2004 n3 Revision Nutrientes Funcionales en La Regulacion Del Peso Corporal

REVISIONES
Nutrientes funcionales en la regulacin del peso corporal

Mara Luisa Bonet Pia, Paula Oliver Vara, Andreu Palou Oliver
Laboratori de Biologia Molecular, Nutrici i Biotecnologia. Departament de Biologia Fonamental i Cincies de la Salut, Universitat de les Illes Balears. Correspondencia: Dr. A. Palou Oliver. Laboratori de Biologia Molecular, Nutrici i Biotecnologia. Departament de Biologia Fonamental i Cincies de la Salut, Universitat de les Illes Balears. Crta Valldemossa Km 7,5. 07.122-Palma de Mallorca, Espaa. Tfno.: 971 173170. Fax: 971 173184. E-mail: andreu.palou@uib.es
Resumen
La obesidad es uno de los principales problemas de salud, en aumento, en las sociedades desarrolladas. En la aparicin de la obesidad intervienen alteraciones del metabolismo energtico y de los procesos bioqumicos que controlan la deposicin de grasa, as como diferencias interindividuales en la eficacia de dichos procesos. Otro de los factores que afectan al desarrollo de la obesidad es la propia composicin de la dieta, un campo de estudio en el que se ha avanzado mucho en los ltimos aos. La disponibilidad de nutrientes influencia las distintas vas metablicas y, adems, muchos nutrientes y/o sus metabolitos derivados regulan directa o indirectamente, a nivel molecular, procesos bioqumicos relacionados con la acumulacin de grasa (termognesis, adipognesis, lipognesis, liplisis, oxidacin de cidos grasos) y con el control de la ingesta. Por ejemplo, las dietas ricas en carbohidratos estimulan la lipognesis heptica, siendo ste en parte un efecto directo de la glucosa o de sus metabolitos, y en parte un efecto mediado por la accin de la insulina; la abundancia de glucosa tambin podra contribuir a la expansin hiperplsica del tejido adiposo, y a la resistencia a la insulina. Los cidos grasos poliinsaturados inducen las sntesis de protenas implicadas en la termognesis, inhiben drsticamente la lipognesis heptica y activan el catabolismo de los cidos grasos, todo lo cual puede redundar en una reduccin de la adiposidad. Las protenas son los macronutrientes con mayor poder saciante y pueden inducir una respuesta termognica potente. Tambin los micronutrientes han sido relacionados con la obesidad. Se ha postulado un efecto antiobesidad del calcio de la dieta. En el caso de las vitaminas, destaca el efecto del cido retinoico, forma acdica de la vitamina A y un potente regulador de la expresin gnica, que incrementa la capacidad termognica del tejido adiposo marrn y msculo, lo cual se correlaciona, en roedores, con una reduccin del peso y la adiposidad corporal. El conocimiento de las funciones reguladoras de los nutrientes sobre los procesos implicados en el control del peso corporal debera tenerse en cuenta en el diseo de estrategias de intervencin nutricional en la obesidad y podra servir de base, incluso, para el desarrollo de nuevos alimentos funcionales que ayuden a controlar este trastorno.
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Summary
Obesity is an increasing health problem in developed societies. Alterations of the energy metabolism and of the biochemical processes that control fat deposition, as well as interindividual differences in the effectiveness of these processes are involved in obesity development. Another factor that affects obesity development is diet composition, a research field in which important advances have been made. Nutrient availability influences metabolic fluxes and, in addition, many nutrients and/or their derivate metabolites directly or indirectly, at a molecular level, regulate biochemical processes related to fat accumulation (thermogenesis, adipogenesis, lipogenesis, lipolysis, fatty acid oxidation) and the control of food intake. For instance, carbohydrate-rich diets stimulate hepatic lipogenesis, in part through the direct effects of glucose or its metabolites and in part through insulin-mediated effects; glucose abundance can also favour the hyperplasic expansion of adipose tissue and contribute to insulin resistance. Polyunsaturated fatty acids induce the synthesis of proteins involved in thermogenesis, inhibit hepatic lipogenesis and activate fatty acid catabolism, all of which can result in a reduction of adiposity. Proteins are the macronutrients with the greatest satiating power and can induce a powerful thermogenic response. Micronutrients have also been related to obesity. An antiobesity effect has been postulated for dietary calcium. Concerning vitamins, it is notable the effect of retinoic acid, the acidic form of vitamin A and a powerful regulator of gene expression, which increases the thermogenic capacity of brown adipose tissue and muscle, this correlating, in rodents, with a reduction of body weight and adiposity. The knowledge of the regulatory functions of nutrients on biochemical processes related to body weight control should be considered when designing strategies of nutritional intervention in obesity and could even serve as a basis for the development of new functional foods to help control this problem.
Introduccin
En los ltimos aos se est produciendo un gran incremento de la obesidad, y de la diabetes de tipo 2 asociada a ella, en muchas sociedades con economas industrializadas.1 Se ha sugerido que esta situacin podra reflejar el hecho de que nuestro equipo gentico para el control del peso corporal est mejor preparado para hacer frente a condiciones de escasez de alimentos, que han sido una constante del medio ambiente en el que ha evolucionado nuestra especie a lo largo de miles de aos, que para neutralizar las condiciones de superabundancia de alimentos caractersticas de las sociedades desarrolladas en estas ltimas generaciones. As, cuando se ingieren macronutrientes en exceso sobre los requeridos para hacer frente al gasto energtico del organismo, y para servir de sustrato en la biosntesis de protenas y otras macromolculas, los excedentes son almacenados en forma de grasa, principalmente en el tejido adiposo, para ser utilizados en pocas de escasez.
La obesidad se describe a menudo como una alteracin del metabolismo energtico que aparece cuando, de una manera ms o menos sostenida, la ingesta de energa supera al gasto, y caben pocas dudas de que la facilidad actual en el acceso al alimento y la reduccin de la actividad fsica que se est dando en prcticamente todas las actividades humanas (desplazamientos, trabajo, ocio, etc.) son factores que estn contribuyendo a la expansin de la obesidad. Junto a ello, habra que considerar que hay una serie de procesos bioqumicos que favorecen la acumulacin de grasa, y otros que se oponen a ella. Diferencias interindividuales en la eficacia de estos procesos, derivadas de la concurrencia en cada individuo de determinadas caractersticas genticas, con probables efectos cruzados (sinrgicos o antagnicos) entre ellas, podran explicar diferencias en la propensin a la obesidad, dadas una misma ingesta y actividad fsica. La composicin de la dieta afecta el desarrollo de la obesidad. De hecho, existe la idea de que deter-
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minados cambios cualitativos de la dieta, todava no bien identificados, podran desempear un papel clave a la hora de explicar su actual expansin. La disponibilidad de nutrientes condiciona el flujo neto a travs de las rutas metablicas y, adems, muchos nutrientes y metabolitos derivados ejercen funciones reguladoras sobre los procesos bioqumicos directa o indirectamente relacionados con la acumulacin de grasa. Por ejemplo, los diferentes nutrientes tienen distinto poder saciante, y algunos pueden modular la capacidad del organismo de disipar energa en forma de calor o de transformar los carbohidratos en grasas. Los nutrientes modulan los procesos bioqumicos a travs de efectos directos sobre la expresin de genes y la actividad de protenas (interacciones genes-nutrientes) y de efectos ms indirectos, condicionando el control hormonal. En este artculo, nuestro propsito es: 1) presentar una visin general del control de la ingesta y otros procesos bioqumicos relacionados con la acumulacin de grasa y 2) revisar el estado actual de conocimientos en torno a los efectos de los diferentes tipos de nutrientes sobre estos procesos.
riables sociales, etc., cuya integracin en los circuitos neuroendocrinos responsables del control de la ingesta es poco conocida. Se ha sugerido que el control a largo plazo de la ingesta ocurre predominantemente va control de la terminacin de las comidas (es decir, del tamao de las comidas individuales) ms que va control de su inicio.6 En el control de la terminacin de las comidas intervienen dos tipos de seales que dan cuenta del estado nutricional: seales a corto plazo (o de saciedad) y seales a medio/largo plazo (o de adiposidad) (Fig. 1). Las seales a corto plazo incluyen seales mecnicas derivadas de la distensin gstrica y una serie de pptidos gastrointestinales y pancreticos que son secretados en cantidad proporcional a la comida que se est ingiriendo y que, principalmente mediante efectos centrales, sealan saciedad. Son ejemplos importantes la colecistoquinina (CCK), el pptido 1 relacionado con el glucagn (GLP-1), el pptido YY3-36 (que en humanos reduce la ingesta en las 12 h subsiguientes a su administracin intravenosa, por lo que actuara como seal de sa-
Procesos implicados en la regulacin del balance energtico y el nivel de reservas grasas

Control de la ingesta Tanto el inicio de las comidas como su terminacin estn sujetos a control fisiolgico. El inicio de la ingesta podra depender de la deteccin y procesamiento por el cerebro de seales metablicas que reflejan una necesidad de energa, como una disminucin de la concentracin de glucosa circulante (revisado en4). De hecho, en humanos, se comprueba que el inicio de la ingesta en el estado posprandial ocurre tras pequeas reducciones espontneas de la glucemia, inducidas por la insulina.4 Tambin podran mover a la ingesta seales hormonales especficas como la ghrelina, una pequea protena de secrecin de origen gstrico que tambin acta como segretagoga de la hormona del crecimiento.5 En cualquier caso, la decisin de comer se ve influida por numerosos comportamientos aprendidos, estmulos sensoriales, emociones, va-
Hipotlamo
Control crnico de la ingesta Leptina Control agudo de la ingesta INGESTA
Leptina Tejido adiposo Estmago MASA CORPORAL
CCK GLP-1 PYY3-36
Figura 1. Esquema general del control agudo y crnico de la ingesta alimentaria. El control agudo de la ingesta depende de seales de saciedad de origen gastrointestinal como la colecistoquinina (CCK), el pptido 1 relacionado con el glucagn (GLP-1) y el pptido YY3-36, adems de seales mecnicas derivadas de la distensin gstrica. En el control crnico interviene la leptina, liberada por los depsitos grasos, que acta centralmente produciendo una seal saciante y de incremento del gasto energtico, funcionando as a modo de lipostato. El estmago tambin produce y libera leptina en respuesta a la ingesta, por lo que esta hormona podra representar una conexin entre los sistemas de control de la ingesta a corto y largo plazo. Adaptado de10.
ciedad ms persistente7) y quizs la propia leptina, ya que la mucosa gstrica produce leptina y la secreta en respuesta a la ingesta.8-10 Los pptidos saciantes son secretados a la luz del tubo digestivo, desde donde activan vas neuronales aferentes que alcanzan centros cerebrales implicados en el control de la ingesta, y a la sangre, desde la que alcanzan dichos centros funcionando como seales endocrinas. Algunos resultados sugieren que la resistencia a los efectos de las seales de saciedad, o los defectos en su produccin, pueden contribuir a la obesidad en modelos animales (revisado en11-13). Las seales a medio/largo plazo (o de adiposidad) son hormonas que circulan en sangre en cantidad proporcional al tamao de las reservas grasas, capaces de modular la actividad de sistemas neuronales y neuroendocrinos responsables del control de la ingesta y el gasto energtico. La leptina, que es producida mayoritariamente por el tejido adiposo y tiene el efecto de reducir la ingesta y aumentar el gasto energtico, sera la ms representativa (revisado en14). La importancia de la leptina se hace evidente al considerar las consecuencias de su falta: los animales que no producen leptina funcional (ratones ob/ob) o que expresan formas defectivas del receptor de leptina (ratones db/db, ratas Zucker fa/fa) se caracterizan por hiperfagia y obesidad masiva de aparicin temprana, acompaada de diabetes, hipotermia e infertilidad. En la obesidad humana, muy rara vez el problema es la falta de leptina funcional: lo habitual es que los humanos obesos presenten elevados niveles circulantes de leptina, pero resistencia a sus efectos. A esta resistencia pueden contribuir diferentes factores, incluyendo defectos en las series de respuestas neuronales integradas subsiguientes a la interaccin de la leptina con su receptor hipotalmico, cuya descripcin detallada escapa a los propsitos de esta revisin. Se ha propuesto que los dos tipos de seales, de saciedad y de adiposidad, interaccionan entre s, quedando integradas a nivel central para adecuar el tamao de las comidas individuales a las necesidades del organismo a largo plazo.15 Segn esta hiptesis, la sensibilidad a las seales de saciedad se vera influida por el tamao de las reservas grasas del organismo, reflejado en la concentracin circulante de las seales de adiposidad. Tambin la sensibilidad a las seales que mueven a la ingesta podra resultar
modulada por las seales de adiposidad y, en concreto, por la leptina; de hecho, varios estudios en humanos sealan una correlacin inversa entre la sensacin de hambre percibida y la concentracin circulante de esta hormona (revisado en16). La composicin en nutrientes de la dieta tiene un papel importante a la hora de modular la intensidad y duracin de la sensacin de saciedad (vase ms adelante). Tambin podra afectar a la produccin de leptina, aunque ste es un tema relativamente poco estudiado. Se sabe, por ejemplo, que la expresin del ARNm de leptina es mayor en los depsitos adiposos de animales alimentados ad libitum con dietas ricas en grasas mono y poliinsaturadas que en los alimentados ad libitum con dietas ricas en grasas saturadas,17 si bien se desconoce la base molecular de este efecto. En general, la produccin y secrecin de leptina aumenta cuando el estado nutricional de los adipocitos es ptimo. Varios resultados experimentales implican a una va sensora de nutrientes, la va de las hesoxaminas, en esta respuesta.18-21 El flujo a travs de la va de las hesoxaminas aumenta cuando en la clula abundan la glucosa y/o los cidos grasos, ya que esto favorece la expansin del acervo intracelular de fructosa-6-P, su punto de partida. La conexin de la va de las hesoxaminas con la expresin gnica se explica porque la UDP-N-acetilglucosamina, el producto final de la va, es sustrato en reacciones de O- y N-glicosilacin de protenas: un aumento de sus niveles favorece dicha glicosilacin, y entre las protenas susceptibles de O-glicosilacin hay varios factores de transcripcin (protenas reguladoras de la transcripcin gnica) cuya actividad biolgica resulta as modulada.22
Procesos que favorecen la acumulacin de grasa La lipognesis heptica permite convertir el exceso de hidratos de carbono y protenas de la dieta en cidos grasos que, en gran parte, se incorporan a triglicridos que abandonan el hgado incluidos en las lipoprotenas de sntesis heptica (principalmente las lipoprotenas de muy baja densidad, VLDL). En los adipocitos, la sntesis de novo de cidos grasos es cuantitativamente poco importante en comparacin con la heptica. En cambio, tras las comidas los adipocitos sintetizan triglicridos
a partir de cidos grasos, derivados de la accin de la lipoprotena lipasa (LPL) sobre los triglicridos contenidos en las lipoprotenas circulantes (quilomicra, VLDL), y de glucosa, que internalizan gracias a la accin del transportador de glucosa de membrana dependiente de insulina GLUT4 y que funciona como precursor del glicerol fosfato, la forma activa del glicerol en la biosntesis de triglicridos. Es fcil imaginar que una lipognesis heptica aumentada puede favorecer la expansin del tejido adiposo. La acumulacin de grasa tambin se ve favorecida cuando los nutrientes se canalizan preferentemente hacia el tejido adiposo, donde pueden ser almacenados como triglicridos, en detrimento de su canalizacin hacia el msculo y otros tejidos, en los que su destino preferente es la oxidacin. En este sentido, numerosos resultados sealan que desequilibrios entre msculo y tejido adiposo en las actividades GLUT4 y LPL pueden ser importantes en el desarrollo del estado obeso o en la adaptacin al mismo. En modelos animales, la sobreexpresin transgnica de GLUT4 en el tejido adiposo se asocia a un aumento (de 2 a 3 veces) de la adiposidad,23,24 mientras que la falta selectiva de expresin de GLUT4 en el tejido adiposo se asocia a una reduccin de la adiposidad,25 aunque esto ltimo es controvertido.26 En humanos, la actividad LPL muscular se correlaciona inversamente con el porcentaje de grasa corporal y el ndice de masa corporal.27,28 En modelos animales, se comprueba que la falta de expresin de LPL funcional en el tejido adiposo reduce el grado de obesidad en ratones ob/ob,29 y que la sobreexpresin moderada de LPL en el msculo esqueltico previene el desarrollo de obesidad diettica.30 Un tercer proceso que favorece la acumulacin de grasa es la expansin hiperplsica del tejido adiposo, entendiendo por tal un aumento del nmero de adipocitos capaces de acumular grasa presentes en los depsitos, por proliferacin de preadipocitos y diferenciacin de la progenie en clulas con las capacidades metablicas de los adipocitos maduros (liplisis, lipognesis, sensibilidad a hormonas). De hecho, la inactivacin de un gen, hmgic, cuyo producto proteico sera clave para la proliferacin de los preadipocitos, confiere resistencia a la obesidad diettica en modelos animales, y reduce la obesidad de ratones ob/ob.31
Veremos en prximos apartados que la capacidad lipognica del hgado, la actividad LPL en el tejido adiposo, y la proliferacin de los preadipocitos y su diferenciacin en adipocitos maduros se ven influidos por nutrientes especficos.
Procesos que se oponen a la acumulacin de grasa En principio, las clulas oxidan nutrientes en cantidad proporcional al ATP que necesitan para sostener su metabolismo y actividad. El grado de aprovechamiento de la energa de los combustibles, la llamada eficiencia energtica, es cambiante dependiendo de las circunstancias, y presenta tambin diferencias interindividuales. Los individuos muy eficientes tienen maximizada la conversin de la energa qumica de los combustibles en ATP; los poco eficientes tienen que oxidar ms nutrientes para conseguir una misma cantidad de ATP. Quiz valga la pena recordar aqu lo obvio, y es que un nutriente que se oxida ya no es almacenado. Uno de los determinantes de la eficiencia energtica es la termognesis adaptativa, que puede definirse como una oxidacin ineficiente de combustibles que produce calor, en vez de ATP. Su mecanismo mejor conocido es el que opera en el tejido adiposo marrn de los pequeos mamferos. La termognesis en el tejido adiposo marrn est bajo el control del sistema nervioso simptico, activndose en respuesta al fro y quizs tambin la dieta, aunque esto ltimo sea ms discutido. Su base molecular es la actividad de la protena desacoplante 1 (UCP1), una protena de la membrana mitocondrial interna que puede disipar como calor el gradiente de protones generado por la actividad de la cadena respiratoria, provocando con ello un desacoplamiento entre la oxidacin de combustibles y la generacin de ATP (Fig. 2). El gen UCP1 se expresa caractersticamente en los adipocitos marrones, pero puede ser expresado por otros tejidos, como el tejido adiposo blanco y el msculo esqueltico, bajo estmulos apropiados.32,33 Adems, en 1997 se descubrieron nuevas protenas mitocondriales potencialmente desacoplantes, como la UCP2 y la UCP3, que guardan homologa con la UCP1 pero que no se expresan de manera exclusiva en el tejido adiposo marrn (revisado en34). La
Citoplasma Membrana interna ATP sintasa Matriz mitocondrial
UCP1
Cadena respiratoria O2 H2O
Sntesis de ATP
Produccin de calor
Oxidacin de combustibles
Figura 2. Esquema del funcionamiento de la UCP1 en las mitocondrias del tejido adiposo marrn. La actividad de la UCP1 disipa el gradiente de protones generado por la cadena respiratoria tras la oxidacin de combustibles, quedando as favorecida la produccin de calor frente a la de ATP. Adaptado de2.
presencia de protenas desacoplantes en tejidos distintos del tejido adiposo marrn es de inters porque el tejido adiposo marrn es escaso en humanos adultos, aunque en stos sea posible reconocer adipocitos marrones dispersos en los depsitos de grasa blanca.35 La contribucin de la actividad desacoplante de las UCP al gasto energtico, y de una baja actividad de estas protenas a la patognesis de la obesidad, no est clara. Una serie de resultados experimentales sugieren que puede ser importante, como que ratones sin tejido adiposo marrn son obesos y ratones que sobreexpresan UCP son delgados (revisado en13). En humanos, es sabido que una termognesis posprandial reducida puede contribuir al desarrollo de la obesidad36 y que la respuesta termognica tiene un componente gentico.37 Pero los resultados de la inactivacin de los genes para UCP indican que o bien estas protenas no son determinantes del gasto energtico o que su falta queda compensada por algn otro mecanismo, ya que los ratones deficientes en UCP1, en UCP2 o en UCP3 no son obesos ni estn especialmente predispuestos a la obesidad diettica (revisado en13). Se ha propuesto que la actividad de las UCP podra contribuir a la regulacin de la produccin de especies reactivas del oxgeno en las mitocondrias (la cual es tanto mayor cuanto ms acopladas estn las mitocondrias) y que podra, por mecanismos todava mal definidos, favorecer la utilizacin de los cidos grasos como sustrato energtico.38-41 Las UCP podran desempear un papel en la obesidad no tanto como con-
secuencia de su actividad desacoplante per se, sino como consecuencia de este posible papel favoreciendo la utilizacin de los cidos grasos. Otro proceso que se opone a la acumulacin de grasa es la liplisis inducida por catecolaminas (adrenalina, noradrenalina). Las alteraciones de esta va pueden jugar un papel en el desarrollo de la obesidad humana y sus complicaciones metablicas asociadas. As, se han descrito defectos genticos de la enzima que cataliza la hidrlisis de los triglicridos almacenados en el tejido adiposo, la lipasa sensible a hormonas (LSH), en familias de obesos y polimorfismos de los genes para LSH y para algunos receptores adrenrgicos (AR) en asociacin a la obesidad humana (revisado en42). La proporcin entre receptores adrenrgicos de tipo 2 y es otro factor determinante del ndice lipoltico de los adipocitos. En modelos animales se demuestra una correlacin positiva entre el grado de obesidad y la relacin adipocitaria 2-AR/-AR,43 lo que se explica porque la activacin de los -AR determina un aumento de los niveles intracelulares de AMPc, y con ello la fosforilacin activadora (catalizada por la protena quinasa activada por AMPc, PKA) de la LSH, mientras que la activacin de los 2-AR favorece la reduccin de los niveles intracelulares de AMPc y por tanto la reduccin de la actividad de la LSH. La expresin de determinadas isoformas de la PKA, con distinta sensibilidad a la activacin por AMPc, es otro factor que se debe tener en cuenta: en ratones, manipulaciones genticas que favorecen la expresin de una isoforma de la PKA de alta sensibilidad (por tanto activada a baja concentracin de AMPc) se asocian a un fenotipo delgado.44,45 La actividad de las fosfodiesterasas capaces de convertir el AMPc en AMP puede ser otro factor determinante de la tasa lipoltica. La tasa de oxidacin de cidos grasos en hgado y otros tejidos, particularmente el msculo, tambin puede ser importante a la hora de potenciar el crecimiento del tejido adiposo o, por contra, la movilizacin de las reservas energticas. Una baja tasa de oxidacin de cidos grasos en los tejidos, particularmente el hgado, puede conducir a hipertrigliceridemia y favorecer el almacenamiento de cidos grasos en el tejido adiposo, mientras que una tasa aumentada puede favorecer la movilizacin de las reservas lipdicas y conducir a un fenotipo ms magro. As, ratones homocigotos para la deficien-
cia en un factor de transcripcin crtico para la expresin de protenas implicadas en el catabolismo de los cidos grasos (el PPAR), bajo una dieta normal y sin ser hiperfgicos, desarrollan hipertrigliceridemia y una obesidad de aparicin tarda, ms acusada en las hembras que en los machos, que a cambio desarrollan hgado graso.46 En el otro extremo, ratones homocigotos para la deficiencia en una enzima (acetil-CoA carboxilasa 2) cuyo producto (malonil-CoA) es un potente inhibidor de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos tienen un fenotipo ms magro que los correspondientes controles.47 Veremos en lo que sigue que la actividad y la expresin de las protenas desacoplantes y de algunos componentes de la cascada lipoltica, as como la tasa de oxidacin heptica de cidos grasos, estn sujetas a regulacin por nutrientes especficos.
Carbohidratos y obesidad
Carbohidratos e ingesta energtica En general se considera que los carbohidratos tienen un poder saciante superior al de los lpidos e inferior al de las protenas. Aparte de su poder saciante intrnseco, hay otros dos aspectos que pueden limitar la ingesta con dietas ricas en carbohidratos: el hecho de que los alimentos ricos en estos macronutrientes son, por lo general, de menor densidad energtica que los alimentos ricos en grasa y que suelen contener fibra diettica, que limita la tasa de ingestin y digestin. Cuando se controla la densidad energtica de la dieta, el poder saciante de carbohidratos y lpidos tiende a igualarse.48 El poder saciante de los carbohidratos deriva en gran parte de efectos pre-absortivos, como la distensin gstrica y la estimulacin de receptores especficos del intestino delgado, que favorece la secrecin de pptidos saciantes, como el GLP-1, y el enlentecimiento del vaciamiento gstrico y del trnsito intestinal.49 Postabsortivamente, un aumento de la glucosa sangunea (o de la actividad de procesos bioqumicos asociados a ella, como la utilizacin heptica de glucosa o la sntesis heptica de glucgeno) podra modular a la baja el apetito.4,50 Diferentes carbohidratos podran tener efectos diferentes sobre la saciedad y el apetito, en funcin
de diferencias en sus atributos sensoriales y en los eventos pre-absortivos que puedan desencadenar. Por ejemplo, el sabor dulce de los carbohidratos de cadena corta puede favorecer la ingesta energtica, especialmente cuando se ingieren en combinacin con grasas, aunque en esto puede haber importantes diferencias interindividuales.48 Se ha sugerido que las dietas de alto ndice glucmico podran favorecer un aumento del apetito y la ingesta. El ndice glucmico es una manera de clasificar los alimentos que contienen carbohidratos de acuerdo a cmo afectan a la glucemia posprandial, siendo tanto mayor cuanto ms le afectan. Se determina comparando la respuesta de la glucosa sangunea a la ingesta de una comida problema conteniendo 50 g de carbohidratos (en forma de uno o varios alimentos) con la de una comida de referencia conteniendo 50 g de carbohidratos estndar (glucosa o pan blanco). Entre los alimentos de bajo ndice glucmico estn la pasta, las judas, las lentejas y las manzanas, y entre los de alto ndice glucmico, el pan blanco, las patatas y los pltanos. El ndice glucmico de un alimento depende de la naturaleza de los carbohidratos que contiene (cabe destacar aqu que la velocidad de absorcin no necesariamente es mayor cuanto ms corto el carbohidrato), la presencia de otros componentes (por ejemplo, fibra viscosa soluble, que dificulta la digestin y absorcin de almidones), la forma de coccin y la textura, entre otros factores. El desmantelamiento de la textura original hace aumentar el ndice glucmico: por ejemplo, los purs y, especialmente, los zumos de fruta tienen un ndice glucmico mayor que la pieza de fruta intacta.51 Aunque numerosos estudios de intervencin a corto plazo en humanos encuentran que las comidas de bajo ndice glucmico son ms efectivas en la induccin de saciedad o la reduccin del hambre (medida en funcin de la ingesta subsiguiente) que las de alto ndice glucmico, igualmente numerosos son los estudios que no encuentran diferencias.52 Algunos estudios a ms largo plazo concluyen que la prdida de peso es mayor con dietas hipocalricas de bajo ndice glucmico, pero tambin aqu abunda la controversia.52,53 Un efecto de los alimentos de alto ndice glucmico aumentando el apetito y la ingesta se explicara, segn los defensores de esta idea, porque cuando el ndice glucmico es alto se produce una secrecin aumenta-
da de insulina, que constituye un estmulo anablico muy potente para el almacenamiento de nutrientes; varias horas tras la comida, la absorcin de nutrientes a partir del tracto gastrointestinal ya ha cesado, pero la relacin insulina/glucagn sigue siendo alta, de modo que se produce una hipoglucemia reactiva que promovera la sensacin de hambre y la ingesta energtica. Esta teora no tiene en cuenta los efectos anorcticos (de reduccin del apetito) de la insulina a nivel central, que parecen estar bien demostrados.15 Al margen de los controvertidos efectos sobre el apetito y el peso corporal, parece haber ms coincidencia en que las dietas de alto ndice glucmico pueden asociarse a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (por reducir el colesterol HDL e incrementar los triglicridos circulantes) y de diabetes de tipo 2 (por favorecer la resistencia a la insulina y la disfuncin pancretica) (revisado en54-56).
Carbohidratos y lipognesis Las dietas ricas en carbohidratos favorecen la lipognesis heptica porque suministran carbonos para la sntesis de cidos grasos y porque provocan un aumento de los niveles hepticos de una serie de enzimas directa o indirectamente involucradas en este proceso, entre ellas: cido graso sintasa (que cataliza la biosntesis de cidos grasos a partir de acetil-CoA y malonil-CoA), acetil-CoA carboxilasa 1 (que convierte el acetil-CoA citoslico en malonil-CoA, dador activado de unidades de 2C en dicha biosntesis), ATP citrato-liasa (que escinde el citrato citoslico en acetil-CoA y oxalacetato); enzima mlico (que produce poder reductor en forma de NADPH a la vez que facilita el retorno del oxalacetato citoslico a la mitocondria); enzimas de la ruta glucoltica (que suministra piruvato precursor de acetil-CoA a partir del exceso de glucosa); enzimas de la ruta de las pentosas fosfato (que produce la mayor parte del NADPH necesario para la biosntesis de cidos grasos) y glicerol-3-P aciltransferasa (la enzima limitante de la biosntesis de triglicridos). En el caso del enzima mlico, los carbohidratos actan favoreciendo la estabilizacin de su ARN mensajero,57 pero para la mayora de las enzimas lipognicas la induccin por carbohidratos es un efecto transcripcional potente (la
abundancia de los correspondientes mensajeros aumenta entre 4 y 25 veces tras la ingesta de una comida rica en carbohidratos) y rpido (dicho aumento es evidente entre 1 y 2 h tras la ingesta) (revisado en58). El efecto de las comidas ricas en carbohidratos sobre los genes lipognicos en parte est mediado por la insulina, que es secretada en respuesta a aumentos de la concentracin circulante de glucosa, y en parte es un efecto directo de la glucosa o de metabolitos derivados de ella. De hecho, la induccin eficiente de la transcripcin de la mayora de estos genes requiere insulina y glucosa, en un efecto sinrgico (revisado en59). Dos factores de transcripcin crticos para la induccin heptica de genes lipognicos en respuesta a insulina y glucosa son la isoforma 1c de la protena de unin al elemento regulado por esteroles (SREBP-1c, sterol regulatory element-binding protein) y la protena de unin al elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP, carbohydrate response element binding protein) (revisado en58,60). Los promotores de muchos genes lipognicos contienen elementos de respuesta a SREBP-1c y elementos de respuesta a ChREBP: se trata de secuencias de nucletidos especficas a las que se unen estos factores, facilitando con ello el inicio de la transcripcin (Fig. 3).
INSULINA Glucagn (AMPc) PUFA
ChREBP GLUCOSA CIDOS GRASOS Glucagn (AMPc)
SREBP-1
ChRE
SRE
Gen lipognico
Figura 3. Esquema de la regulacin de la expresin heptica de genes lipognicos por la protena de unin a elementos de respuesta a carbohidratos (ChREBP) y la protena de unin a esteroles (SREBP-1). Muchos genes para enzimas lipognicos contienen en su promotor elementos de respuesta a carbohidratos y a esteroles (ChRE, SRE) para la unin de los citados factores de transcripcin. ChREBP y SREBP-1 inducen de manera sinrgica la transcripcin de estos genes en respuesta a insulina (que estimula la expresin y la actividad de SREBP-1) y glucosa (que estimula la actividad de ChREBP). El glucagn (a travs de su segundo mensajero, el AMPc) inhibe la actividad de la ChREBP y la expresin de la SREBP-1. Un exceso de cidos grasos inhibe la actividad de la ChREBP; adems, los cidos grasos poliinsaturados (PUFA) inhiben la expresin y la actividad de SREBP-1. De esta manera, quedan integradas mltiples seales hormonales y nutricionales reguladoras de la expresin de enzimas lipognicos. Adaptado de59.
La abundancia de SREBP-1c en los hepatocitos depende del ambiente hormonal:58 su expresin resulta estimulada por la insulina e inhibida por el glucagn, en ambos casos a nivel transcripcional. Se ha sugerido que la glucosa per se, independientemente de la insulina, tambin podra estimular la transcripcin del mensajero para SREBP-1c,61 aunque hay controversia al respecto.58 Por su parte, el factor ChREBP resulta activado por la glucosa, de una manera indirecta (revisado en60) (Fig. 4). Un metabolito de la glucosa (probablemente la xilulosa-5-fosfato, intermediario de la ruta de las pentosas fosfato cuya concentracin en la clula heptica aumenta cuando abunda la glucosa) favorece la desfosforilacin de residuos crticos de serina y treonina de la ChREBP, y con ello su transporte al ncleo y su interaccin con el elemento de respuesta contenido en el promotor de los genes lipognicos, al activar a una fosfoprotena fosfatasa (la PP2A). Por el contrario, el glucagn y en general las hormonas que actuan va AMPc inhiben a la ChREBP, al promover la fosforilacin de los residuos crticos, catalizada por la PKA. Adems de aumentar la produccin heptica de triglicridos, las dietas ricas en carbohidratos favorecen un aumento de la vida media de las VLDL en plasma (revisado en62). Ambos efectos redundan en una hipertrigliceridemia que puede favorecer la obesidad y es, en s misma, un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular. La hipertrigliceridemia inducida por carbohidratos es dependiente de la dosis (aumentos de slo un 10% en el contenido en carbohidratos de la dieta ya determinan un aumento significativo de los triglicridos circulantes) y se sabe que la inducen ms los azcares simples -especialmente los que contienen fructosa-, que los almidones, y ms las dietas lquidas que las slidas. Tambin es conocido que la fibra diettica tiende a mitigar el efecto hipertrigliceridmico de las dietas ricas en carbohidratos.62 Altos niveles de glucosa e insulina favorecen la lipognesis no slo en el hgado, sino tambin en los adipocitos. Aqu la glucosa sirve de precursor de glicerol fosfato, sustrato en la biosntesis de triglicridos, y adems estimula la actividad LPL, que suministra cidos grasos a partir de los triglicridos circulantes, al estimular la traduccin del mensajero para LPL y el procesamiento postraduccional que conduce a la forma activa de esta
GLUCOSA
Xilulosa-5-P ncleo PP2A NPKA AMPc

P4 P3
PP2A N
P1 P4 P3
-C
-C PKA AMPK AMP CIDOS GRASOS Ngen lipognico
ChREB
HORMONAS Citoplasma Hepatocito
Figura 4. Esquema de la regulacin de la protena de unin a elementos de respuesta a carbohidratos (ChREBP) por glucosa, cidos grasos y seales hormonales en hepatocitos. La ChREBP tiene tres sitios de fosforilacin que desempean un importante papel en su funcionamiento: Ser196 (P1), Thr666 (P3) y Ser568 (P4). La entrada al ncleo de este factor de transcripcin depende de la desfosforilacin del sitio P1 y su unin al ADN; la posterior activacin del factor necesita tambin la desfosforilacin de los sitios P3 y P4. Se ha propuesto que un metabolito de la glucosa, la xilulosa-5-fosfato, va activacin de la fosfoprotena fosfatasa 2 (PP2A), promueve la desfosforilacin de los sitios P1 (en el citoplasma) y P3 y P4 (en el ncleo), y por tanto la actividad transcripcional de la ChREBP sobre los genes lipognicos. Las hormonas que emplean AMPc como segundo mensajero (como el glucagn) inhiben la actividad de la ChREBP, va activacin de la protena quinasa A (PKA), que cataliza la fosforilacin de los residuos crticos. La abundancia de cidos grasos tambin inhibe la actividad de la ChREBP, ya que favorece un aumento de la concentracin de AMP y con ello la activacin de la protena quinasa dependiente de AMP (AMPK), que cataliza la fosforilacin del sitio P4, con lo que la ChREBP pierde la capacidad de unin al ADN. Adaptado de60.
protena.63 La insulina, por su parte, promueve la captacin de glucosa por los adipocitos, al estimular la translocacin del transportador GLUT4 a la membrana plasmtica e induce, a nivel transcripcional, la expresin de dos factores de transcripcin crticos para la capacidad lipognica de los adipocitos, el ya comentado SREBP-1c y la isoforma del receptor activado por proliferadores peroxisomales (PPAR, peroxisome proliferator activated receptor ). El PPAR activa la transcripcin de genes para protenas indirectamente relacionadas con la lipognesis como la LPL, la protena de membrana para el transporte de cidos grasos, la protena adipocitaria de unin a cido graso (aP2), la acil-CoA sintasa (que cataliza la activacin de los cidos grasos, previa a su esterificacin a glicerol), la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (involucrada en la sntesis de glicerol a partir de precursores) y el transportador de glucosa GLUT4 (revisado en64).
-C
Carbohidratos y expansin hiperplsica del tejido adiposo Se ha sugerido que un exceso de glucosa podra contribuir a la expansin hiperplsica del tejido adiposo y, a la vez, a la resistencia a la insulina, ya que concentraciones altas de glucosa (y de glucosamina) reducen los niveles adipocitarios de C/EBP (CCAAT/enhancer-binding protein )65, un factor de transcripcin clave para la diferenciacin terminal de los adipocitos, en concreto para la prdida de la capacidad proliferativa y para la expresin de genes que confieren sensibilidad a la insulina. De hecho, en modelos animales, la sobreexpresin transgnica de GLUT4 en el tejido adiposo da lugar a obesidad hiperplsica, y no hipertrfica, lo que apoya la idea de que una entrada excesiva de glucosa favorece la replicacin de las clulas grasas inmaduras.23
Lpidos e ingesta energtica Se considera habitualmente que las dietas ricas en grasa favorecen la hiperfagia. Esto se explica por la alta palatabilidad y densidad energtica de los alimentos ricos en grasa, y por el menor poder saciante postabsortivo de la grasa en comparacin con los otros macronutrientes que previene subsiguientes reducciones compensatorias de la ingesta energtica.48,70 La composicin en cidos grasos puede afectar el poder saciante de los lpidos: los triglicridos ricos en cidos grasos de cadena corta tienen un mayor poder saciante que los ricos en cidos grasos de cadena larga, y los ricos en PUFA, mayor que los ricos en cidos grasos monoinsaturados y saturados.70
Lpidos y protenas desacoplantes
Lpidos y obesidad
Los cambios en la cantidad y calidad de la grasa de la dieta impactan sobre muchos procesos fisiolgicos, en distintos tipos celulares. Muchos de los efectos de la grasa de la dieta se relacionan con cambios en la composicin lipdica de las membranas, que afectan a su fluidez y a funciones de sealizacin, incluyendo la sensibilidad a seales extracelulares que interaccionan con receptores de membrana y la produccin de molculas reguladoras (por ejemplo, eicosanoides) derivadas de lpidos de membrana. Por otro lado, algunas seales endgenas implicadas en la regulacin de la homeostasia energtica incluyen cidos grasos en su molcula, y cabe la posibilidad de que la produccin de estas seales se vea afectada por el componente lipdico de la dieta; el ejemplo ms importante es la oleoilestrona, que contiene cido oleico y reduce la adiposidad al favorecer la movilizacin de los lpidos y la canalizacin de los cidos grasos hacia el msculo.66-69 En tercer lugar, determinados cidos grasos y derivados modulan la actividad y/o abundancia de una serie de factores de transcripcin que, en conjunto, controlan genes crticos para la oxidacin de cidos grasos, la lipognesis y la termognesis. Particularmente efectivos en el control de la expresin gnica son los cidos grasos poliinsaturados (PUFA) y algunos de sus derivados.
Muchos estudios en animales concluyen que la concentracin de UCP en diferentes tejidos, incluido el tejido adiposo marrn y el msculo esqueltico, aumenta moderadamente en respuesta al consumo de dietas ricas en grasa. Esta induccin podra estar relacionada con el papel de las UCP de favorecer la oxidacin de los cidos grasos y podra proporcionar una lnea de defensa frente a la obesidad. De hecho, algunos trabajos encuentran una induccin deficiente de las UCP por la dieta en animales con predisposicin a la obesidad.71,72 No slo la cantidad sino tambin la calidad de la grasa de la dieta puede desempear un papel: los PUFA, el cido oleico (monoinsaturado, de 18C) y el cido lurico (saturado de 12 C, muy abundante en el aceite de coco) parecen ser especialmente efectivos en la induccin de las UCP.73-75 El efecto de las dietas ricas en grasa sobre la expresin de las UCP se produce a nivel transcripcional y podra depender de la activacin de factores de transcripcin de la familia de los PPAR, en concreto de las isoformas y . Los PPAR son miembros de la superfamilia de receptores nucleares y, como tales, funcionan como factores de transcripcin activados por ligando (revisado en76). Se unen a elementos de respuesta presentes en el promotor de los genes sensibles en forma de heterodmeros con otro receptor nuclear (el retinoid X receptor, RXR), y modulan (en general activan) la
transcripcin de estos genes tras unir el ligando. Los ligandos endgenos activadores de los PPAR y parecen ser ciertos cidos grasos, notablemente ciertos PUFA y eicosanoides derivados de ellos.77 Cabe destacar que el heterodmero PPAR-RXR tambin responde al ligando endgeno del RXR, el cido retinoico 9-cis, siendo mxima su actividad transcripcional cuando ambos componentes tienen ligando unido.78 El promotor del gen UCP1 y el del gen UCP3 presentan elementos de respuesta a PPAR79,80 (Fig. 5), y muchos estudios concluyen que los ligandos sintticos de estos receptores inducen la expresin de las diferentes UCP, tanto en sistemas celulares como in vivo, todo lo cual refuerza la idea de que los PPAR podran mediar los efectos de las dietas ricas en grasa sobre los genes para las UCP. No obstante, la grasa de la dieta podra modular la expresin de estos genes por otros mecanismos ms indirectos, no excluyentes: por ejemplo, condicionando cambios en la composicin lipdica de las membranas que supongan alteraciones de las vas de sealizacin que llegan al ncleo y afectan a la expresin de los genes para UCP (como la sealizacin adrenrgica, en el caso de la UCP1), o a travs de efectos centrales (por ejemplo, determinando cambios en la actividad simptica sobre el tejido adiposo marrn, que redundaran en cambios en el nivel de expresin de la UCP1).
AR 9-cis cidos grasos o derivados
AR todo-trans
UCP1 mitocondrial
Membrana
interna
PPAR:RXR RXR:RAR +1 gen ucp1 PPRE RARE Regin proximal Enhancer distal Promotor del gen ucp1 Transcripcin activada
Figura 5. Regulacin de la expresin de la UCP1 por retinoides y cidos grasos. El promotor del gen de la UCP1 contiene elementos de respuesta para la unin de RXR:RAR y elementos de respuesta para la unin de PPAR:RXR. Unidos a estas secuencias (RARE, PPRE) y activados por unin de ligando, estos heterodmeros promueven la transcripcin del gen de la UCP1. En general, el heterodmero RXR:RAR se activa por unin de cido retinoico (AR) todo-trans o 9-cis a la mitad RAR, aunque funcionando sobre el gen de la UCP1 tambin responde a la unin de AR 9-cis a la mitad RXR127. El heterodmero PPAR:RXR responde a la unin de los ligandos de ambos componentes (AR 9-cis para RXR y ciertos cidos grasos o derivados para PPAR). Los dos ismeros del AR son interconvertibles. Se representa asimismo en la figura el hecho de que el AR todo-trans podra estimular la actividad transportadora de protones de la UCP1119. El promotor del gen UCP3 tambin contiene elementos de respuesta a PPAR y a cido retinoico. Adaptado de122.
Lpidos y adipognesis Los cidos grasos de cadena larga, independientemente de su grado de insaturacin, promueven la diferenciacin de los preadipocitos en adipocitos maduros, in vivo e in vitro (revisado en81) (Fig. 6). Parece ser un efecto directo de los cidos grasos, y no de metabolitos derivados de ellos, ya que anlogos no metabolizables de los cidos grasos, como el -bromopalmitato, tambin promueven la adipognesis. El proceso de adipognesis ha sido muy estudiado en lneas celulares de preadipocitos que pueden ser cultivadas in vitro. Es iniciado por estmulos hormonales y/o nutricionales, y durante el mismo una serie de factores de transcripcin se inducen/activan de una manera orquestada para promover la sntesis de protenas que confieren al adipocito las
capacidades metablicas que le son propias, principalmente lipognesis y liplisis reguladas, sensibilidad a hormonas y produccin de adipocitoquinas (revisado en82). Los cambios en la expresin gnica ligados a la adipognesis se coordinan con cambios en la progresin del ciclo celular, y de hecho se ha descrito una interaccin funcional entre factores de transcripcin adipognicos y protenas reguladoras del ciclo celular, en concreto la protena del retinoblastoma.83,84 Los factores de transcripcin adipognicos incluyen varias isoformas de C/EBP y de PPAR. En particular, el PPAR, que se induce en una etapa relativamente tarda de la adipognesis, tiene un papel clave, siendo necesario y suficiente para promover la diferenciacin en clulas grasas (revisado en82). Se ha propuesto85 que el efecto adipognico de los cidos grasos estara mediado por el PPAR (tambin llamado PPAR, NUC1 o FAAR), una isoforma que, a diferencia de la , es eficientemente activada por -bromopalmitato y por cidos grasos de cadena larga y que se expresa en etapas ini-
CIDOS GRASOS PPAR CIDO RETINOICO (RAR) PPAR :RXR C/EBP CIDO RETINOICO ? Marcadores de la adipognesis
C/EBP
Adipognesis Preadipocitos ESTMULO HORMONAL Adipocitos maduros
Figura 6. Estmulos nutricionales moduladores de la adipognesis. La adipognesis en respuesta a estmulos hormonales implica la activacin/induccin secuencial de una serie de factores de transcripcin. De ellos, el PPAR y el C/EBP activan de novo o aumentan la expresin de la mayor parte de marcadores del adipocito maduro. Los cidos grasos favorecen la adipognesis, quizs por activar al PPAR, que activado puede inducir la transcripcin del gen para el PPAR. El cido retinoico tiene efectos sobre la adipognesis dependientes de la dosis: a dosis altas, inhibe la actividad transcripcional del C/EBP, en un efecto mediado por los receptores de cido retinoico (RAR), con lo cual bloquea la adipognesis, mientras que a dosis bajas la potencia, por un mecanismo an no completamente esclarecido que podra estar basado en la activacin del componente RXR del heterodmero PPAR:RXR. Adaptado de122.
ciales de la adipognesis, cuando el PPAR an est presente a muy bajo nivel. Activado por cidos grasos, el PPAR promovera la transcripcin del gen para el PPAR que, como ya se ha indicado, es crtico para la diferenciacin terminal de los adipocitos. Aunque la expresin del PPAR puede conseguirse por otras vas, notablemente en respuesta a la induccin del C/EBP subsiguiente a la estimulacin hormonal de la adipognesis, desde un punto de vista fisiolgico tiene sentido que los cidos grasos favorezcan la expansin del tejido adiposo tras la ingesta de un exceso de comida.
Lpidos y lipognesis Los cidos grasos poliinsaturados (PUFA) inhiben la sntesis de novo de cidos grasos y la produccin y secrecin heptica de triglicridos, de manera que un aumento de su contenido en la dieta favorece una reduccin de los triglicridos circulantes (revisado en86-88). Este efecto de los PUFA resulta de su capacidad de reducir la expresin de
genes implicados en el metabolismo de la glucosa y la biosntesis de cidos grasos. El efecto inhibitorio de los PUFA es rpido, potente y dominante sobre el efecto estimulador de las dietas ricas en carbohidratos sobre estos mismos genes. Las bases moleculares de la inhibicin de la lipognesis heptica por cidos grasos son varias (Figs. 3 y 4): - Quizs la ms importante es que los PUFA provocan una reduccin drstica de los niveles de SREBP-1c en el ncleo de las clulas hepticas (revisado en86,88). SREBP-1c es, como ya ha sido comentado, un factor de transcripcin crtico para la expresin de muchos genes glucolticos y lipognicos en respuesta a la insulina. El efecto de los PUFA se explica, en parte, porque antagonizan un factor de transcripcin necesario para la transcripcin eficiente del gen SREBP-1, el receptor heptico X (LXR, liver X receptor, un miembro de la superfamilia de receptores nucleares), al competir con su ligando endgeno activador (los oxisteroles, intermediarios en la biosntesis de colesterol) por un mismo sitio de unin.89 Adems, los PUFA reducen la vida media del mensajero para SREBP-1, e inhiben el proceso proteoltico que conduce a la forma activa de este factor de transcripcin a partir de la forma precursora inactiva, que est anclada en la membrana del retculo endoplsmico. - Los cidos grasos, en este caso con independencia de su grado de insaturacin, inhiben la actividad de la protena ChREBP, otro factor de transcripcin implicado en la expresin de genes glucolticos y lipognicos en respuesta a los aumentos de la concentracin de glucosa en los hepatocitos. De hecho, la actividad de la ChREBP es menor en el hgado de ratas alimentadas con dietas ricas en grasa que en el de ratas alimentadas con dieta estndar (revisado en60). Al parecer, la abundancia de cidos grasos provoca un aumento de los niveles intracelulares de AMP (producto de la reaccin de las acil-CoA sintetasas) y con ello la activacin de la protena quinasa dependiente de AMP (AMPK), que cataliza la fosforilacin de la ChREBP en residuos crticos, lo que resulta en una forma de baja afinidad por el elemento de respuesta en el ADN. - Los PUFA reducen los niveles hepticos de glucosa-6-P-deshidrogenasa, la enzima limitante de la ruta de las pentosas fosfato, ruta que proporciona entre el 50% y el 70% del NADPH para la reaccin
de la cido graso sintasa. Lo hacen por un mecanismo postranscripcional, inhibiendo el proceso de eliminacin de intrones y empalme de exones (splicing) del correspondiente pre-ARN mensajero:90 la inhibicin del splicing conduce a menores niveles de ARNm maduro y de enzima. En el pre-ARNm para glucosa-6-P-deshidrogenasa se ha identificado una secuencia crtica para el splicing, y se postula que los PUFA inhibiran, por un mecanismo todava desconocido, la actividad de un co-activador del splicing que funcionara normalmente unindose a esta secuencia. - Los tiosteres PUFA-CoA se unen a un factor de transcripcin perteneciente a la superfamilia de receptores nucleares, el factor heptico nuclear 4 (HNF-4), inhibiendo sus efectos sobre la transcripcin gnica (revisado en86). Uno de los genes estimulados por HNF-4 es el que codifica para la enzima glucoltica piruvato quinasa de tipo L. Los PUFA tambin inhiben la expresin de enzimas lipognicos en el tejido adiposo, si bien aqu este efecto no parece que dependa de una cada de los niveles de SREBP-1c88 y sus bases moleculares son menos conocidas. Adems, los cidos grasos inhiben la actividad LPL adipocitaria, tanto in vivo91 como in vitro,92 lo que podra representar un mecanismo para evitar una entrada excesiva de cidos grasos en las clulas adiposas.
Lpidos y oxidacin de cidos grasos La ingesta de dietas ricas en PUFA estimula la oxidacin heptica de cidos grasos (revisado en86-88). Esto se explica, en parte, porque algunos PUFA y derivados son ligandos activadores del PPAR, una isoforma particularmente abundante en las clulas parenquimales hepticas que estimula la transcripcin de genes para una coleccin de protenas implicadas en el catabolismo de los cidos grasos: protenas que median la captacin de los cidos grasos circulantes, protenas intracelulares de unin a lpidos y enzimas para la oxidacin mitocondrial, microsomal y peroxisomal de cidos grasos, incluyendo la carnitina palmitoiltransferasa (crtica para la entrada de los acil-CoA en la mitocondria) y la acilCoA oxidasa (que cataliza el paso limitante de la oxidacin peroxisomal de cidos grasos) (revisado en64). El PPAR activado tambin estimula la ex-
presin del gen para la LPL e inhibe la del gen para la apo C-III, una protena constituyente de las VLDL. Todo ello resulta en un efecto neto hipotrigliceridmico, y de hecho ciertas drogas que mejoran el perfil lipdico del plasma, como los fibratos (que fueron diseados y sintetizados originalmente como anlogos metablicamente estables de cidos grasos de cadena ramificada), son potentes ligandos sintticos del PPAR. Otro factor que puede contribuir al efecto de las dietas ricas en PUFA de aumentar la oxidacin heptica de cidos grasos es que estas dietas reducen drsticamente los niveles hepticos de malonil-CoA, al suprimir la expresin de la enzima que lo produce, la acetil-CoA carboxilasa.88 El malonil-CoA inhibe la entrada de los acil-CoA en la mitocondria, que es el paso limitante de la beta-oxidacin, por ser un potente efector alostrico negativo de la carnitina palmitoiltransferasa. Adems de suprimir la produccin de malonil-CoA, los PUFA tambin reducen la sensibilidad de la carnitina palmitoiltransferasa a la inhibicin por malonil-CoA (revisado en88). Los PUFA tambin inducen la expresin de genes para la oxidacin de cidos grasos en el msculo,87 aunque con menor potencia que en el hgado. La estimulacin de la oxidacin muscular de cidos grasos por PUFA se correlaciona con aumentos de la captacin muscular de glucosa y del almacenamiento de glucgeno, tanto en animales como en humanos.87 Esta combinacin de efectos puede parecer paradjica, ya que normalmente se considera que la grasa diettica reduce la utilizacin de glucosa y por tanto la tolerancia a la misma, y se explicara por los efectos especficos de los PUFA sobre la fluidez de las biomembranas y sobre la expresin gnica. En cualquier caso, parece estar bien demostrado que el consumo de aceites ricos en PUFA mejora la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. En resumen, los PUFA favorecen la canalizacin de los cidos grasos hacia la oxidacin, en vez de hacia la sntesis de lpidos neutros (steres de colesterol, triglicridos), porque activan el catabolismo heptico de cidos grasos (principalmente va activacin del PPAR), inhiben la biosntesis heptica de cidos grasos y triglicridos (principalmente por supresin de la expresin de SREBP-1c) y activan la expresin de protenas desacoplantes
en msculo, tejido adipso marrn y otros tejidos (probablemente, va activacin de los PPAR y ). Estos efectos de los PUFA son interesantes de cara al control de los niveles circulantes de triglicridos y colesterol y de cara al control de la obesidad. De hecho, para algunos PUFA, como el cido linoleico conjugado (CLA) un PUFA minoritario pero relativamente abundante en la carne y los productos lcteos, que es un ligando muy potente del PPAR93, est bien demostrado un efecto reductor de la adiposidad, tanto en modelos animales como en la especie humana (revisado en64). La reduccin de la adiposidad contribuira, a nivel sistmico, al aumento de la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina con dietas ricas en PUFA (Fig. 7).
PPAR
Oxidacin de cidos grasos UCP ( termognesis)
SREBP
Lipognesis
PUFA
MASA GRASA
Fluidez de las membranas
Captacin de glucosa Resistencia a insulina
Diferencias entre PUFA n-3 y n-6 Los PUFA capaces de regular la expresin gnica son, sobre todo, los productos de las vas de las desaturasas delta-6 y delta-5 (revisado en88). Estas enzimas transforman el 9,12-18:2 o linoleico (n-6) y el 9,12,15-18:3 o linolnico (n-3) en cidos grasos altamente insaturados de 20 y 22 C, como el cido araquidnico (20:4, n-6) o el docosahexaenoico (22:6, n-3). Estos ltimos son sustratos pobres de muchas reacciones del metabolismo lipdico, como la asimilacin en lpidos neutros o la oxidacin, lo que favorece su incorporacin en los fosfolpidos de membrana y quizs tambin su acumulacin intracelular.86,88 Las desaturasas delta-5 y delta-6 son relativamente poco activas in vivo. Consecuentemente, los aceites ricos en cidos grasos producto de las desaturasas delta-6 y delta-5, como los aceites de pescado (ricos en PUFA n-3 altamente insaturados), tienen efectos ms marcados sobre la lipognesis y la oxidacin heptica de cidos grasos que los ricos en sustratos de las desaturasas, como los aceites vegetales (ricos en linoleico). A nivel molecular, sin embargo no est claro que los PUFA de la serie n-3 sean intrnsecamente ms potentes que los de la serie n-6 como reguladores de la expresin gnica.88,94 Algunos estudios sealan una mayor potencia de los PUFA n-3, por ejemplo como inductores de la expresin de las UCP (vase95,96), esto se explicara, segn algunos autores, por el he-
Figura 7. Bases moleculares de la mejora de la resistencia a insulina por dietas ricas en PUFA. Por activacin de los PPAR, los PUFA favorecen un aumento de la expresin de genes para protenas implicadas en la oxidacin de cidos grasos y para protenas desacoplantes (UCP). Adems, va inhibicin de la expresin y la actividad del factor de transcricin SREBP-1, los PUFA reducen la expresin de enzimas lipognicos. Estos efectos favorecen una reduccin de la masa grasa que en s misma puede mejorar la resistencia a insulina. Por otra parte, los PUFA tienen efectos sobre la fluidez de las biomembranas y la captacin de glucosa que tambin pueden contribuir a una mejora de la sensibilidad a la insulina. Adaptado de87.
cho de que el metabolismo de los n-3 es an ms lento que el de los n-6.94 En cualquier caso, debe sealarse aqu que los PUFA de la serie n-3, adems de los efectos arriba citados comunes a todos los PUFA, especficamente favorecen la produccin de eicosanoides con efecto hipotensor, antiinflamatorio y anti-trombtico, lo cual puede ser de especial inters en el control de las complicaciones mdicas de la obesidad (revisado en94).
Protenas y obesidad
Se considera que las protenas son los macronutrientes de mayor poder saciante.70 Este poder se explica, en parte, por la capacidad de las protenas intactas de inducir o mantener la secrecin de CCK.70 Adems, algunos aminocidos (fenilalanina, triptfano) y pptidos (dipptido fenilalanina-aspartato, macropptido de casena) tienen un efecto saciante por s mismos actuando pre-absortivamente (a nivel del tracto gastrointestinal) y algunos son precursores de neurotransmisores implicados en el control central de la ingesta (por ejemplo, el triptfano es precursor de la serotonina, neurotransmisor
que media los efectos de las seales de saciedad a corto plazo). Por otro lado, las protenas inducen una respuesta termognica potente, aunque no est clara la base molecular de este efecto: en un estudio reciente en humanos, la termognesis posprandial result ser el doble tras el consumo de una dieta baja en grasa y rica en protena que de una dieta baja en grasa y rica en carbohidratos.97 Estas caractersticas de las protenas, unidas al reconocimiento de posibles efectos adversos de los carbohidratos, han hecho que se acreciente en los ltimos aos el inters por las dietas para el control del peso corporal que sustituyen la grasa por protena, en vez de por carbohidratos. En un estudio en humanos, la prdida de peso a 6 meses fue mayor (8,1 frente a 5,9 kg) con una dieta baja en grasa y rica en protena (25% de la energa como protena) que con una dieta baja en grasa y rica en carbohidratos (12% de la energa como protena), ambas consumidas ad libitum.98 Otros estudios de intervencin en humanos coinciden en que la prdida de peso, y especficamente de grasa, es mayor con dietas hipocalricas con una relacin protena/carbohidrato aumentada, un efecto en principio no atribuible a diferencias en la ingesta o en la actividad fsica, que se controlaron en estos estudios (revisado en99). Determinados aminocidos pueden ser especialmente interesantes en el contexto del control del peso corporal. La leucina ha recibido una atencin especial, por varias razones:99 - Una tiene que ver con el papel de los aminocidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina, valina) en la homeostasia de la glucosa: estos aminocidos potencian el funcionamiento del ciclo de la glucosa-alanina, ya que su transaminacin en el msculo se acopla a la produccin de alanina y glutamina, que funcionan como sustratos para la gluconeognesis. En posible conexin con ello, resultados recientes indican que cambios de la dieta tendentes a reducir la ingesta de carbohidratos y aumentar la de protena y aminocidos de cadena ramificada estabilizan la glucosa sangunea durante los perodos no absortivos y reducen la respuesta insulnica posprandial, durante la prdida activa de peso en humanos.99,100 - La leucina puede ayudar a preservar la masa magra durante el adelgazamiento, ya que favorece la sntesis proteica en el msculo, al potenciar la ac-
tividad y el nivel de expresin de protenas implicadas en el proceso de traduccin (revisado en101). En concreto, la leucina activa un factor proteico necesario para el inicio de la traduccin en eucariotas (el eIF4E), al promover la fosforilacin de una protena (la 4E-BP1) que, desfosforilada, puede unirse a l inhibindolo. Tambin favorece un aumento de la concentracin intracelular de protenas ribosomales y de protenas necesarias para la elongacin eficiente de las cadenas peptdicas nacientes, al promover va activacin de una protena quinasa especfica (la S6K1 o p70s6K) la fosforilacin de una protena de la subunidad ribosmica menor (la S6). La fosforilacin de la S6 aumenta la afinidad de los ribosomas por determinados mensajeros, entre ellos los que codifican para protenas ribosomales y factores de elongacin, que contienen como distintivo un tramo de oligopiridinas en su extremo 5. Todos estos efectos de la leucina dependen, al menos en parte, de su capacidad de activar a las protena quinasas mTOR (mammalian target of rapamycin). Cabe destacar que los aminocidos de cadena ramificada (leucina, valina e isoleucina) son los nicos que no son degradados en el hgado, de manera que su concentracin en plasma y en los tejidos perifricos es un reflejo de la ingesta diettica.
Minerales y obesidad: el ejemplo del calcio

Diferentes minerales han sido relacionados con la obesidad y, especialmente, con la resistencia a la insulina. Se ha postulado, por ejemplo, que la suplementacin con picolinato de cromo puede favorecer la prdida de peso y en concreto de grasa, y mejorar la sensibilidad a la insulina (revisado en102,103). Tambin se han postulado posibles efectos favorables del magnesio103 y de las sales de tungsteno y vanadio104,105 de cara a la prevencin y tratamiento de la diabetes. En general, no obstante la base molecular de los efectos de estos minerales no es bien conocida, y para algunos de ellos preocupan especialmente posibles efectos txicos a dosis altas.106 El calcio es un nutriente relativamente seguro que tiene un impacto sobre el peso y la adiposidad corporal, por mecanismos que van conocindose. En los adipocitos, tanto humanos como de roedores, altas concentraciones de calcio intracelular in-
C alcio diettico
1,25-(OH)2-D Ca2+ Citoplasma [ Ca2+] i [ AMPc] Inhibicin liplisis Transcripcin gen AG sintasa Ncleo [ AG sintasa ] Adipocito ADIPOSIDAD Activacin lipognesis
destacar que los productos lcteos tienen un efecto mayor que los suplementos de calcio mineral, lo que podra reflejar diferencias en la biodisponibilidad y consecuente efectividad, y/o la presencia en los productos lcteos de componentes adicionales favorecedores de la reduccin de la adiposidad.
Vitaminas y obesidad: el ejemplo de la familia de la vitamina A
La forma carboxlica de la vitamina A, el cido retinoico, induce la exFigura 8. Calcio diettico y adiposidad corporal. presin de las protenas desaNiveles bajos de calcio diettico se asocian a niveles plasmticos elevados de la forma acticoplantes UCP1, UCP2 y UCP3 a niva de la vitamina D, el 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-(OH) -D). Esta vitamina estimula la captacin de calcio por las clulas adiposas y otros tipos celulares. En los adipocitos, eleva- vel transcripcional, tanto en sistemas dos niveles de calcio intracelular favorecen la lipognesis, al inducir la expresin del gen de de clulas en cultivo como in vivo, tras la cido graso sintasa, e inhiben la liplisis, al activar una fosfodiesterasa capaz de hidrolizar su administracin a roedores. 109-117 el AMPc. Todo ello favorecera un aumento de la adiposidad cuando la dieta es pobre en calTambin carotenoides precursores cio. Adaptado de . de la vitamina A, como el beta-caroteno, son inductores de la UCP1 en sistemas de adipocitos marrones en cultivo.118 El ducen la expresin de la cido graso sintasa e inhiben la liplisis, al activar una fosfodiesterasa capaz cido retinoico no slo induce la expresin de las 107 de hidrolizar el AMPc (revisado en ). De una maUCPs, sino que tambin podra estimular la actividad desacoplante de algunas de ellas, en concreto nera quiz poco intuitiva, el calcio diettico favode la UCP1 y la UCP2.119 rece una reduccin de la adiposidad: numerosos estudios en animales, y estudios epidemiolgicos y El cido retinoico es un conocido regulador de la de intervencin en humanos (aunque estos ltimos expresin gnica. La mayor parte de sus efectos esno especficamente diseados para evaluar el imtn mediados por dos tipos de receptores que, copacto de la ingesta de calcio sobre la adiposidad, simo los PPAR, son factores de transcripcin activano sobre la masa sea) as lo sealan (revisado en108). dos por ligando pertenecientes a la superfamilia de receptores nucleares: los RXR (retinoid X receptors) Hay una relacin inversa entre ingesta de calcio y y los RAR (retinoic acid receptors) (revisado en76). adiposidad, y la suplementacin con calcio puede atenuar el aumento de peso en respuesta a dietas En forma de heterodmeros RXR-RAR (o, ms raricas en grasa y acelerar la prdida de peso duranramente, de homodmeros RXR-RXR), estos rete la restriccin calrica. ceptores interaccionan con elementos de respuesEl efecto anti-obesidad del calcio diettico pota caractersticos presentes en el promotor de los dra deberse a que su abundancia favorece una regenes sensibles a retinoides, y modulan la transduccin de los niveles plasmticos de vitamina D cripcin de estos genes en respuesta a la unin de (1,25-dihidroxicolecalciferol), vitamina que norligando. Los RXR responden especficamente al malmente determina un aumento de los niveles inismero 9-cis del cido retinoico, mientras que los tracelulares de iones calcio en los adipocitos (reRAR pueden unir tanto retinoico 9-cis como retivisado en107) (Fig. 8). Tambin podra contribuir el noico todo trans. Los RXR heterodimerizan con otros miembros de la superfamilia de receptores hecho de que el calcio diettico reduce moderanucleares: los ya mencionados PPAR, los receptodamente la absorcin intestinal de grasa.108 Es de
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res de hormonas tiroideas o el receptor de vitamina D, entre otros, regulan la expresin de sus genes diana en forma de heterodmeros con RXR (revisado en76). Desde el punto de vista molecular, la induccin de los genes UCP1 y UCP3 por cido retinoico se explica porque ambos contienen elementos de respuesta a cido retinoico en su promotor, reconocidos por el heterodmero RAR-RXR113,120,121 (Fig. 5). Adems, ya se ha comentado que ambos promotores contienen elementos de respuesta reconocidos por el heterodmero PPAR-RXR, el cual puede ser activado tanto por los ligandos endgenos de los PPAR (ciertos cidos grasos y derivados) como por el ligando de los RXR, el cido retinoico 9-cis. La base molecular de la activacin del gen UCP2 por retinoides y ligandos de los PPAR es menos conocida. El cido retinoico se ha descrito que puede promover la apoptosis de preadipocitos en cultivo y tambin tiene importantes efectos sobre la adipognesis de lneas celulares de preadipocitos: a concentraciones relativamente altas, entre 0,1 y 10 M, la inhibe, mientras que a concentraciones bajas, inferiores a 10 nM, la potencia (revisado en122). La inhibicin de la adipognesis por cido retinoico se cree que es debida a que los RAR activados por ligando bloquean la actividad transcripcional del C/EBP, un factor de transcripcin que es de los primeros en activarse durante el proceso de diferenciacin de los adipocitos. La base molecular del efecto pro-adipognico del cido retinoico a dosis bajas es desconocida: una posibilidad es que estas dosis sean necesarias para proporcionar suficiente retinoico 9-cis para activar la mitad RXR de los heterodmeros PPAR-RXR. Hasta qu punto estos efectos del cido retinoico tienen un impacto sobre la adiposidad corporal? Varios estudios coinciden en sealar que, en modelos animales, el tratamiento agudo con cido retinoico y, en menor medida, la alimentacin crnica con dietas ricas en vitamina A, causa una reduccin de la adiposidad, que se correlaciona con un aumento de la capacidad termognica del tejido adiposo marrn y el msculo (mayores niveles de expresin de protenas desacoplantes) y una reduccin de la capacidad adipognica/lipognica de los depsitos adiposos (menores niveles de expresin de PPAR) (revisado en122). Recprocamente,
hay resultados que indican que las dietas pobres en vitamina A promueven la acumulacin de grasa en roedores, en paralelo a una reduccin de la capacidad termognica y a un aumento de la capacidad adipognica/lipognica en los depsitos adiposos.112,123 Tambin en otros mamferos, como el ganado bovino, es sabido que las dietas pobres en vitamina A favorecen un aumento de la adiposidad (vase124), y algunos estudios han relacionado una ingesta pobre en vitamina A con una alta incidencia de obesidad en poblaciones humanas, como las mujeres Navajo125 y los Havasupai.126
Consideraciones finales
En esta revisin hemos querido ilustrar cmo los diferentes tipos de nutrientes influencian vas metablicas y de control que tienen un impacto potencial sobre el desarrollo del tejido adiposo, y pueden estar alteradas en la obesidad y otros trastornos de la homeostasia energtica. La termognesis, la adipognesis, la lipognesis, la liplisis, la oxidacin tisular de cidos grasos, la absorcin intestinal de nutrientes y el propio control de la ingesta se ven influidos por la composicin de la dieta. Tambin cabe la posibilidad de que determinados nutrientes afecten a la produccin de protenas de secrecin de los adipocitos (leptina, resistina, adiponectina, etc.) implicadas en la regulacin del balance energtico y la sensibilidad a la insulina y potencialmente relacionadas con la obesidad y sus complicaciones mdicas. Alteraciones genticas o adquiridas en el control por nutrientes de los procesos bioqumicos relacionados con la acumulacin de grasa pueden contribuir a la propensin a la obesidad o la delgadez. En los ltimos aos se ha avanzado mucho en el conocimiento de los mecanismos moleculares por los que los nutrientes alteran la expresin gnica en las clulas. Los nutrientes pueden modificar la actividad de factores de transcripcin, ya sea unindose directamente a ellos (por ejemplo, activacin de RAR y RXR por derivados de la vitamina A, activacin de PPAR por cidos grasos y metabolitos derivados), promoviendo su modificacin covalente (por ejemplo, activacin de ChREBP por desfosforilacin en respuesta a aumentos de la concentracin intracelular de glucosa), alterando el nivel de
expresin de determinados factores de transcripcin (por ejemplo, represin de la expresin de SREBP-1 por PUFA) y condicionando cambios en la composicin de la membrana plasmtica que pueden alterar la sensibilidad de la clula a vas de sealizacin que se inician en la membrana y llegan al ncleo (posible caso de los cidos grasos), entre otros mecanismos. El conocimiento de las funciones reguladoras de los nutrientes sobre los procesos implicados en el control del peso corporal debera tenerse en cuenta a la hora de disear estrategias de intervencin nutricional en la obesidad y puede servir de base para el desarrollo de nuevos alimentos funcionales para el control de este desorden. Parece claro que debe prestarse especial atencin a las proporciones de los distintos macronutrientes en la dieta. Un exceso de grasa en la dieta ha sido considerado por muchos como la causa primaria de la expansin de la obesidad, lo que ha llevado a la explosin en el mercado de las comidas bajas en grasa y a un aumento compensatorio del consumo de carbohidratos. Pero se van acumulando evidencias de que el consumo de carbohidratos de alto ndice glucmico puede incrementar el riesgo de diabetes, problemas cardiovasculares y obesidad, de que las dietas de adelgazamiento relativamente pobres en carbohidratos y ricas en protena pueden ser especialmente efectivas y, sobre todo, de que no todas las grasas son igualmente malas. Tambin debera prestarse especial atencin al aporte diettico de nutrientes especficos como los PUFA, la vitamina A y precursores, el calcio y el aminocido leucina, ya que hay evidencia de que todos ellos pueden favorecer una reduccin de la adiposidad, por mecanismos moleculares que van conocindose.
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REVISIONES

Nutrientes funcionales en la regulacin del peso corporal

154 Bonet Pia et al. Rev Esp Obes 2004; 3: 152-172

Procesos implicados en la regulacin del balance energtico y el nivel de reservas grasas

Control crnico de la ingesta Leptina Control agudo de la ingesta INGESTA

Leptina Tejido adiposo Estmago MASA CORPORAL

CCK GLP-1 PYY3-36

156 Bonet Pia et al. Rev Esp Obes 2004; 3: 152-172

Citoplasma Membrana interna ATP sintasa Matriz mitocondrial

Cadena respiratoria O2 H2O

158 Bonet Pia et al. Rev Esp Obes 2004; 3: 152-172

ChREBP GLUCOSA CIDOS GRASOS Glucagn (AMPc)

160 Bonet Pia et al. Rev Esp Obes 2004; 3: 152-172

Xilulosa-5-P ncleo PP2A NPKA AMPc

-C PKA AMPK AMP CIDOS GRASOS Ngen lipognico

HORMONAS Citoplasma Hepatocito

Lpidos y protenas desacoplantes

162 Bonet Pia et al. Rev Esp Obes 2004; 3: 152-172

AR 9-cis cidos grasos o derivados

Adipognesis Preadipocitos ESTMULO HORMONAL Adipocitos maduros

164 Bonet Pia et al. Rev Esp Obes 2004; 3: 152-172

Oxidacin de cidos grasos UCP ( termognesis)

Fluidez de las membranas

Captacin de glucosa Resistencia a insulina

166 Bonet Pia et al. Rev Esp Obes 2004; 3: 152-172

Minerales y obesidad: el ejemplo del calcio

Vitaminas y obesidad: el ejemplo de la familia de la vitamina A

168 Bonet Pia et al. Rev Esp Obes 2004; 3: 152-172

170 Bonet Pia et al. Rev Esp Obes 2004; 3: 152-172

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