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I.

INTRODUCCIN

Existe una gran variabilidad interindividual en la respuesta a los medicamentos, tanto en lo referente a la efectividad como a la toxicidad, de forma que diferentes pacientes responden de forma dispar a la misma medicacin. Esto es debido a factores genticos y no genticos. La farmacogentica es el estudio de la respuesta farmacolgica del individuo segn el genotipo. Su objetivo es optimizar el tratamiento a nivel individual, ir a una terapia personalizada ms segura y eficiente que permita al clnico seleccionar el frmaco correcto, a la dosis adecuada, para el paciente indicado. II. CONCEPTO

La farmacogentica, la ciencia que permite identificar las bases genticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a los frmacos, es un tema de gran inters. Los resultados de los diferentes tipos de estudios farmacogenticos en diferentes campos de la medicina pueden servir para que en un futuro se pueda ofrecer una verdadera medicina personalizada. III. HISTORIA

La observacin de que existen diferencias individuales en la respuesta al tratamiento farmacolgico no es un concepto nuevo. A principios del siglo XX (1902-1909) el medico britnico Sir Archibald Garrod desarroll el concepto de chemical individuality para describir que ciertos individuos presentaban toxicidad con una dosis de frmaco que era inocua para la mayora. El concepto de farmacogentica se origin en los aos 1950 con los 2 primeros ejemplos de cmo variaciones genticas en genes que codifican enzimas metablicas causan reacciones adversas graves a determinados frmacos: anemia hemoltica causada por frmacos antimalricos debido a deficiencias de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y relajacin muscular prolongada despus de la administracin de succinilcolina debido a deficiencias de la enzima seudocolinesterasa.

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En 1959, el Dr.Vogel acu el trmino farmacogentica y el reconocimiento de esta nueva disciplina se extendi rpidamente.

IV.

TIPOS DE VARIACIONES GENTICAS DE IMPORTANCIA EN FARMACOGENTICA. Single nucleotide polymorphisms o SNP

Los single nucleotide polymorphisms o SNP (pronunciado esnips) son el tipo de variacin gentica ms comn; actualmente se estima que hay alrededor de 10 mi-llones de SNP en el genoma humano. Son el resultado de la variacin de un solo nucletido (adenina [A], timina [T], citosina [C] o guanina [G]) en la secuencia de ADN entre miembros de una misma especie. Los SNP pueden clasificarse en SNP no sinnimos, cuando cambian el aminocido que formar la protena, y SNP sinnimos, cuando no cambian el aminocido dentro de una protena. Los SNP tambin pueden clasificarse en funcionales, cuando alteran la expresin del gen o la funcin de la protena y los no funcionales cuando no tienen ningn efecto. Hasta ahora, los estudios farmacogenticos se han centrado principalmente en este tipo de variaciones genticas. Inserciones/deleciones (INDEL)

Normalmente incluyen 1-30 pb siendo las ms frecuentes las que implican un solo nucletido. Son de gran importancia cuando se encuentran en regiones codantes porque pueden causar disrupciones de la secuencia de lectura o en el promotor porque pueden alterar la transcripcin del gen. Un ejemplo de INDEL de importancia en farmacogentica lo encontramos con la variacin del nmero de nucletidos timina y adenina (TA) en el promotor del gen UDP-glucurunosil transferasa 1A1 (UGT1A1) que define el alelo UGT1A1*28 y su relacin con la toxicidad asociada al tratamiento con irinotecn Variacin en nmero de copias (CNV)

Son vastas regiones en el cdigo gentico de un individuo determinado que estn duplicadas o suprimidas. Debido a limitaciones tcnicas para poder identificarlas este tipo de variaciones fue considerado de menor importancia. Sin embargo, estudios recientes sealan su importante

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contribucin a la variacin gentica entre individuos. Las CNV no se limitan a regiones intrnicas o intergnicas, sino que tambin pueden comprender toda la secuencia de uno o varios genes. Ejemplos de CNV de importancia en farmacogentica son el caso de las duplicaciones/deleciones de los genes que codifican para diferentes miembros del grupo de enzimas citocromo P450 (CYP) como CYP2D6, CYP2A6 y, ms recientemente, CYP2B6.

V.

CONCEPTOS IMPORTANTES EN LA FARMACOGENETICA Haplotipo: conjunto de single nucleotide polymorphisms (SNP) de un mismo cromosoma que se encuentran siempre asociados

Alelo: es cada una de las formas posibles de un gen determinado. Los seres humanos posen 2 copias de cada gen, es decir, 2 alelos. El alelo que posee la secuencia de referencia y, salvo excepciones, el que encontramos con mayor frecuencia en la poblacin general se

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llama alelo comn. Los alelos que difieren de la secuencia de referencia se llaman alelos raros Frecuencia allica: es una medida de la frecuencia relativa de un alelo en una poblacin determinada

Genotipo: es el conjunto de alelos que posee un individuo concreto y que determinarn el fenotipo

Fenotipo: es la manifestacin del genotipo; se refiere a cualquier caracterstica detectable en un individuo determinado, entre otros factores, por su genotipo

Desequilibrio de ligamiento (DL): trmino que indica la asociacin de SNP de manera predeterminada en el mismo cromosoma.Esto explica porque ciertas combinaciones de SNP se encuentran de manera ms o menos frecuente en una poblacin de la que cabra esperar si estos SNP se asociasen de manera aleatoria

Tag SNP (tSNP): se llaman as porque marcan otros SNP. Es un SNP representativo de una regin cromosmica para la que existe un elevado nivel de desequilibrio de ligamiento. Genotipando estos SNP podemos identificar la variacin gentica de una regin cromosmica determinada sin necesidad de genotipar todos los SNP presentes

Epistasis: se refiere a la interaccin entre diferentes genes. El efecto de un gen determinado puede ser modificado por el efecto de otros genes no necesariamente localizados en regiones adyacentes.

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VI.

OBJETIVOS DE LA FARMACOGENETICA

Sin duda, el objetivo principal de la Farmacogentica es optimizar el tratamiento de las enfermedades a nivel individual, ir hacia una terapia personalizada ms segura y eficiente. La Farmacogentica puede cambiar la forma de prescribir en la prctica clnica diaria. En lugar de seguir el mtodo actual de ensayo y error, de manera que los pacientes prueban diferentes dosis de un mismo frmaco y/o diferentes opciones teraputicas, la farmacogentica permite ayudar al clnico a la hora de: 1. Seleccionar a aquellos pacientes que podran responder bien o mal a un frmaco determinado antes de que sea prescrito (con el tiempo estarn disponibles perfiles farmacogenticos para seleccionar a aquellos pacientes que tengan una gran posibilidad de responder positivamente y a aquellos que tengan bajo riesgo de presentar efectos adversos graves). 2. Seleccionar la medicacin ms adecuada para un determinado paciente. 3. Seleccionar la dosis ms adecuada de un frmaco para un determinado paciente (las pruebas de genotipado y fenotipado para predecir los requerimientos de dosis estn siendo introducidas cada vez ms en el desarrollo preclnico de los medicamentos y en la rutina clnica). Es decir, seleccionar el frmaco correcto, a la dosis correcta, para el paciente indicado, determinar a priori la eficacia y tolerancia de los medicamentos para cada paciente. Todo ello permitir evitar los retrasos en la administracin de la terapia efectiva, los riesgos innecesarios de presentar reacciones adversas y los grandes gastos en tratamientos no efectivos (grandes ventajas en trminos de coste-efectividad). Y un paso ms all en el futuro de la Farmacogentica ser la identificacin de variaciones controladas genticamente relacionadas con la farmacocintica y farmacodinamia, el estudio de los mecanismos moleculares causantes de estas variaciones, la evaluacin de su significacin clnica mediante ensayos clnicos prospectivos, el desarrollo de mtodos simples de anlisis del ADN y ARN para identificar individuos que puedan ser susceptibles a respuestas anormales o infrecuentes, y su integracin en la prctica clnica diaria. Quiz llegue un da en que se pueda realizar en todos los pacientes un pasaporte gentico que registre los genotipos relevantes, y que

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permita seleccionar el frmaco adecuado a su dosis ptima de acuerdo al diagnstico del paciente, sus caractersticas y su pasaporte gentico especfico, estando la medicina del futuro dirigida hacia la prevencin y la individualizacin. VII. AREAS DE ESTUDIO DE LA FARMACOGENETICA

Las responsables en gran medida de la variacin interindividual en la respuesta a los frmacos, objetivos principales de estudio de la Farmacogentica, son las diferentes secuencias en los genes que codifican: Enzimas que metabolizan los frmacos

El metabolismo generalmente convierte frmacos en metabolitos ms hidrosolubles y, por tanto, ms fcilmente excretables. Tambin puede convertir profrmacos en productos activos teraputicamente activos, e incluso puede dar lugar a compuestos ms txicos. Existen ms de 30 familias de enzimas metabolizadoras de frmacos en los humanos. Todas tienen variaciones genticas, muchas de las cuales se traducen en cambios funcionales en las protenas codificadas. Por ello, un polimorfismo o una marcada diferencia en la expresin gnica puede llevar a una disminucin en la actividad de la enzima codificada por ese gen que ocasione una gran toxicidad en frmacos con un estrecho ndice teraputico, o una disminucin en la eficacia de medicamentos que requieren ser metabolizados para ser activos. Prcticamente cada uno de los pasos en la metabolizacin de un frmaco es susceptible de variacin gentica.

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Las reacciones metablicas se clasifican en

Reacciones de fase I (sintticas): oxidacin, reduccin e hidrlisis Se conocen numerosas enzimas que catalizan el metabolismo de frmacos de fase I. El hallazgo, hace aproximadamente 40 aos, de que la hidrlisis del relajante muscular succinilcolina por la butirilcolinesterasa estaba genticamente condicionado constituy uno de los hitos que marcaron el desarrollo de la Farmacogentica. A partir de este descubrimiento han ido apareciendo

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numerosos ejemplos de variaciones farmacogenticas clnicamente relevantes en las queintervienen enzimas metabolizadoras de reacciones de tipo I. Reacciones de fase II (conjugacin): acetilacin, glucuronizacin, sulfatacin y mutilacin Tambin son numerosos los ejemplos de variaciones farmacogenticas clnicamente relevantes en las que intervienen enzimas metabolizadoras de reacciones de tipo II. Tal es el caso de la conocida accin de la TPMT (tiopurina S-metiltransferasa) sobre la azatioprina (AZ). La AZ es un antimetabolito de la purina utilizado como inmunosupresor. Es metabolizado, en parte, por Smetilacin catalizada por la enzima TPMT. La actividad de la TPMT est afectada por polimorfismo gentico, teniendo el 89% de los caucsicos una actividad elevada (HH), el 9,7% son heterocigotos y presentan una actividad intermedia (HL), y el 0,9% tienen una actividad muy baja de TPMT (LL). Se han descrito al menos 100 alelos diferentes de la TPMT asociados con actividad disminuida. Un paciente que tenga niveles de actividad bajos o que no tenga actividad de la TPMT (LL) que reciba dosis estndar de AZ presentar concentraciones muy elevadas de su metabolito activo, bien correlacionadas con eficacia teraputica pero tambin con el riesgo de padecer mielosupresin, en ocasiones letal. Por ello, el ensayo fenotpico del nivel de actividad de la TPMT en muestras de sangre y, seguidamente, los estudios basados en el ADN han sido los primeros estudios farmacogenticos utilizados en la prctica clnica. Es un buen ejemplo de la individualizacin del tratamiento en funcin de los datos farmacogenticos, recomen- dndose el estudio de la TPMT previo a iniciar el tratamiento con AZ. Los pacientes con genotipo de baja actividad para la TPMT tendrn que ser tratados con dosis muy reducidas si se quiere evitar la toxicidad, y en los pacientes con niveles muy altos de actividad la eficacia de la AZ estar disminuida a las dosis habituales. Existen tablas en las que se indican, dependiendo de la actividad de TPMT, las dosis recomendadas de AZT. El anlisis del polimorfismo de la TPMT se ha convertido en la primera prueba farmacogentica clnicamente aceptada. Protenas transportadoras de frmacos

Existen muchas familias de protenas transportadoras de frmacos que regulan y por tanto influyen en la absorcin de frmacos, su distribucin (que se acumulen ms o menos en el tejido

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celular subcutneo, que atraviesen o no la barrera hematoenceflica, etc.) y la excrecin de los mismos y sus metabolitos (por la orina, heces, etc.). Receptores de frmacos

Numerosos estudios han demostrado que variaciones genticas pueden influir en la sensibilidad del receptor al frmaco (diana farmacolgica) y, por tanto,condicionar la respuesta clnica. Se conocen al menos 25 ejemplos de variantes en la secuencia gentica con un efecto directo sobre la respuesta a los frmacos. Algunos ejemplos: el gen del receptor beta 2 adrenrgico que afecta a la respuesta de los beta 2 agonistas, el gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) que afecta a los efectos renoprotectores de los inhibidores de la ECA (IECA), etc. Protenas con efecto indirecto sobre la respuesta al tratamiento Existen polimorfismos en los genes que codifican protenas que ni son dianas directas de frmacos ni estn involucradas en su farmacocintica/farmacodinmica, pero que son capaces de producir una alteracin en la respuesta al tratamiento en determinadas situaciones. Por ejemplo, diferencias hereditarias en los factores de la coagulacin pueden predisponer a las mujeres que toman anticonceptivos orales a padecer trombosis venosa profunda o trombosis cerebral. VIII. APLICACIONES FARMACOGENTICAS ACTUALES

Aunque todava es pronto para hablar de una verdadera medicina personalizada en la que el frmaco ms adecuado para cada paciente sea determinado de manera prospectiva basndose en el perfil gentico, existen algunos ejemplos de aplicaciones de la farmacogentica en la prctica clnica. Un ejemplo es el reconocimiento por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de que el perfil gentico del paciente puede determinar la aparicin de efectos adversos a ciertos frmacos y, por tanto, esta informacin debe constar en el etiquetado del producto. ste es el caso de los frmacos antitumorales irinotecn y 6-mercaptopurina y ms recientemente, del anticoagulante warfarina y del anticomicial carbamacepina.

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Irinotecn es un frmaco muy eficaz para el tratamiento del cncer de colon, pero que presenta efectos adversos como neutropenia y diarrea grave. El responsable de es- tos afectos adversos es un metabolito activo del irinotecn, el SN-38, que es principalmente inactivado por la enzima UGT1A1. Un polimorfismo en el promotor de esta enzima que define el alelo UGT1A1*28 est asociado con una disminucin de su actividad y con la aparicin de los efectos adversos. Basndose en estos resultados, la FDA aprob indicar en la ficha tcnica del producto que los individuos homocigotos para el alelo UGT1A1*28 tienen mayor riesgo de sufrir neutropenia y se recomienda empezar el tratamiento con una dosis menor. Un caso similar es el de 6mercaptopurina y variaciones genticas del gen tiopurina-S-metiltransferasa TPMT). Un efecto adverso grave es la mielosupresin debida a la disminucin de la actividad de la enzima TPMT. Hay diferentes polimorfismos descritos que se asocian con disminucin de la actividad. La warfarina es un anticoagulante que se utiliza en la profilaxis de trombosis, accidentes cerebrovasculares e infarto de miocardio y que presenta como efecto adverso hemorragias. Polimorfismos en el gen CYP2C9 y en el gen vitamina K epoxido reductasa (VKORC1) estn asociados con un riesgo aumentado de sufrir hemorragias. Por todo ello, en 2007 la FDA ha actualizado la ficha tcnica del producto donde se incluye esta informacin farmacogentica. Recientemente, la FDA ha decidido tambin incluir en a ficha tcnica del frmaco anticomicial carbamacepina la recomendacin de genotipificar para el HLA-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con este frmaco, ya que este marcador gentico se ha relacionado con la aparicin de reacciones cutneas de hipersensibilidad (necrosis epidermoltica txica o sndrome de Stevens-Johnson). Se desaconseja el tratamiento con carbamacepina en los pacientes portadores de este polimorfismo, sobre todo en los de origen asitico. Otro ejemplo de la importancia de la farmacogentica son los resultados del estudio PREDICT-1, el primer ensayo clnico prospectivo aleatorizado y a doble ciego realizado en el campo de la farmacogentica del tratamiento antirretroviral. Los resultados de este estudio demuestran que el cribado prospectivo con la determinacin del HLA-B*5701 da lugar a una reduccin clnicamente

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relevante y estadsticamente significativa de las reacciones de hipersensibilidad asociadas al tratamiento con el frmaco. antirretroviral abacavir48. El estudio PREDICT-1 es un ejemplo de la aplicacin de los conocimientos farmacogenticos en la prctica clnica diaria para un frmaco concreto. Sin embargo, no es ms que el primer paso en el largo camino hacia la implantacin de la farmacogentica. Adems de la realizacin de en- sayos farmacogenticos centrados en un nico frmaco hace falta realizar ensayos que evalen la utilidad de los tests genticos para la seleccin individualizada entre las posibilidades disponibles del tratamiento. Un ejemplo es la iniciacin del tratamiento antirretroviral en los pacientes no tratados previamente infectados por el VIH. En los ltimos aos se han logrado considerables avances en el campo de la farmacogentica, sin embargo, an queda un largo camino hasta su aplicacin y consolidacin en la prctica clnica diaria

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IX.

BIBLIOGRAFA

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