrolizidnicos Alcalides trpnicos
Xantinas
PO
CO
2
-
Fosfoenolpiruvato (PEP)
PO
O
OH
O H
Eritrose-4-fosfato
Via das pentoses
O
COOH
cido pirvico
CoA-S
O
Acetil Co-A
Ciclo de Krebs
CO
2
-
O
PO
OH
O H OH
DAHP
CO
2
-
OH
O OH
O H
3-dehidroquinato
CO
2
-
OH
O OH
3-dehidrochiquimato
CO
2
-
OH
O H OH
Chiquimato
Gliclise
Alcalides
O
OH
OH
OH OH
CH
2
OH
FOTOSSNTESE
Biossntese e diversidade estrutural
CO
2
-
OH
O H OH
Chiquimato
CO
2
-
OH
PO O CO
2
EPSP
CO
2
-
OH
O CO
2
Corismato
CO
2
-
OH
CO
2
-
O
Prefenato
CO
2
-
O
Fenilpiruvato
CO
2
-
NH
2
OH
Tirosina
Fenilalanina
CO
2
-
NH
2
O H
OH
OH
COOH
c. glhico
CO
2
-
OH
PO OH
Chiquimato-3-fosfato
ATP
PEP
NH
2
O
O
Antranilato
N
H
NH
2
O O
Triptofano
Vias do Chiquimato
Cinamato
PAL
CO
2
-
CO
2
-
OH
O H OH
Chiquimato
O H
OH
OH
COOH
c. glhico
Taninos
hidrolisveis
CO
2
-
NH
2
OH
Tirosina
Fenilalanina
CO
2
-
NH
2
Protoalcalides
Alcalides
isoquinoleicos
Alcalides
benzilisoquinoleicos
Vias do Chiquimato
N
H
NH
2
O O
Triptofano
Alcalides indlicos
Alcalides quinoleicos
Cinamato
cidos fenlicos
Lignanas
Ligninas
Cumarinas
CO
2
-
N
H
NH
2
O O
Triptofano
Alcaloides indlicos
Alcaloides quinoleicos
N
NH
2
Triptamina
N
N
H
MeO
Harmina
N
H
N
CH
3
OOC
OH
Ioimbina
N
H
N
Acetil Co-A
C
2
(piruvato)
Apidospermano
Coriano
Ibogano
C
10
(mevalonato)
Biossntese de alcalides indlicos
(Ex. Harmina e Ioimbina)
NH
3
N
N
CO
2
-
NH
2
OH
Tirosina
Fenilalanina
CO
2
-
NH
2
Protoalcalides
Alcalides isoquinoleicos
Alcalides benzilisoquinoleicos
O
N CH
3
Morfinano
O
N CH
3
H
H
O H
O H
O
N CH
3
H
H
O H
MeO
Morfina Codena
Biossntese de alcalides
benzilisoquinoleicos
(Morfina e codena)
CoA-S
O
Acetil Co-A
Vias do Acetil-CoA
Glutamato
NH
2
N H
2
COOH
Ornitina
Aspartato
NH
2
NH
2
HOOC
Lisina
O
CoA-S
O
CoA-S
O
COOH
OH
O H
COOH
OH
Acetoacetil-CoA
HMG-CoA
cido mevalnico
Ac-CoA
Ac-CoA
HMGR
PO
COOH
OH
PPO
COOH
OH
PPO
Mevalonato-5-fosfato
Mevalonato-5-pirofosfato
Pirofosfato de isopentenilo
ATP
ATP
2-cetoglutarato
Oxalecetato
Ciclo de Krebs
Condensao
CoA-S
O
Acetil Co-A
Vias do Acetil-CoA
Condensao
cidos
gordos
NH
2
NH
2
HOOC
Lisina
Alcalides piperidnicos
Alcalides piridnicos
Alcalides
quinolizidnicos
Terpenoides
PPO
Pirofosfato de
isopentenilo
Terpenoides
Esteroides
NH
2
N H
2
COOH
Ornitina
Alcalides indlicos
Alcalides pirrolidnicos
Alcalides
pirrolizidnicos
Alcaloides tropnicos
NH
2
N H
2
COOH
Ornitina
N
H
N
N
Pirrol
Pirrolizidina
Tropano
N
H
N
N
Piperidina
Piridina
Quinolizidina
NH
2
NH
2
HOOC
Lisina
Ncleos de alcalides derivados
da ornitina e da lisina
NCH
3
O
O
CH
2
OH
H
NCH
3
COOCH
3
O
O
Cocana
L-hiosciamina
NCH
3
OH
H
Tropano-3--ol
Tropano-3--ol
NCH
3
H
OH
Ex.: Sntese da hiosciamina e da cocana
Alcalide
Alcalides verdadeiros
Protoalcalides
Alcalides heterocclicos
Alcalides no heterocclicos
Pseudoalcalides
No derivam de
amino-cidos
NH
3
Os alcalides so sempre dotados de elevada toxicidade e quase sempre de uma
actividade farmacolgica importante.
Coniina (Scrates), Atropina (Lvia), Estricnina, Tubocurarina, Alcalides
da cravagem de centeio, etc.
Alcalide
exclusivamente vegetal, dotados de actividade biolgica e elevada toxicidade e com
a propriedade comum de formarem precipitados com reagentes especficos.
Actividade biolgica e toxicidade:
Derosne (1803) sal de pio; Serturner (1805) princpio somniferum
Robinson e Gulland (1923) identificao da estrutura da morfina
Pelletier e Caventou (1820) Quinina; estricnina; emetina.
Landemburg (1881) escopolamina
Papaverina (1848) - Merk
A toxicidade, explorada ainda hoje pelas tribos nativas na
preparao de venenos para flechas, foi o ponto de
partida para a descoberta de numerosos alcalides.
Papaver Morfina 1805 Hipnoanalgsicos
Cinchona Quinina 1820 Antimalricos
Atropa Atropina 1833 Anticolinrgicos
Physostigma Fisostigmina 1864 Anticolinestersicos
Pilocarpus Pilocarpina 1875 Colinrgicos
Ephedra Efedrina 1887 Adrenrgicos
Erithroxylum Cocana 1895 Anestsicos locais
Chondodendron Tubocurarina 1895 Bloqueadores neuromusculares
Claviceps Ergotamina 1922 Bloqueadores adrenrgicos
Rauwolfia Reserpina 1952 Neurolpticos
Cronologia da descoberta de alguns alcalides
de diferentes classes teraputicas
(Exemplos)
Efedra
Beladona
Artemisina Artemisia annua Antimalrico
Atropina Atropa belladona Anticolinrgico
Capsaicina Capsicum ssp. Anestsico local
Colchicina Colchicum autumnale Antigotoso
Escopolamina Datura ssp. Antiparkinsoniano
Emetina Cephaelis ipecacuanha Amoebicida
Fisostigmina Physostigma venenosum Antiglaucomatoso
Morfina, Codena Papaver somniferum Analgsico, antitssico
Pilocarpina Pilocarpus jaborandi Antiglaucomatoso
Quinina Cinchona ssp. Antimalrico
Reserpina Rauwolfia ssp. Anti-hipertensor
Tubocurarina Chondodendron tomentosum Bloqueador neuromuscular
Vimblastina, vincristina Catharanthus roseus Antitumoral
Alcalides com interesse teraputico actual obtidos
exclusivamente a partir das suas fontes naturais
(exemplos)
Cquico
Alcalides
e
Propriedades gerais
Tcnicas de reconhecimento
Extraco
Mtodos de doseamento
60 min
Alcalides
Propriedades gerais
- Caractersticas bsicas.
- Massas moleculares entre 100 dalton e no mais de 900 dalton
- Carcter lipfilo muito acentuado - solveis nos solventes orgnicos apolares e no lcool
de elevada graduao.
- Pelas caractersticas bsicas reagem com os cidos e originam sais solveis na gua ou
nas solues hidroalcolicas mas insolveis nos solventes orgnicos apolares.
Alcalides
N
O H
H
N
H
H
O
N
O H
H
N
H
H
O
H
H
+
+
**
** [
-
OOC-R ]
[
-
OOC-R ]
Insolubilidade nos solventes orgnicos apolares
Solubilidade na gua Solubilidade nos solventes orgnicos apolares
Insolubilidade na gua
R-COOH
Propriedades gerais
- Os alcalides oxigenados cristalizam facilmente, so inodoros e no so volteis. Em
geral so incolores, s raramente corados (berberina e sanguinarina).
- Os que no possuem oxignio so lquidos, odorferos e volteis (coniina, nicotina,
espartena, etc.). Excepcionalmente os que possuem massas moleculares mais baixas e
baixa percentagem de oxignio so tambm lquidos ou cristalizam dificilmente.
- Todos os alcalides originam precipitados com os designados reagentes gerais dos
alcalides.
Alcalides
N
N
H
Nicotina
NCH
3
COOCH
3
O
O
Cocana
Reconhecimento pelos Reagentes gerais
Reagentes iodados: Dragendorff (soluo de tetraiodobismutato de potssio)
Bouchardat (soluo aquosa de iodo em iodeto de potssio)
Mayer-Valser (soluo aq. de tetraiodomercurato de potssio)
Por reaco com os alcalides originam, em meio cido, precipitados corados, por vezes solveis
num excesso de reagente
Reagentes de precipitao minerais (cloretos de vrios metais) ou orgnicos.
Reagentes com policidos minerais complexos:
slicotngstico
fosfotngtico
fosfomolbdico
cloroplatnico, etc..
Formam, em meio cido ou neutro, derivados cristalinos ou amorfos que por serem
decomponveis em meio alcalino so tambm usados no isolamento ou na purificao dos
alcalides.
Reagentes orgnicos nitrados:
cido pcrico
estfnico
picronlico
derivados com ncleo benznico, naftalnico ou antracnico.
Formam igualmente precipitados decomponveis em meio alcalino.
Alcalides
Reconhecimento por Reagentes de colorao
Reagentes sem especificidade caracterstica:
- cidos minerais concentrados, principalmente o sulfrico adicionados de molibdato de amnio,
de vanadato de amnio ou selenito de amnio.
Reagentes de colorao especfica para grupos de alcalides:
- p-Dimetilaminabenzaldedo (reagente de Wasicky) - alcalides da cravagem do centeio
- Ninhidrina arilalquilaminas
- cido ntrico e hidrxido de potssio alc. (Reagente de Vitali-Morin) para os steres do cido
trpico das Solanceas.
Alcalides
Extraco fundamentada na solubilidade diferencial das bases e dos seus sais.
Mtodo A- Extraco com solventes orgnicos em meio alcalino:
Bases: amnia, carbonatos, mistura de hidrxido de sdio e hidrxido de clcio.
Solventes: solventes clorados, ter dietlico, etc.. considerando toxicidade, segurana, recuperao, preo.
Processo de Extraco: da macerao extraco contnua em Soxhlet.
Concentrao do extracto orgnico (destilao com ou sem vazio)
Tratamento com sol aquosa cida.
Alcalinizao da sol. aquosa e re-extraco com solvente orgnico apolar.
Eliminao do solvente
Alcalides
Dado a cocana ser um ster a extraco a partir das
folhas tem de ser efectuada por intermdio de uma
base fraca.
NCH
3
COOCH
3
O
O
Nos processos clandestinos as
folhas so misturadas com gua e
carbonato de clcio ou cal. Em
seguida a mistura agitada com
querosene ou mesmo gasolina.
Separa-se o solvente que
misturado com gua acidulada pelo
cido sulfrico, para depois a fase
aquosa ser alcalinizada com
amnia ou bicarbonato de sdio.
Precipita uma pasta espessa que
alm da cocana tem outros
alcalides.
No mercado ilcito aparece sobretudo sob a forma de cloridrato.
A cocana depois purificada fora da floresta,
custa de vrias purificaes, que envolvem
precipitaes diversas.
Extraco fundamentada na solubilidade diferencial das bases e dos seus sais.
Mtodo B- Extraco em meio aquoso cido:
Esgotamento da matria prima com soluo aquosa (ou hidroalcolica) cida.
Alcalinizao. (amnia, carbonatos, mistura de hidrxido de sdio e hidrxido de clcio).
Extraco com solvente orgnico imiscvel.
I- Eliminao do solvente (procedimento anlogo s ltimas fases de A).
II- Fixao selectiva em resinas de troca inica seguida de eluio com cido forte.
III- Precipitao selectiva sob a forma de iodomercuratos
Alcalides
Extraco fundamentada em caractersticas particulares
Extraco por destilao:
Reservada aos alcalides volteis
Alcalides
Doseamento de alcalides
(Precedidos de extraco que garanta o esgotamento dos alcalides)
Doseamento dos alcalides totais.
- Mtodos gravimtricos: Pesagem do resduo alcalidico
Na sequncia directa da extraco;
Na sequncia da precipitao dos alcalides por RG (com decomposio ulterior dos
sais)
-Mtodos volumtricos: Fundamentados na basicidade dos alcalides;
Titulaes directas ou por retorno.
Doseamento de um alcalide especfico.
- Mtodos colorimtricos (ex. emetina na Ipecacuanha [iodo, tiossulfato; 432 nm])
- Mtodos espectrofotomtricos (ex. quinina e cinchonina na Quina)
- Mtodos fluorimtricos
- Mtodos cromatogrficos
Mtodos biolgicos de doseamento
Alcalides
Mtodos gravimtricos
Mtodos volumtricos (alcalimetria)
Mtodos espectrofotomticos
Mtodos cromatogrficos
Mtodos biolgicos
Doseamento de Alcalides
Pesquisa e doseamento de alcalides
em matrias primas vegetais
Extraco a partir da matriz vegetal
Purificao do extracto alcalidico
Doseamento dos alcalides totais
Pesquisa de alcalides
Exemplos:
doseamentos dos alcalides das Quinas
Doseamento
Alcalides totais por alcalimetria
Alcalides especficos por espectrofotometria
N
O H
H
N
H
H
O
**
**
Solubilidade nos solventes orgnicos apolares
Insolubilidade na gua
N
O H
H
N
H
H
O
H
H
+
+
[
-
OOC-R ]
Insolubilidade nos solventes orgnicos apolares
Solubilidade na gua
[
-
OOC-R ]
Num matraz junte a 0,5g de frmaco
pulverizado, 5 ml de gua e 3,5 ml de cido
clordrico a 2,5%. Aquea em banho de
gua durante 30 minutos, agitando com
frequncia.
N
O H
H
N
H
H
O
H
H
+
+
-
[OOC-R ]
Extracto aquoso cido
Combinaes salinas solveis em meio aquoso
Arrefecer, junte de clorofrmio e ter, 5
ml de NaOH 5M. (amnia para o
mtodo alcalimtrico)
Agite continuadamente durante 10
minutos.
N
O H
H
N
H
H
O
**
**
Alcalides na forma bsica insolveis em meio
aquoso mas solveis em solvente orgnico apolar
Sistema difsico
Fase aquosa cida
Fase orgnica
(goma adraganta e filtrao)
Separao e recuperao da fase orgnica
NaOH (ou NH
4
OH)
CCl
3
/ EtO
2
-
[OOC-R ]
N
O H
H
N
H
H
O
H
H
+
+
Cl
-
Cl
-
HCl
Evapore a fase orgnica at secura.
Retomar o resduo 5 ml de lcool neutro e evapore o solvente em banho de gua.
Eliminao do excesso de amnia
Redissolva o resduo em 10 ml
de lcool neutro.
Solues dos alcalides purificados
Purificao dos alcalides e preparao de soluo para o doseamento
Redissolva o resduo em HCl 0,1 M
Mtodo alcalimtrico Mtodo espectrofotomtrico
N
O H
H
N
H
O
H
Titulao com cido sulfrico 0,05M
(III gotas de vermelho de metilo)
**
**
Doseamento dos alcalides totais por alcalimetria
quinina
Doseamento de alcalides especficos por espectrofotometria
(exemplo da quinina e da cinchonina) FPVII
quinina
cinchonina
0,000
0,000
1,000
ABS
280 320 360 400
=348
=316
quinina
cinchonina
N
O H
H
N
H
O
H
N
N
H
H
O H
H
0,000
0,000
1,000
ABS
280 320 360 400
=348
=316
quinina
cinchonina
A
316
Q = a
316
(Q) C(PQ)
A
348
Q = a
348
(Q) C(PQ)
A
316
C = a
316
(C) C(PC)
A
348
C = a
348
(C) C(PC)
A
316
= a
316
(Q) C(Q) + a
316
(C) C(C)
A
348
= a
348
(Q) C(Q) + a
348
(C) C(C)
A = a b c
Alcalides
e
Estudo monogrfico
Alcalides tropnicos
Alcalides das Solanceas
Alcalides da coca
Alcalides tropnicos
N
NCH
3
O
O
CH
2
OH
H
NCH
3
COOCH
3
O
O
NCH
3
OH
H
NCH
3
H
OH
NCH
3
O
OH
NCH
3
OH
COOH
Ncleo tropano
8-metil-8-azobiciclo[3,2,1]octano
3--tropanol 3--tropanol Ecgonina
Salvo algumas excepes os alcalides
tropnicos so steres de lcoois tropnicos
e cidos orgnicos diversos.
L-Hiosciamina
ster do 3--tropanol e do cido trpico
Cocana
ster da ecgonina e
do c. benzico
Principais lcoois tropnicos
cidos orgnicos mais frequentes
Alifticos: actico, butrico, isovalrico, anglico, etc..
Aromticos: trpico, benzico, fenilactico, cinmico, etc..
Scopanol
NCH
3
00
Principais alcalides topnicos das Solanceas
NCH
3
O
O
CH
2
OH
H
L-Hiosciamina
Racemizao
DL-Hiosciamina = ATROPINA
Obtida industrialmente das suas fontes naturais apesar de ser possvel a sua sntese.
Na forma de base, apresenta-se em cristais incolores com baixa solubilidade na gua,
mas com solubilidade no clorofrmio e no lcool.
Na forma de base, administra-se em veculos oleosos.
Prefere-se a administrao sob a forma de sal (sulfato de atropina) solvel na gua e
mais estvel. (preparado por neutralizao, em ter ou acetona, com cido sulfrico)
ATROPINA
00
NCH
3
O
O
CH
2
OH
H
O
L-Escopolamina
Racemizao
DL-Escolpolamina = ATROSCINA
L-Escopolamina
Obtida industrialmente das suas fontes naturais apesar de ser possvel a sua sntese.
Na forma de base, apresenta-se como um lquido viscoso solvel na gua.
Forma um mono-hidrato cristalino.
Prefere-se a administrao sob a forma de sais (bromidrato ou metil brometo de
escopolamina) solveis na gua e mais estveis.
Aco anticolinrgica
Inibio competitiva dos receptores muscarnicos - Inibio dos efeitos da acetilcolina
no efectores autnomos ps-ganglionares colinrgicos, bem como na musculatura lisa
(desprovida de enervao colinrgica).
A maioria dos efeitos no SNC atribui-se a aces antimuscarnicas centrais.
Doses superiores: Inibio parassimptica da musculatura lisa da bexiga e do trato
gastrointestinal: diminuio do tons e da motilidade.
A inibio da secreo e da motilidade gstrica requer doses ainda maiores.
Pequenas doses: Depresso da secreo salivar, brnquica e da sudorese.
Doses mdias: Midrase, ciclopegia, bloqueio dos efeitos vagais sobre o corao com
aumento da frequncia cardaca.
Doses elevadas: Estimulao seguida de depresso.
Actividade biolgica e interesse teraputico
Atropina versus Escopolamina
NCH
3
O
O
CH
2
OH
H
O
NCH
3
O
O
CH
2
OH
H
Tratamento da lcera pptica: Reduo das secrees, diminuio do tnus e do peristaltismo.
Reduo da salivao associada ao envenenamento por metais pesados e ao parkinsonismo.
Reduo das secrees nasofarngesas rinite alrgica
Dilatao brnquica Tratamento sintomtico da asma
Alvio de estados espasmdicos dolorosos - Escopolamina
Medicao pr-anestsica - Escopolamina
Midrase e ciclopegia - Atropina
Antdotos para inibidores da colinesterase insecticidas organoclorados
Actividade biolgica e interesse teraputico
Frmacos e fontes naturais alcalides topnicos
das Solanceas
Planta herbcea, vivaz pelo seu rizoma da Europa Central e Meridional, Norte de
frica e sia Ocidental, espontnea nos solos calcrios sombrios, nas matas e regies
montanhosas.
Farmacopeia Portuguesa VII
Folhas:
Frmaco constitudo pelas folhas de Atropa belladona, que deve conter no mnimo
0,30 % de alcalides tropnicos, expressos em L-hiosciamina.
P titulado:
Obtido por pulverizao de folhas de Atropa belladona com 0,28 a 0,32 % de
alcalides tropnicos, expressos em L-hiosciamina.
Contm tambm taninos (8 a 9%); flavonides, cumarina (escopoletol) e cido crisatrpico
(substncia fluorescente), constituinte com interesse na identificao qumica da planta.
Beladona (Atropa belladona L.)
Atropa, uma das parcas da mitologia grega, que
interrompia a vida dos mortais.
belladona - herba bella-donna.
das Solanceas
Folhas:
Frmaco constitudo pelas folhas isoladas ou misturadas com as sumidades florferas
e por vezes frutferas secas de Datura stramonium L. e das suas variedades. Contm, no
mnimo, 0,25 por cento de alcalides totais, calculados em hiosciamina
P titulado:
Obtido por pulverizao de folhas de Datura stamonium com 0,23 a 0,27 % de
Estramnio (Datura stramonium L.)
Figueira do inferno
Planta herbcea anual, originria da Amrica
Central, mas adaptada nas regies temperadas e
subtropicais do hemisfrio Norte, em terrenos
frescos baldios e cultivados. espontnea em
quase todo o Continente e Aores, estando
aclimatada na Madeira. Em Portugal tambm se
encontra a variedade tatula L. de caules
vermelhos e flor de corola violcea, tambm
validada em muitas Farmacopeias.
das Solanceas
Meimendro negro:
Frmaco constitudo pelas folhas misturadas com sumidades florferas e, por vezes,
frutferas, secas de Hyoscyamus niger L. com, pelo menos, 0,05 % de alcalides totais
expressos em hiosciamina. (hiosciamina / escopolamina - aprox. 1,2:1)
P titulado:
Obtido por pulverizao de folhas de Hyosciamus niger com 0,05 a 0,07 % de
Meimendro (Hyosciamus niger L.)
Planta anual ou bienal, nativa da sia Ocidental e
da Europa Meridional, mas tambm na Europa
Central e Amrica do Norte. Encontra-se nos
campos cultivados e incultos, sebes e caminhos,
principalmente no Norte e Centro do Continente.
Com actividade semelhante tambm
espontneo no Pas, o meimendro branco
(Hyoscyamus albus L.).
Alcalides tropnicos
Alcalides das Solanceas
Alcalides da coca
00
Principais alcalides topnicos da coca
A cocana no obtida industrialmente directamente a partir da coca. Obtm-se as bases que
so hidrolisadas a ecgonina seguida da semi-sntese parcial da cocana por esterificao com
metanol e benzoilao.
Prefere-se a administrao sob a forma de sal (cloridrato), p cristalino branco, inodoro de
sabor amargo e acre, com aco anestsica sobre a lngua.
COCANA
NCH
3
COOCH
3
O
O
Cocana
ster da ecgonina e
do c. benzico
-Derivados da ecgonina: cocana, e -truxilinas, etc.
-Derivados da tropina
-Derivados da higrina
Principais alcalides topnicos da coca
Anestsico local (especialmente em otorrinolaringologia)
Simpaticomimtico - provoca a estimulao adrenrgica, bloqueando a recaptao de
catecolaminas (noradrenalina).
Desencadeia:
- a nvel perifrico, hipertermia, midrase e vasoconstrio e quando em doses elevadas
provocar paragem cardaca.
- a nvel central, euforia com maior discernimento intelectual, muito semelhantes aos
efeitos das anfetaminas.
Toxicologia
- 50 mg por via oral j desencadeiam alucinaes:
- A absoro da cocana aumenta na presena de processos inflamatrios.
- Aco txica sobre o msculo cardaco morte por insuficincia cardaca..
COCANA
Alcalides tropnicos
Alcalides das Solanceas com actividade anticolinrgica
Alcalides da coca (simpaticomimticos)
Alcalides imidazlicos com actividade colinrgica

Pilocarpina
N
N
O
O
Parassimpatocomimtico:
Hipersecreo salivar, sudoral e gstrica:
Estimulao intestinal;
Broncoconstrio e bradicrdia
Contraco do esfncter iriano; miose.
Tratamento do glaucoma por abertura do ngulo irido-corneano e
facilitao da drenagem do humor aquoso
Pilocarpina
N
N
O
O
Alcalide obtido do frmaco Jaborandi, folhas
Pilocarpus jaborandi
Pilocarpus microphyllus
Pilocarpus pennatifolius
Alcalides tropnicos
Alcalides das Solanceas com actividade antiocolinrgica

Jaborandi
Alcalides no heterocclicos (proto-alcalides) da efedra

CH
3
H
H
NHCH
3
OH
CH
3
H
H
NHCH
3
OH
O
N
C H
3
O
CH
3
Efedrina Pseudoefedrina
Vestgios de alcalides heterocclicos relacionados
Efedroxano
CH
3
H
H
NHCH
3
OH Efedrina
CH
3
H
NHCH
3
Estrutura similar da D-anfetamina
Simpaticomimtico indirecto: induz a libertao de catecolaminas
(adrenalina) endgenas das fibras simpticas ps ganglionares
Estimulao da actividade cardaca com efeito inotrpico positivo
Acelerao dos movimentos e frequncia respiratria
Broncodilatao
Diminuio da capacidade contrctil da musculatura lisa da bexiga
Vasoconstrio
Efedrina
Nas crises de asma
Inmeras contra-indicaes (insuficincia coronria, hipertenso, glaucoma
hipertiroidismo) e interaces medicamentosas (IMAO, antidepressivos
tricclicos)
Nos estados congestivos agudos associados a rinites, sinusites e rinofaringites
Vasoconstritor
Grande estabilidade, fortemente lipfilo, bem
absorvida por via oral.
Atravessa a BHE. A libertao dos mediadores
a nivel central responsvel pela aco
psicoestimulante com aumento da ateno e
capacidade de concentrao, reduo da
sensao de fadiga
Teraputica usa o cloridrato de efedrina
CH
3
H
H
NHCH
3
OH
CH
3
H
H
NHCH
3
OH
Pseudoefedrina
Teraputica usa o cloridrato de pseudoefedrina
(em geral associado a anti-histamnico)
Nos estados congestivos agudos associados a rinites, sinusites e rinofaringites
Vasoconstritor
CH
3
H
H
NHCH
3
OH
CH
3
H
O
OH
H
O
CH
3
H
H
NHCH
3
OH
CH
3
H
H
NHCH
3
OH
Efedrina
Pseudoefedrina
40 a 90% dos AT
Obtidos por extraco de Ephedra ssp.
ou por sntese com passos biotecnolgicos e qumicos.
Benzaldedo
(R)-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
Saccaromyces ssp.
CH
3
CO-SCoA NH
2
CH
3
Ephedra ssp.
Masculino
Feminino
Alcalides tropnicos

Jaborandi
Alcalides no heterocclicos (proto-alcalides) do cquico

O
H
N
OMe
OMe
MeO
MeO
H
CH
3
O
Colchicina (colquicina)
Alcalide de tipo amdico, solvel na gua
Obtido das sementes (0,6-1,2%) ou dos
bolbos de Colchicum autumnale
(Liliacea)
Colquicsido
Hetersido da colquicina (0,4%)
O
H
N
OMe
OMe
MeO
MeO
H
CH
3
O
Toxicidade aguda
(10 mg) dificuldade na deglutio,
sialorreia, dores abdominais e diarreia,
compromisso muscular e respiratrio,
hipotenso.
Dose mortal 40 mg
Aco antimittica
Bloqueador da mitose na metafase com
impedimento de formao do fuso
acromtico. Ligao tubulina e inibio
de formao dos microtbulos
O
H
N
OMe
OMe
MeO
MeO
H
CH
3
O
Aco anti-inflamatria
Anti-inflamatrio especfico das artrites
microcristalinas por uratos.
Actividade associada aco dos neutrfilos
com diminuio da mobilidade, do
quimiotactismo, da adesividade, da fagocitose
e da desgranulao associada induo do
processo inflamatrio.
Tratamento sintomtico da crise aguda
de gota (3+2+1+1+1+1+1mg = 10 mg)
Colquicsido
Base molecular da semi-sntese do
tiocolquicsido (miorrelaxante usado na
hipertonia espstica do msculo estriado).
Alcalides tropnicos

Jaborandi
Alcalides quinoleicos (Alcalides das Quinas)

Quinina
Cinchonina
Quinidina
Cinchonidina
Alcalides quinoleicos (alcalides das quinas)
N
N
H
H
O H
H
N
O H
H
N
H
O
H
N
O H
H
N
H
H
N
N
H
H
O H
H
O
Quinina
Cinchonina
Quinidina
Cinchonidina
Potente aco anti-malrica
Aco antipirtica
Toxicidade alta:
Cefaleias
Perturbaes visuais e auditivas
Confuso mental
Erupes cutneas
Aco anti-malrica fraca
Toxicidade inferior da
quinina.
Antifibrilhante por diminuio da
troca de sdio retardando a repolarizao
Aco anti-malrica moderada
Toxicidade superior da quinina podendo desencadear
convulses epileptiformes
Alcalides quinoleicos (alcalides das quinas)
N
N
H
H
O H
H
N
O H
H
N
H
O
H
N
O H
H
N
H
H
N
N
H
H
O H
H
O
Quinas vermelhas (C. succirurba) - 4,5-8,5 AT, 1 - 3 % quinina
Quinas amarelas (C. calsaya) - 3-7% AT, 0-4% quinina
(C. ledgeriana) 5-14% AT 3-13% quinina
Quinas cinzentas (C. officinalis) 5-8% AT, 2-7,5 % quinina
Cascas de troncos, ramos, (razes)
O frmaco Quina constitudo pelas cascas secas de Cinchona pubescens
Vahl (sin. C. succirubra Pavon), (Rubiaceae) das suas variedades ou dos seus
hbridos (FP VII).
Alcalides quinoleicos (Quinas)
Alcalides tropnicos

Jaborandi

Alcalides isoquinoleicos (Alcalides do pio)

pio
O ltex obtido por incises das cpsulas verdes de Papaver somniferum,
dessecado ao sol onde perde parte de gua.
Var. album
Var. glabrum
Var. nigrum
O pio brando, de consistncia mole, com cerca de 30 por cento de gua,
usado pela indstria para a extraco dos alcalides, em particular a morfina e a
codena.
pio
O pio farmacutico, no deve ter um teor em gua superior a 10 por cento e
possuir, devendo possur, segundo a F.P. VII, 10,0 % de morfina e 2,0% de codena.
O
N CH
3
H
H
O H
O H
O
N CH
3
H
H
O H
MeO
Morfina (8-15%)
Codena (1-3%)
Grupo da morfina com ncleo fenantrnico associado ao isoquinoleico
Grupo benzil-isoquinoleico
N
MeO
MeO
OMe
OMe
N
OMe
OMe
O
O
H
O
O
OMe
Papaverina (1-2%)
Noscapina (3-8%)
Grupo tetrahidro-benzil-isoquinoleico
Reconhecido:
- pelos seus caracteres macroscpicos e microscpicos (restos de epicarpo, clulas
pele de pantera.
- pela colorao vermelha por tratamento com Cloreto frrico (cido mecnico)
- pela identificao dos seus alcalides por CCF
pio
Cpsulas dessecadas de Papaver somniferum:
O contedo alcalidico mximo (~0,3%) nas cpsulas no maduras
Dormideiras
Alcalides tropnicos

Jaborandi


Alcalides indlicos dimricos (Alcalides da vinca)

Catharanthus roseus (Apocinacea) Vinca de Madagscar
N
H
N
O H
CH
3
O
2
C
H
N
N
H
CH
3
OCOCH
3
OH
MeO
CO
2
CH
3
N
H
N
O H
CH
3
O
2
C
H
N
N
H
OCOCH
3
OH
MeO
CO
2
CH
3
CHO
Catarantina
(indlica)
Vincristina
H
N
N
H
CH
3
OCOCH
3
OH
MeO
CO
2
CH
3
Vindolina
(dihidroindlica)
N
H
N
CO
2
CH
3
Vimblastina
A ligao entre os carbonos 16e 10 determinante para a actividade
N
H
N
O H
CH
3
O
2
C
H
N
N
H
CH
3
OCOCH
3
OH
MeO
CO
2
CH
3
N
H
N
O H
CH
3
O
2
C
H
N
N
H
OCOCH
3
OH
MeO
CO
2
CH
3
CHO
Vincristina
Vimblastina
A ligao entre os carbonos 16e 10 determinante para a actividade antitumoral
Bloqueiam o processo mittico da metafase, impedindo a polimerizao da
tubulina. O impedimento de formao dos microtbulos conduz desorganizao
do fuso acromtico
Doena de Hodkin e outros linfomas
Carcinomas do testculo e mama.
Sarcoma de Kaposi
Doena de Hodkin e leucemias
linfoblsticas agudas
Grande esforo na obteno de derivados semissintticos
Alcalides tropnicos

Jaborandi


Bases xnticas
N
N
N
N
O
O
N
N
N
N
O
O
C H
3
CH
3
CH
3
N
N
N
N
O
O
C H
3
CH
3
N
N
N
N
O
O
CH
3
CH
3
Cafena Teofilina Teobromina
Xantina
Bases xnticas

Alcaloides

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Alcalides

Alcalides imidazlicos com actividade colinrgica

Alcalides das Solanceas com actividade anticolinrgica

Alcalides no heterocclicos (proto-alcalides) da efedra

Alcalides das Solanceas com actividade anticolinrgica

Alcalides no heterocclicos (proto-alcalides) do cquico

Alcalides das Solanceas com actividade antiocolinrgica

Alcalides quinoleicos (Alcalides das Quinas)

Alcalides no heterocclicos (proto-alcalides) do cquico

Alcalides das Solanceas com actividade antiocolinrgica

Alcalides quinoleicos (Alcalides das Quinas)

Alcalides no heterocclicos (proto-alcalides) do cquico

Alcalides isoquinoleicos (Alcalides do pio)

Alcalides das Solanceas com actividade antiocolinrgica

Alcalides quinoleicos (Alcalides das Quinas)

Alcalides no heterocclicos (proto-alcalides) do cquico

Alcalides isoquinoleicos (Alcalides do pio)

Alcalides indlicos dimricos (Alcalides da vinca)

Alcalides das Solanceas com actividade antiocolinrgica

Alcalides quinoleicos (Alcalides das Quinas)

Alcalides no heterocclicos (proto-alcalides) do cquico

Alcalides isoquinoleicos (Alcalides do pio)

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