REVISIN

Resistencia de Helicobacter pylori al metronidazol y a la claritromicina en Espaa. Una revisin sistemtica

Javier P. Gisbert y Jos Mara Pajares
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

La infeccin por Helicobacter pylori es la causa fundamental de la enfermedad ulcerosa gastroduodenal y constituye un cofactor fundamental en el desarrollo del adenocarcinoma gstrico1. El tratamiento erradicador de H. pylori ha supuesto una autntica revolucin en la gastroenterologa al permitir la curacin definitiva de la lcera pptica, no slo su cicatrizacin transitoria2. No obstante, el tratamiento de esa infeccin no es fcil, y se han descrito diversos factores predictores del fracaso erradicador, entre los que destaca como el ms importante y predecible la presencia de resistencia al metronidazol y a la claritromicina3,4. La prevalencia de estas resistencias vara considerablemente en funcin de la localizacin geogrfica5 (e incluso dentro de la misma rea dependiendo de los autores), y en algunas regiones del mundo se ha descrito un incremento de su aparicin en los ltimos aos. De este modo, los datos obtenidos en otros pases no son necesariamente aplicables a nuestro medio. Con estos antecedentes, nuestro objetivo fue revisar sistemticamente la experiencia acumulada en Espaa sobre la prevalencia de resistencia de H. pylori al metronidazol y a la claritromicina, as como la evolucin de stas a lo largo del tiempo y su influencia en la eficacia del tratamiento erradicador. Mtodos Se efectu una bsqueda bibliogrfica en Internet hasta enero de 2000 empleando el motor de bsqueda Pubmed. Se emplearon los siguientes descriptores o palabras clave (en todos los campos de bsqueda): H. pylori, metronidazole, clarithromycin, Spain, Spanish. As mismo, se realiz una bsqueda manual de los resmenes de comunicaciones de congresos nacionales (Congreso Nacional de la Sociedad Espaola de Aparato Digestivo y Reunin Nacional de la Asociacin Espaola de Gastroenterologa) e internacionales (International Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori, American Digestive Disease Week y United European Gastroenterology Week). Se excluyeron aquellas publicaciones identificadas como duplicadas. nicamente se incluyeron los estudios que evaluaban la resistencia antibitica en Espaa. Las variables de resultado consideradas en esta revisin fueron: la prevalencia de resistencia de H. pylori al metronidazol y a la claritromicina, la evolucin de stas a lo largo del tiempo y

la influencia de dichas resistencias en la tasa de erradicacin de H. pylori. Resultados Prevalencia de resistencia antibitica de Helicobacter pylori en Espaa Se identificaron 11 estudios que evaluaban este aspecto, cuyos resultados se representan grficamente en la figura 1, donde se observa que las cifras varan notablemente de unos estudios a otros (mnimo del 12,5% y mximo del 50%), con un valor medio del 26%. Si se excluyen aquellos estudios en los que se ha incluido a pacientes peditricos o que han recibido tratamiento erradicador previo, la tasa de resistencia es del 29%. La prevalencia media de resistencia de H. pylori a la claritromicina en Espaa, calculada a partir de los nueve estudios incluidos en la figura 2, fue del 6,7%, comprobndose tambin notables variaciones entre los distintos trabajos (prevalencia mnima del 1% y mxima del 12,7%). La cifra calculada al excluir aquellos estudios en los que participan nios o se ha administrado tratamiento erradicador previo es del 7,1%. En un estudio se evaluaron las diferencias en las sensibilidades antibiticas en Espaa en funcin de la localizacin geogrfica, comprobndose cmo las resistencias frente a ambos antibiticos fueron mximas en la zona centro (el 47% para el metronidazol y el 15% para la claritromicina) y mnimas en la zona norte (el 15% para el metronidazol y el 0% para la claritromicina). Evolucin de las resistencias antibiticas con el tiempo En la figura 3, donde se representa grficamente la evolucin de la resistencia al metronidazol en Espaa en los tres estudios identificados, se observa que, mientras que dos de ellos evidencian un incremento ms o menos progresivo de las resistencias, otro describe un descenso de stas. Por otra parte, en la figura 4 se resume la evolucin de la resistencia a la claritromicina con el tiempo, constatndose un incremento evidente en los ltimos aos en los cuatro estudios que investigaron este aspecto. Influencia de las resistencias antibiticas en la eficacia del tratamiento erradicador En la tabla 1 se resumen los resultados de los cuatro estudios espaoles que han evaluado la influencia de la resis-

Palabras clave: Claritromicina. Cultivo. Diagnstico. Helicobacter pylori. Metronidazol. Nitroimidazol. Resistencia. Tinidazol. Key words: Clarithromycin. Culture. Diagnosis. Helicobacter pylori. Metronidazole. Nitroimidazole. Resistance. Tinidazole. Correspondencia: Dr. J.P. Gisbert. Playa de Mojcar, 29. Urb. Bonanza. 28669 Boadilla del Monte. Madrid. Correo electrnico: gisbert@meditex.es Recibido el 14-6-2000; aceptado para su publicacin el 1-12-2000 Med Clin (Barc) 2001; 116: 111-116

TABLA 1 Influencia de la resistencia al metronidazol en la eficacia del tratamiento erradicador

Autor Erradicacin de H. pylori en cepas sensibles al metronidazol (%) Erradicacin de H. pylori en cepas resistentes al metronidazol (%)

Gisbert et al7 Gisbert et al8 Lpez-Brea et al18 De la Vega et al19

92 87 88 78

43 25 50 61

111

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Resistencia al metronidazol (%)

60 50 50 40 30 20 20 10 0
ea -Br et l l l l l l l l l al al dia ta ta ta ta ta ta ta ta ta et Me oe oe rt e ert e rea e rido e rn e m e az e be b ega errer raller o r o l F a-D Gis Gis pez-B Ga F T la V rto rc Ba De L Ga ezp L

43,0 36 25 21 20 13 12,5 29 21 26

Lp

ez

Fig. 1. Prevalencia de resistencia de Helicobacter pylori al metronidazol en Espaa6-16.

Resistencia a la claritromicina (%)

15 10 10 9,5 10 10

12,7

6,7 5 3,5 1,5 0

s cn et ar al tolo e m ta l a Bre et al Ga ezo rrid Ga et rc al az Da et ega la V al et al F er o rer et al F orn et al ller Tra oe ta l Me dia
Fig. 2. Prevalancia de resistencia de Helicobacter pylori a la claritromicina en Espaa9-17.

Du

e Lp

z-B

Lp

De

tencia al metronidazol sobre el xito en la erradicacin de H. pylori, confirmndose en todos ellos el valor pronstico de dicha resistencia. Por su parte, en la tabla 2 se presenta esta misma relacin para los tres estudios que investigan el papel de la resistencia a la claritromicina. Discusin Prevalencia de resistencia antibitica de Helicobacter pylori en Espaa La prevalencia de resistencia al metronidazol vara notablemente en los diversos estudios realizados en Espaa (fig. 1)6-16, y su valor medio es del 26%, esto es, una cifra relativamente elevada. En Europa, en 1991 se llev a cabo un TABLA 2 Influencia de la resistencia a la claritromicina en la eficacia del tratamiento erradicador
Autor Erradicacin de H. pylori en cepas sensibles a la claritromicina (%) Erradicacin de H. pylori en cepas resistentes a la claritromicina (%)

Ducns et al17 Lpez-Brea et al20

83 86
Cepas resistentes a la claritromicina (%) en fracaso erradicador

20 20
Cepas resistentes a la claritromicina (%) en xito erradicador

Garca-Daz et al13

30

estudio multicntrico que pretenda estudiar la resistencia al metronidazol en 11 pases21. La prevalencia fue del 27,5%, si bien esta cifra oscil considerablemente entre unos pases y otros. Estos resultados han sido confirmados ms recientemente en otro estudio multicntrico europeo22. En Estados Unidos se ha objetivado una cifra del 56% al evaluar cuatro estudios multicntricos con un nmero muy elevado de pacientes23, aunque se ha estimado que el valor medio de resistencia al metronidazol en todo el pas probablemente sea ms bajo, en torno al 25%24. Un factor del que parece depender la resistencia al metronidazol es el nivel socioeconmico del pas3. De este modo, las regiones en vas de desarrollo sufren generalmente una tasa de resistencia muy elevada, cercana en algunos casos al 100%, mientras que en los pases desarrollados sta suele oscilar entre el 10 y el 50%3. La elevada prevalencia de resistencia en los pases subdesarrollados se ha intentado explicar por el uso frecuente de nitroimidazoles para el tratamiento de diversas infecciones parasitarias. En un estudio multicntrico europeo21, se observ que los pacientes que haban recibido previamente nitroimidazoles tenan una tasa de resistencia a estos antibiticos del 69% (en comparacin con el 27% al considerar todos los pacientes). El sexo femenino ha sido tambin identificado como un factor de riesgo para la resistencia al metronidazol25, aunque no todos los estudios coinciden en ello12. La heterogeneidad en los resultados de los diversos estudios incluidos en la figura 1 puede ser tambin debida a diferencias en la poblacin estudiada con respecto a diversos facto-

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J.P. GISBERT Y J.M. PAJARES. RESISTENCIA DE HELICOBACTER PYLORI AL METRONIDAZOL Y A LA CLARITROMICINA EN ESPAA. UNA REVISIN SISTEMTICA

50 39 Resistencia (%) 6 5 25 15 9 0 Resistencia (%) 4 3 2 1 0

Lpez-Brea et al. J Antimicrob Chemother 1997 4 4,4 3,4

1997 1998 1999 Ferrero et al. Gastroenterol Hepatol 1999

0 1991

0 1992 1993 1994 1995

50 Resistencia (%) Resistencia (%) 33,3 25 9 0 6,3 18,6 21,6

5 4 3 2 1

Villar et al. Rev Esp Enferm Dig 1998 3,5

0 1991 1992 1994 1993 1995 Lpez-Brea et al. J Antimicrob Chemother 1997 53 0 1994

0 1995 1996

50 Resistencia (%) 38 25 16

43 Resistencia (%) 37

20 15 10 5 0

Ferrero et al. Gastroenterol Hepatol 1999 16

8 5,5

1994 1995 1997 1996 1998 De la Vega et al. Gastroenterol Hepatol 1999

1997

1998

1999

25
Fig. 3. Evolucin en Espaa de la resistencia al metronidazol con el tiempo.

Prez Trallero et al. Am J Gastroenterol 1999 19,5 12,9 16 7 8,5

Resistencia (%)

20 15 10 5 0 1994 1995 1996 1997

res como la edad, pues algunos protocolos incluyen a pacientes peditricos y otros no identifican claramente la proporcin de dicho subgrupo en la muestra total. Por otra parte, en algunos estudios no se especifica si todas las muestras incluidas provienen de pacientes sin tratamiento erradicador previo o, por el contrario, se han procesado tambin biopsias tras haber administrado antibiticos. No obstante, si se excluyen aquellos estudios6,9 en los que se ha incluido a pacientes peditricos o que han recibido tratamiento erradicador previo, la tasa de resistencia es del 29%, bastante parecida a la encontrada al considerar todos los estudios (26%). Adems de las caractersticas dependientes del husped y de la bacteria que puedan influir sobre la resistencia al metronidazol, diversos factores metodolgicos podran ser causantes de parte de las diferencias descritas entre los distintos estudios, pues no existe un mtodo estndar y universalmente aceptado para evaluar in vitro la resistencia de H. pylori a los nitromidazoles. As, mientras que algunos autores demuestran que la tcnica de psilon-test (E-test) es un mtodo fiable y se correlaciona estrechamente con los resultados obtenidos con el mtodo de dilucin en agar26-30, otros llegan a conclusiones opuestas4,22,31. La prevalencia media de resistencia de H. pylori a la claritromicina en Espaa, calculada a partir de los estudios incluidos en la figura 29-17, es del 6,7%. Esta cifra es bastante

1998

Fig. 4. Evolucin en Espaa de la resistencia a la claritromicina con el tiempo.

parecida a la calculada (7,1%) al excluir aquellos estudios9 en los que se ha incluido a pacientes peditricos o que han recibido tratamiento erradicador previo. Globalmente, las tasas de resistencia a la claritromicina en el mundo oscilan entre el 0 y el 15%. Por ejemplo, en Estados Unidos los resultados conjuntos de cuatro estudios multicntricos que incluyen ms de 800 pacientes en total evidencian una resistencia media del 8%23, aunque en algunas zonas se han objetivado tasas superiores al 10%32, oscilando en general entre el 7 y el 14%24. En Europa se ha descrito un gradiente norte-sur: as, en los pases mediterrneos como Francia e Italia el nivel de resistencia se encuentra generalmente entre el 10 y el 15%33,34, mientras que en los pases del norte de Europa esta cifra es considerablemente menor, aproximadamente del 3%22,35.

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En el mencionado estudio multicntrico europeo que analizaba la presencia de resistencia al metronidazol21, se objetiv una prevalencia del 27,5%, pero esta cifra oscil considerablemente entre los diversos pases, desde un 7 hasta un 49%, variaciones que han sido confirmadas en otro estudio multicntrico ms reciente5. Esta notable variabilidad en la tasa de resistencia no slo se ha constatado entre diferentes pases, sino tambin dentro de un mismo pas. Este hecho queda patente en las figuras 1 y 2, donde se observa que en el caso del metronidazol la prevalencia de resistencia en Espaa oscila entre el 12,5 y el 50%, mientras que para la claritromicina vara entre el 1 y el 12,7%. No obstante, es importante demostrar esta variabilidad regional en un mismo estudio, esto es, utilizando una metodologa semejante en todos los pacientes, lo que ha sido puesto de manifiesto en nuestro pas por Lpez-Brea et al36 en un interesante trabajo donde quedan patentes las importantes diferencias en relacin con la regin geogrfica: las resistencias fueron mximas en la zona centro (del 47% para el metronidazol y del 15% para la claritromicina en Madrid) y mnimas en la zona norte (del 15% para el metronidazol y del 0% para la claritromicina en Asturias). Por ltimo, es preciso sealar que los estudios publicados sobre resistencia de H. pylori en Espaa, adems de ser escasos, estn concentrados en unas determinadas reas o comunidades (Madrid, Asturias, Andaluca, Catalua, Aragn, Salamanca y Pas Vasco), por lo que an no disponemos de datos de sensibilidad bacteriana en mltiples zonas de nuestra geografa. Por tanto, es evidente que se precisa un mayor nmero de estudios, as como que stos sean ms representativos de las diversas reas geogrficas espaolas, para prevenir el posible sesgo que estas limitaciones pudieran inducir. Evolucin de las resistencias antibiticas con el tiempo La experiencia en Espaa con el metronidazol es an escasa. Como puede observarse en la figura 3, si bien es cierto que algunos estudios evidencian un incremento ms o menos progresivo de la incidencia de resistencias9,14, otros han descrito, incluso, un descenso de stas15. En algunos estudios llevados a cabo en otros pases no se ha objetivado un ascenso de resistencia al metronidazol37-39, mientras que otros autores s han demostrado este incremento40,41. Respecto a la claritromicina, de los datos incluidos en la figura 4 se deduce que la tasa de resistencia a este antibitico en Espaa est aumentando de modo evidente en los ltimos aos9,15,16,42, en coincidencia con lo descrito en otros pases como Francia, Holanda o Blgica39-41,43-45, aunque en algunas regiones geogrficas no ha sido posible demostrar dicha evolucin38. Una primera explicacin para este hecho podra ser el creciente uso de antibiticos macrlidos en Espaa, prescritos no slo para el tratamiento de la infeccin por H. pylori, sino tambin para el de otros procesos infecciosos, sobre todo respiratorios46. En este sentido, por ejemplo, se ha descrito una relacin temporal entre el aislamiento de Staphylococcus aureus y el consumo de penicilina, o un paralelismo entre el empleo de quinolonas y la infeccin por Campylobacter jejuni3. Algunos autores han postulado que en Europa el terico mayor empleo de macrlidos en los pases del sur, en alguno de los cuales la poltica que regula el uso de antibiticos es menos rgida (en comparacin con los pases del norte de Europa), podra ser una de las causas que explicaran el mencionado gradiente norte-sur en la tasa de resistencias. Por otra parte, el fracaso de una primera pauta erradicadora con claritromicina es causa importante de aparicin de resistencias secundarias a este an-

tibitico32. De lo anterior se deriva la importante recomendacin de emplear juiciosamente los antibiticos, no slo para el tratamiento de la infeccin por H. pylori, sino tambin para el de cualquier proceso infeccioso. Diversas conferencias de consenso, tanto nacionales47 como internacionales48,49, han concluido que en la prctica clnica no es necesaria la realizacin sistemtica de cultivo bacteriano previamente a la administracin de un primer intento erradicador de H. pylori, puesto que con el tratamiento emprico sin conocer las resistencias se alcanza el xito teraputico en un elevado porcentaje de los pacientes. No obstante, parece recomendable efectuar el cultivo de forma sistemtica en algunos centros especializados y con inters en este tema, para as conocer tanto la prevalencia de las resistencias como su evolucin con el paso del tiempo. En este sentido, si la descrita tendencia ascendente en la tasa de resistencias se confirma o, incluso, se acenta en el futuro, podra llegar a ser coste-efectiva la prctica habitual del cultivo bacteriano antes de administrar tratamiento erradicador24. As, Breuer y Graham50 han empleado un modelo de anlisis de decisin para evaluar si el estudio sistemtico pretratamiento de la sensibilidad antibitica de H. pylori es coste-efectiva, y concluyen que en determinadas circunstancias podra serlo. En cualquier caso, nos estaramos refiriendo a aquellos pacientes en los que sea preciso realizar una gastroscopia, pues si sta no es necesaria parece excesiva la prctica rutinaria del cultivo. No obstante, recientemente se ha propuesto un nuevo mtodo diagnstico con capacidad de demostrar directamente la presencia de H. pylori sin necesidad de realizar una gastroscopia, el denominado enterotest o prueba del hilo, que permite la realizacin de antibiogramas en las muestras obtenidas16.51. Influencia de las resistencias antibiticas en la eficacia del tratamiento erradicador Como ya se ha comentado, probablemente el factor ms relevante para predecir el xito o el fracaso erradicador de H. pylori sea la sensibilidad del microorganismo a los antibiticos empleados, en concreto al metronidazol y a la claritromicina4,52. Con respecto al primero, todos los estudios que han evaluado su influencia en Espaa7,8,18,19 han confirmado su valor pronstico, como queda reflejado en la tabla 1. En la I Reunin de Consenso Espaola sobre la infeccin por H. pylori47, se concluy que las pautas de primera eleccin recomendadas en Espaa deban incluir un inhibidor de la bomba de protones (IBP) o ranitidina-citrato de bismuto, junto con amoxicilina y claritromicina. Si bien es cierto que se han obtenido buenos resultados al sustituir la amoxicilina por un nitroimidazol, en Espaa el empleo de este ltimo antibitico es discutible por la elevada tasa de resistencias in vitro de H. pylori a l (fig. 1). En este sentido, la susceptibilidad in vitro predice con bastante precisin el xito erradicador in vitro cuando se emplea una terapia dual o una terapia triple con bismuto53. Sin embargo, la influencia de estas resistencias cuando se administra una triple terapia con IBP y dos antibiticos parece ser relativamente limitada, pues diversos estudios han demostrado que la resistencia al metronidazol no influye de manera negativa, o lo hace mnimamente, en la erradicacin alcanzada con una combinacin de un IBP, claritromicina y metronidazol53-63, aunque otros autores han llegado a conclusiones opuestas22,64-71. Por consiguiente, la verdadera utilidad, en la prctica clnica, de estudiar la susceptibilidad in vitro de H. pylori a los nitroimidazoles cuando se va a prescribir un tratamiento con un IBP, claritromicina y metronidazol no est definitivamente aclarada.

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En todo caso, si fracasara un primer tratamiento erradicador con metronidazol, la aparicin de resistencias secundarias a los nitroimidazoles limitara el empleo de la pauta de rescate habitualmente recomendada (esto es, la cudruple terapia que incluye al metronidazol entre sus componentes). Finalmente, esas observaciones referentes a la resistencia a los nitroimidazoles van tambin en contra del empleo, como primera eleccin, de la cudruple terapia con un IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol. En cuanto a la influencia de la resistencia de H. pylori a la claritromicina sobre la eficacia erradicadora, ha sido menos estudiada, aunque su efecto negativo tambin se ha demostrado, tanto en estudios llevados a cabo en el extranjero4,52 como en nuestro pas13,17,20, como se resume en la tabla 2. As, una reciente revisin concluye que, en caso de existir resistencia a la claritromicina, se comprueba un descenso medio de la eficacia del 56% al utilizar tratamientos erradicadores con un IBP y dos antibiticos64. Conclusiones En la presente revisin sistemtica se ha constatado que la prevalencia media de resistencia de H. pylori a los nitroimidazoles en Espaa es aproximadamente del 25%, mientras que sta es mucho menor, del 6,7%, en el caso de la claritromicina, si bien ambas cifras oscilan considerablemente entre las diversas regiones geogrficas de nuestro pas. La tasa de resistencia a la claritromicina en Espaa parece estar aumentando a un ritmo relativamente rpido en los ltimos aos, mientras que esta tendencia es menos clara para la resistencia al metronidazol. Este incremento en las resistencias parece estar en relacin con el creciente uso de los macrlidos en nuestro pas. Por tanto, es fundamental el empleo juicioso de los antibiticos, no slo para el tratamiento de la infeccin por H. pylori, sino tambin para el de cualquier proceso infeccioso. Adems, sera recomendable efectuar cultivos de forma sistemtica en algunos centros especializados y con inters en este tema, para as conocer tanto la prevalencia de las resistencias como su evolucin con el paso del tiempo. Por ltimo, la resistencia a la claritromicina y a los nitroimidazoles constituye un importante factor predictor del fracaso del tratamiento erradicador de H. pylori, lo que recalca la relevancia clnica de este tipo de resistencias antibiticas.

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