Sntesis de cidos Grasos Origen del Acetil.

CoA para la sntesis de la Grasa Regulacin de la Sntesis de cidos Grasos ChREBP: Regulador Maestro de Lpidos en el Hgado Elongacin y Desaturacin de los cidos Grasos Sntesis de los Triglicridos Estructuras de los Fosfolpidos Metabolismo de los Fosfolpidos Sntesis de los Plasmalgenos Omega-3 y -6 cidos Grasos Poliinsaturados (AGPIs) Metabolismo de los Eicosanoides Metabolismo de Esfingolpidos Metabolismo del Colesterol

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Metabolismo de Lpidos
Uno podra predecir que la va de sntesis de cidos grasos seria el reverso de su va de oxidacin. Sin embargo, esto no permitira una regulacin distinta para estas dos vas aun cuando estas vas estn separadas en distintos compartimientos intracelulares. La va de sntesis de los cidos grasos ocurre en el citoplasma, mientras que su oxidacin sucede en la mitocondria. La otra diferencia importante es el uso de co-factores nucletidos. La oxidacin de las grasas incluye la reduccin del FAD+ y NAD+. La sntesis de las grasas involucra la oxidacin de NADPH. Sin embargo, la qumica esencial de los dos procesos son el reverso uno del otro. Tanto la oxidacin como la sntesis de la grasa utiliza un intermediario activado de dos carbonos, acetil.CoA. Sin embargo, la acetil.Coa en la sntesis de la grasa esta temporalmente unida al complejo enzimtico como malonil-CoA. La sntesis de la malonil-CoA es el primer paso de cometimiento para la sntesis de cidos grasos y la enzima que cataliza esta reaccin, la acetil.Coa carboxilasa (ACC), es el sitio ms importante de la regulacin de la sntesis de cidos grasos. Como otras enzimas que transfieren CO2 a sustratos, la ACC requiere como co-factor a la biotina.

La tasa de sntesis de cidos grasos se controla por el equilibrio entre la ACC monomricas y la ACC polimrica. La actividad de la ACC requiere polimerizacin. Este cambio conformacional es incrementado por el citrato e inhibido por los cidos grasos de cadena larga. La ACC tambin es regulada por fosforilacin (ver despus). Los grupos acetil que son productos de la oxidacin de los cidos grasos estn unidos a la CoASH. Como se recordara, la CoA tiene un grupo fosfopantotnico unido al AMP. El transportador de grupos acetil (y grupos acilo para alargamiento) durante la sntesis de cidos grasos es tambin un grupo prosttico fosfopantotnico, sin embargo, est unido a un hidroxilo de serina en el complejo enzimtico de sntesis. La porcin transportadora del complejo de sntesis se llama protena transportadora de acilos, ACP. Esto es de alguna forma una mala denominacin en la sntesis de cidos grasos en eucariotes debido a que la porcin ACP del complejo enzimtico es simplemente uno de muchos dominios en un solo polipptido. La acetil.CoA y la malonil-CoA son transferidas a la ACP por accin de la transacilasa acetil.CoA y la transacilasa malonil-CoA, respectivamente. La unin de estos tomos de carbono a la ACP permite que estos entren al ciclo de la sntesis de cidos grasos. La sntesis de cidos grasos a partir de la acetil.CoA y de la malonil-CoA se hace por accin de la sintasa de cidos grasos, FAS. La enzima activa es un dmero de subunidades idnticas. Todas las reacciones de la sntesis de cidos grasos se llevan a cabo por las mltiples actividades enzimticas de la FAS. De forma similar a la oxidacin de cidos grasos, la sntesis de cidos grasos comprende 4 actividades enzimticas. Estas incluyen, -cetoACP sintasa, -ceto-ACP reductasa, 3-OH acil-ACP dehidratasa y enoil-CoA reductasa. Las dos reacciones de reduccin requieren la oxidacin de NADPH a NADP+. El principal cido graso sintetizado por la FAS es el palmitato. El palmitato entonces es liberado desde la enzima y puede ser alongado y/o desaturado para producir otras molculas de cidos grasos. Regreso al inicio

Origen de la Acetil CoA Citoplasmtica

La acetil.CoA se genera en la mitocondria principalmente a partir de dos fuentes, de la reaccin de la piruvato deshidrogenasa (PDH) y de la oxidacin de los cidos grasos. Para que estas unidades acetil puedan ser utilizadas para la sntesis de cidos grasos estas deben estar presentes en el citoplasma. El cambio de oxidacin de los cidos grasos y oxidacin glucoltica ocurre cuando la necesidad de energa en la clula disminuye. Esto resulta en una disminucin en la oxidacin de la acetil.CoA en el ciclo del ATC y en la va de la fosforilacin oxidativa. Bajo estas condiciones las unidades acetil de la mitocondria pueden ser almacenadas como grasa para suplir las demandas de energa en el futuro. La acetil.CoA entra al citoplasma en la forma de citrato por medio del sistema de transporte del tricarboxilato (ver figura). En el citoplasma el citrato se convierte en oxaloacetato por la reaccin dirigida por la ATP-citrato liasa. Esta reaccin es

esencialmente el reverso de aquella catalizada por la enzima del ciclo del TCA sintasa de citrato excepto que requiere la energa de la hidrlisis del ATP para empujar la reaccin hacia delante. El oxaloacetato resultante se convierte en malato por la malato deshidrogenasa (MDH).

Movimiento de unidades de acetil.CoA desde el interior de la mitocondria al citoplasma para ser utilizadas en la biosntesis de lpidos y colesterol. Ntese que la reaccin catalizada por la enzima mlica del citoplasma genera NADPH que puede ser utilizada para reacciones biosintticas reductoras como las de las sntesis de cidos grasos y colesterol El malato producido en esta va puede sufrir una descarboxilacin oxidativa por la enzima mlica. La co-enzima para esta reaccin es la NADP+ para generar NADPH. La ventaja de esta serie de reacciones para convertir la acetil.CoA de la mitocondria en acetil.CoA en el citoplasma es que el NADPH que se produce por la reaccin de la enzima mlica puede ser una fuente importante del co-factor reductor para las actividades de la sintasa de cidos grasos.

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Regulacin del Metabolismo de los cidos Grasos

Se debe considerar todos los requerimientos energticos del organismo para comprender la regulacin exquisita de la sntesis y la degradacin de las grasas (y tambin la de los carbohidratos). La sangre es la que transporta los triglicridos en la forma de VLDL y quilomicrones, cidos grasos unidos a la albmina, aminocidos, lactato, cuerpos cetnicos, y glucosa. El pncreas es el rgano primario para sentir los estados energticos dietticos del organismo a travs de las concentraciones de glucosa en la sangre. En respuesta a concentraciones bajas de glucosa, se secreta glucagn, en respuesta a concentraciones altas de glucosa, se secreta insulina. La regulacin del metabolismo de la grasa se hace por dos mecanismos distintos. Uno es de regulacin a corto plazo que es la regulacin efectuada por eventos como la disponibilidad de sustrato, efectores alostricos y/o modificaciones enzimticas. La ACC es la enzima limitante (comprometida) en la sntesis de cidos grasos. Esta enzima es activada por el citrato e inhibida por la palmitoil-CoA y por otros cidos grasos de cadena larga. La actividad de la ACC tambin se afecta por fosforilacin. La fosforilacin ms importante de la ACC sucede por accin de la protena cinasa activada por el AMP (AMPK; esta no es la misma enzima dependiente del cAMP, PKA). El incremento de la actividad de la PKA estimulada por el glucagn resulta en la fosforilacin y por tanto la inhibicin de la ACC. Adems, la activacin de la PKA por el glucagn lleva a la fosforilacin y a la activacin del inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa-1 (PPI-1), lo que resulta en una disminucin en la habilidad para defosforilar a la ACC manteniendo as a la enzima en un estado inactivo. Por otro lado, la insulina lleva a la activacin de fosfatasas, que producen defosforilacin de la ACC lo que resulta en un incremento de la actividad de la ACC. Todas estas formas de regulacin se definen como regulaciones a corto plazo. El control de enzimas de una determinada va metablica tambin puede hacerse por alteraciones en la sntesis de la enzima y por el ciclo de vida de cada enzima. Estos son efectos de regulacin a largo plazo. La insulina estimula la sntesis de ACC y FAS, mientras que, el ayuno lleva a una disminucin en la sntesis de estas enzimas. Los niveles de lipoprotena lipasa del tejido adiposo tambin se incrementan por accin de la insulina y disminuyen en el ayuno. Sin embargo, contrariamente a los efectos de la insulina y el ayuno en el tejido adiposo, sus efectos sobre la lipoprotena lipasa del corazn son exactamente lo inverso. Esto permite al corazn absorber cualquier cido graso disponible en la sangre para ser oxidado para la produccin de energa. El ayuno tambin lleva a un incremento en los niveles de las enzimas de oxidacin de los cidos grasos a nivel cardiaco as como tambin a una disminucin en la FAS y enzimas relacionadas con la sntesis. El tejido adiposo tiene la enzima lipasa sensible a hormona, que se activa por fosforilacin dependiente de la PKA lo que lleva a una liberacin de cidos grasos a la sangre. La actividad de la enzima lipasa sensible a hormona tambin se afecta positivamente a travs de la accin de la AMPK. Estos dos efectos llevan a un incremento

en la oxidacin de los cidos grasos en otros tejidos como el msculo e hgado. En el hgado el resultado neto (debido a un incremento en los niveles de acetil.CoA) es la produccin de cuerpos cetnicos. Esto ocurrira en condiciones en las que existieran insuficientes reservas de carbohidratos y de precursores de gluconeognesis en el hgado para la generacin de glucosa. El incremento en la disponibilidad de cidos grasos como respuesta al glucagn o epinefrina para la oxidacin es asegurado porque la PKA y la AMPK tambin fosforilan (y como resultado inhiben) a la ACC, y as inhiben la sntesis de cidos grasos. Por otro lado, la insulina tiene el efecto opuesto al glucagn y a la epinefrina estimulando la sntesis de glicgeno y triglicridos. Uno de los muchos efectos de la insulina es disminuir los niveles de la cAMP lo que conduce a un incremento en la defosforilacin a travs de un incremento en la actividad de la protena fosfatasa como la PP-1. En relacin al metabolismo de los cidos grasos, esto produce una defosforilacin e inactivacin de la lipasa sensible a hormona. La insulina tambin estimula ciertos eventos de fosforilacin. Esto ocurre a travs de la accin de varias cinasas dependientes de cAMP. La defosforilacin de la ACC estimulada por la insulina activa a esta enzima. La regulacin del metabolismo de la grasa tambin ocurre por medio de la inhibicin de la carnitina aciltransferasa inducida por la malonil-CoA. Esto previene que los cidos grasos sintetizados entren a la mitocondria para ser oxidados. Regreso al inicio

ChREBP: Regulador Maestro de Lpidos en el Hgado

Cuando las reservas de glucgeno son mximas en el hgado, el exceso de glucosa se desva hacia de la va de sntesis de lpidos. La glucosa es catabolizado a acetil-CoA y la acetil-CoA se utiliza para de novo la sntesis de cidos grasos. Los cidos grasos son entonces incorporado en los triglicridos y exportados de los hepatocitos como de muy baja densidad (vase la Lipoprotenas pgina para ms detalles) y, finalmente, almacenados como triglicridos en el tejido adiposo. Una dieta rica en los hidratos de carbono lleva a una estimulacin de los glucoltica y lipognica vas. Los genes que codifican la glucoquinasa (GK) y piruvato quinasa heptica (L-PK) de la gluclisis y ATP-citrato liasa, el ACC, y el FAS de la lipognesis son regulados por la modulacin de las tasas de transcripcin. Adems, la codifican las enzimas de estos genes estn sujetos a la regulacin posterior de traslacin y alostrica. Estos Los genes contienen glucosa o hidratos de carbono-elementos de respuesta (ChoREs) que se responsables de su regulacin transcripcional. Uno de los factores de transcripcin que se ejerce el control sobre la homeostasis de la glucosa y de lpidos es esteroles elemento de respuesta protena de unin (SREBP), en particular, SREBP-1c. El regulacin y las acciones de SREBP se discuten en el metabolismo del colesterol pgina. SREBP controla la expresin de un nmero de genes implicados en la la lipognesis y su transcripcin propia se incrementa por la insulina y reprimidos por glucagn. Sin embargo, la actividad SREBP por s sola no puede dar cuenta de la estimulacin de la la expresin gnica glucoltica y lipognica en respuesta a

una rica en carbohidratos dieta. La bsqueda de posibles factores adicionales de reglamentacin revel una bsica helix-loop-helix/leucine cremallera (bHLH/LZ) factor de transcripcin que fue identificado como de protena de unin al elemento de respuesta de hidratos de carbono (ChREBP). ChREBP fue identificado como un importante factor de glucosa en la transcripcin de respuesta y es necesarios para la glucosa inducida por la expresin de L-PK y los genes lipognica ACC y FAS. La expresin del gen ChREBP es inducida en el hgado en respuesta al aumento de la captacin de glucosa. Adems de la activacin de genes, la actividad de ChREBP es regulada por modificaciones post-traduccionales, as como sub-celulares localizacin. Las quinasas PKA y la AMPK tanto fosforilar ChREBP que los hagan inactivas como un activador transcripcional. PKA se sabe que fosforilan ChREBP en serina 196 (S196) y treonina 666 (T666), mientras que, la AMPK fosforila ChREBP en la serina 568 (S568). En condiciones de baja (basal) la concentracin de glucosa, es ChREBP fosforilado y reside en el citosol. Cuando los niveles de glucosa en aumento, la protena fosfatasa 2A delta (PP2A) es activado por xilulosa 5-fosfato, que es un va intermedia en la pentosa fosfato. Desfosforila PP2A S196 que resulta en la translocacin de ChREBP en el ncleo. En el ncleo PP2A desfosforila T666 que permite ChREBP para unirse a elementos de la secuencia especfica (ChoREs) en los genes diana. ChREBP no se une a las tareas domsticas como un factor de transcripcin tpica homodimrica bHLH. ChREBP interacta con otra protena identificada como bHLH MAX-como la protena X (MLX). MLX es un miembro de la MYC/MAX/MAD familia de factores de transcripcin que sirven como socios en las redes de interaccin de factores de transcripcin. Los genes cuya expresin est bajo control de la actividad ChREBP incluyen la L-PK, el ACC y FAS, como se indica ms arriba. Adems, se ha demostrado que cuando la expresin de ChREBP se reduce los niveles de expresin de aciltransferasa glicerol 3fosfato (GPAT) y 9-desaturasa stearoly-CoA (SCD) tambin se reducen. GPAT es la enzima esterifica el cido que genera glicerol-3-fosfato que se lisofosfatdico el primer paso en la sntesis de triglicridos (TG) como se describe a continuacin. SCD es la enzima limitante de la velocidad que participan en la sntesis de las principales cidos grasos monoinsaturados cido oleico (18:1) y cido palmitoleico (16:1) como se describe a continuacin en la seccin de elongacin y desaturacin. Los receptores del hgado X (LXRs) son miembros de la esteroides u hormona de la tiroides superfamilia de citoslica receptores ligando que migran hacia el ncleo a la expresin gnica ligando vinculante y regular mediante la unin a destinatarios especficos secuencias. Hay dos formas de la LXRs, LXR y LXR. La forma heterodmeros LXRs con el receptores retinoides X (RXRs) y como tal, puede regular la expresin gnica o bien a oxysterols vinculante (por ejemplo, 22-R-hidroxicolesterol) o 9cis-retinoico cido. LXRs tambin son importantes reguladores de la va de lipognica. Recientes evidencia ha demostrado de que el gen ChREBP es un objetivo directo de LXRs y que la glucosa se puede enlazar y activar LXRs.

Papel de ChREBP en la modulacin de los lpidos y la homeostasis de la glucosa. Aumento de la entrada de la glucosa en los resultados de clulas de la oxidacin de mejora en la va pentosa fosfato (PPP) que resulta en mayores niveles de xilulosa-5fosfato (X5P). X5P activa la fosfatasa que PP2A elimina fosforilaciones inhibitorio sobre ChREBP tanto en el citosol y la ncleo. Activa ChREBP puede activar la expresin de numerosos genes participan en la homeostasis de la glucosa y el metabolismo de los lpidos en el hgado. La activacin de LXR, por ligandos de lpidos, se traduce en una mayor expresin de ChREBP en el hgado que a su vez puede conducir a impliquen una mayor modulacin de lpidos y homeostasis de la glucosa. GPAT es el glicerol-3-fosfato aciltransferasa. SCD1 es estearoil-CoA desaturasa. L-PK es quinasa del hgado piruvato. ACC es acetil-CoA carboxilasa. FAS es la sintasa de cidos grasos. MUFA es el cido graso monoinsaturado. La PKA y la AMPK sitios de fosforilacin en ChREBP se indica donde S es la serina treonina y T y los nmeros se refieren a la aminocido especfico en la protena ChREBP. Un modelo emergente de la funcin de la ChREBP en general de la glucosa y de lpidos metabolismo indica que este factor de transcripcin es un regulador maestro de de glucosa mediada por la homeostasis de los lpidos no slo en el hgado, pero tambin en el tejido

adiposo tejidos. En el hgado ChREBP controla el 50% de la lipognesis en general a travs de su acciones concertadas en la expresin de genes y lipognica glucoltica. Regreso al inicio

Elongacin y Desaturacin
El cido graso liberado de la FAS es el palmitato (por accin de la palmitoil tiotransferasa) que es un cido graso 16:0, es decir de 16 carbonos sin sitios de desaturacin. La elongacin y desaturacin de los cidos grasos ocurre tanto en la mitocondria como en el retculo endoplasmtico (RE; membranas microsomales). El sitio predominante de estos procesos es en las membranas del retculo endoplasmtico. La elongacin incluye la condensacin de grupos de acetil.CoA con malonil-CoA. El producto resultante tiene dos carbonos adicionales (el CO2 es liberado de la malonil.CoA como en la reaccin de la FAS) que sufre reduccin, deshidratacin, y reduccin produciendo un cido graso saturado. Las reacciones de reduccin durante la elongacin requieren de NADPH como co-factor en forma similar a las reacciones catalizadas por la FAS. La elongacin mitocondrial envuelve unidades de acetil.CoA y es una reversin de la oxidacin excepto que la reduccin final utiliza NADPH como co-factor en lugar de FADH2. La desaturacin de cidos grasos ocurre en la sala de urgencias membranas tambin. En las clulas de mamfero de desaturacin de cidos grasos implica 3 especificidad amplia acil-CoA desaturasas (hierro no hemo que contienen enzimas). Estas enzimas introducir insaturacin en C5, C6 o C9. Los nombres de estas enzimas son 5-eicosatrienoyl-CoA desaturasa, 6-oleoil(linolenoyl)-CoA desaturasa y 9-estearoil-CoA desaturasa. El ltimo desaturasa (SCD) es la tasa de limitacin de enzima que cataliza la sntesis de de cidos grasos monoinsaturados, principalmente oleato (18:1) y palmitoleato (16:1). Estos dos cidos grasos monoinsaturados representan la mayora de los monoinsaturados los cidos grasos presentes en los fosfolpidos de membrana, los triglicridos y el colesterol steres. La expresin de la SCD est bajo el control de la transcripcin factor ChREBP como se discuti anteriormente. La proporcin de grasas saturadas para los cidos grasos monoinsaturados en la membrana de fosfolpidos es crtica para la funcin celular normal y las alteraciones en el presente razn se han correlacionado con la diabetes, la obesidad, enfermedades cardiovasculares, y el cncer. As, la regulacin de la expresin y la actividad de la SCD tiene importantes importancia fisiolgica. Los electrones que se transfieren de los cidos grasos oxidados durante la desaturacin son transferidos desde las desaturasas al citocromo b5 y luego a la reductasa NADHcitocromo b5. Estos electrones no estn acoplados a la fosforilacin oxidativa mitocondrial y, por tanto, no producen ATP. Debido a que estas enzimas no pueden introducir sitios insaturados mas all de C9 no pueden sintetizar cido linoleico (18:29,12) o cido linolnico (18:39,12,15). Estos cidos grasos deben adquirirse en la dieta, y por tanto, se los llama cidos grasos esenciales. El cido linoleico es especialmente importante porque es necesario para la sntesis del cido araquidnico. Como veremos posteriormente, el araquidonato es el precursor de los eicosanoides (las prostaglandinas y los tromboxanos). Es este papel de los cidos grasos en la sntesis de eicosanoides que lleva a un bajo crecimiento, mala cicatrizacin y a

dermatitis en personas que no consumen grasa en sus dietas. Tambin, el cido linoleico es un constituyente de los esfingolpidos de las clulas epidermales que funcionan como barrera impermeable al agua en la piel. Regreso al inicio

Sntesis de Triglicridos
Los cidos grasos se almacenan como triglicridos (TG) en todas las clulas para ser utilizados en un futuro cuando sea necesario. Los triglicridos estn formados por molculas de glicerol a las que tres cidos grasos han sido esterificados. Los cidos grasos que estn presentes en los TG son predominantemente saturados. La estructura ms importante en la formacin de los TG, en tejidos que no sean el tejido adiposo, es el glicerol. Los adipositos no tienen la cinasa de glicerol, por tanto, el precursor para la sntesis de TG en el tejido adiposo es la dihidroxiacetona fosfato (DHAP), que se produce en la gluclisis. Esto significa que los adipositos deben tener glucosa para ser oxidada y as poder almacenar cidos grasos en forma de TG. La DHAP tambin puede utilizarse para la sntesis de TG en otros tejidos que no sea el tejido adiposo, pero lo hace en menor cuanta que el glicerol.

Sntesis de cido fosfatdico

Sntesis de triglic rido s

La columna vertebral de la asistencia tcnica de glicerol se activa por fosforilacin en la posicin C-3 por glicerol cinasa. La utilizacin de DHAP de la columna vertebral se realiza a travs de uno de los dos caminos dependiendo de si la sntesis de triglicridos es llevadas a cabo en la mitocondria y ER o la sala de emergencia y la peroxisomas. En el primer caso la accin de glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, una reaccin que requiere NADH (la misma reaccin que se utiliz en la lanzadera de glicerol-fosfato), DHAP convierte a glicerol-3-fosfato. Glicerol-3-fosfato acyltransferase (GPAT) entonces esterifies un cido graso de glicerol-3-fosfato generar la monoacylglycerol fosfato

lysophosphatidic estructura llamada cido. La expresin de la gen GPAT est bajo la influencia del factor de transcripcin ChREBP como se describe anteriormente. La segunda va de reaccin utiliza la enzima DHAP peroxisomales acyltransferase a grasos acylate DHAP a acyl-DHAP que luego se reducir en la NADPH-enzima acylrequieren DHAP reductasa. Una caracterstica interesante de esta ltima va es que DHAP acyltransferase es una de las pocas enzimas que son dirigidas a los peroxisomas mediante el reconocimiento de una secuencia de orientacin peroxisoma 2 (PTS2) motivo de la enzima. La mayora de las enzimas peroxisomales contienen una PTS1 motivo. Para obtener ms informacin sobre las enzimas peroxisoma ver el sndrome de Zellweger de la pgina. Los cidos grasos incorporarse etiquetas son activados a acil-CoAs a travs de la accin de la acil-CoA sintetasas. Dos molculas de acil-CoA son esterificados para glicerol-3fosfato para producir fosfato de 1,2-diacylglycerol (comnmente identificado como cido fosfatdico). El fosfato es eliminado, por fosfatdico fosfatasa cida (PAP1), para producir 1,2-diacylglycerol, el sustrato para la tercera adicin de cidos grasos. Monoacylglycerols intestinal, derivados de la hidrlisis de grasas, tambin puede servir como sustrato para la sntesis de 1,2-diacilgliceroles. Los estudios recientes han identificado un papel fundamental para la enzima PAP1 en general TAG fosfolpidos y la homeostasis. En la levadura Saccharomyces cerevisiae, la PAP1 gen fue identificado como Smp2p la protena codificada y ha demostrado ser el levadura ortholog protenas de mamferos de la llamada lipin-1. La levadura de fisin lipin-1 ortholog se identifica como Ned1p. Lipin-1 es slo uno de lipin identificado cuatro protenas en los mamferos. El lipin-1 gen (smbolo = LPIN1) fue identificada en un ratn mutante llamado el hgado graso distrofia (fld) de ratn. La mutacin causante de este trastorno se encontr a residir en la LPIN1 gen. Hay tres lipin los genes con el gen que codifica dos LPIN1 isoformas derivados de splicing alternativo. Estas dos isoformas lipin-1 son identificados como lipin-1A y lipin-1B. Mutaciones en el gen recientemente LPIN2 ha asociado con el Majeed sndrome que se caracteriza por una crnica recurrente osteomielitis, inflamacin cutnea, fiebre recurrente, y congnita dyserythropoietic anemia. Adems de la obvia funcin de lipin en TAG-1 sntesis, la evidencia indica que la protena tambin es necesario para la desarrollo de adipocitos maduros, la coordinacin de la glucosa y los tejidos perifricos cidos grasos y la utilizacin de almacenamiento, y sirve como una transcripcin co-activador. Esta ltima funcin tiene importancia para la diabetes como lo ha sido demostrado que algunos de los efectos de la tiazolidindiona (TZD) clase de frmacos utilizado para el tratamiento de la hiperglicemia asociados con la diabetes tipo 2 se ejercen a travs de los efectos de lipin-1. Lipin-1 ha demostrado interactuar con peroxisoma proliferador activado del receptor- [PPAR] co-activador 1 (PGC-1) y PPAR. El interacciones de lipin-1 con estos otros factores de transcripcin conduce a aumento de expresin de genes de oxidacin de cidos grasos como la carnitina Palmitoyl transferasa-1, acil CoA oxidasa, y la cadena de medio acylCoA deshidrogenasa (MCAD). Regreso al inicio

Estructuras de los Fosfolpidos

Los fosfolpidos se sintetizan por la esterificacin de un alcohol al fosfato del cido fosfatdico (1,2-diacilglicerol 3-fosfato). La mayora de los fosfolpidos tienen un cido graso saturado en el C-1 y un cido insaturado en el C-2 del glicerol. Los alcoholes que ms comnmente se aaden (serina, etanolamina, y colina) tambin contienen nitrgeno que puede estar cargado positivamente, mientras que el glicerol y el inositol no lo son. Las clasificaciones ms importantes de lpidos son:

Fosfatidilcolina (PC)

Fosfatidiletanolamin a (PE) Fosfatidilserina (PS) Fosfatidilinositol (PI) Fosfatidilglicerol (PG)

Difosfatidilglicerol (DPG)

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Sntesis de Fosfolpidos
Los fosfolpidos pueden sintetizarse por dos mecanismos. Uno utiliza un grupo polar activado con CDP para la unin al fosfato del cido fosfatdico. El otro utiliza al 1,2diacilglicerol y un grupo polar no activado. PC: esta clase de fosfolpidos tambin se llaman lecitinas. A pH fisiolgico, la fosfatidilcolinas son zwitteriones neutros. Estos contienen principalmente cido palmtico o esterico en el carbono 1 y principalmente cido oleico, linoleico, o linolnico en el carbono 2. La dipalmitoil-lecitina es un componente del surfactante pulmonar. Este

contiene palmitato en los carbonos 1 y 2 del glicerol y es el principal fosfolpidos (80%) que se encuentra en la capa lipdica extracelular que cubre el alveolo pulmonar. La colina es primero activada por fosforilacin y luego por acoplamiento a la CDP antes de su unin al cido fosfatdico. La PC tambin se forma por la adicin de colina al 1,2diacilglicerol activado con CDP. Una tercera va para la sntesis de PC envuelve la conversin de fosfatidilserina (PS) o fosfatidiletanolamina (PE) a PC. La conversin de PS a PC primero requiere la descarboxilacin de la PS para producir PE; esta a su vez sufre una serie de tres reacciones de metilacin utilizando a la S-adenosilmetionina (SAM) como el donador de los grupos metilo. PE: estas molculas son zwitteriones neutros a pH fisiolgico. Estas contienen cido palmitito o esterico en el carbono 1 y un cido graso insaturado largo en el carbono 2 (e.g. 18:2, 20:4 y 22:6). La sntesis de la PE puede ocurrir por dos vas. La primera requiere que la etanolamina sea activada por fosforilacin y luego por acoplamiento a la CDP. Entonces la etanolamina se transfiere desde la CDP-etanolamina al cido fosfatdico para producir PE. La segunda va involucra la descarboxilacion de la PS. PS: las fosfatidilserinas llevaran una carga neta de 1 a pH fisiolgico y estn compuestas de cidos grasos similares a los de las fosfatidiletanolaminas. La va para la sntesis de PS involucra una reaccin de intercambio de serina por etanolamina en la PE. Este intercambio ocurre cuando la PE esta en la capa bilipdica de la membrana. Como se indica anteriormente, la PS puede ser una fuente de PE a travs de una reaccin de descarboxilacin. PI: estas molculas contienen casi exclusivamente al cido esterico en el carbono 1 y cido araquidnico en el carbono 2. Los fosfatidilinositoles compuestos exclusivamente del inositol no-fosforilado exhiben una carga neta de 1 a pH fisiolgico. Estas molculas estn en las membranas con varios niveles de fosfatos esterificados a los hidroxilos del inositol. Las molculas con el inositol fosforilado se llaman fosfoinositoles. Los fosfoinositoles son transductores intracelulares importantes de seales que se inician desde la membrana celular. La sntesis del PI involucra la condensacin del 1,2diacilglicerol CDP-activado con el mio-inositol. El PI subsecuentemente sufre una serie de fosforilaciones de los hidroxilos del inositol llevando a la produccin de polifosfoinositoles. Un polifosfoinositol (el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato) es un fosfolpidos de membrana importante critico involucrado en la transmisin de seales para el crecimiento y diferenciacin celular desde el exterior al interior de la clula. PG: Los PG tienen una carga neta de 1 a pH fisiolgico. Estas molculas se encuentran en altas concentraciones en las membranas de la mitocondria y como componentes del surfactante pulmonar. El PG es tambin un precursor para la sntesis de cardiolipina. El PG se forma a partir del DCP-diacilglicerol y del glicerol-3-fosfato. El papel central del PG es de servir como el precursor de la sntesis de difosfatidilgliceroles (DFGs). DPG: Estas molculas son muy acdicas, tienen una carga neta de 2 a pH fisiologico. Se encuentra principalmente en la membrana mitocondrial interna y tambin como componentes del surfactante pulmonar. Una clase importante de DFGs son las cardiolipinas. Estas molculas se sintetizan por la condensacin del CDP-diacilglicerol con el PG.

La distribucin de cidos grasos en las posiciones C-1 y C-2 del glicerol en los fosfolpidos esta en constante flujo, debido a la degradacin de los fosfolpidos y a la remodelacin continua de los fosfolpidos que se sucede cuando estas molculas estn en la membrana. La degradacin de los fosfolpidos se da por accin de las fosfolipasas. Existen varias fosfolipasas que son especficas para sus sustratos en diferentes posiciones en los fosfolpidos. En muchos casos el grupo acilo que inicialmente se transfiere al glicerol, por accin de las acil-transferasas, no es el mismo grupo acilo que esta presente en el fosfolpidos cuando este est en la membrana. La remodelacin de grupos acilo en los fosfolpidos es el resultado de la accin de la fosfolipasa A1 y fosfolipasa A2.

Sitios de Accin de las Fosfolipasas A1, A2, C y D.

Los productos de estas fosfolipasas se llaman lisofosfolpidos y pueden ser sustratos para las acil-transferasas que utilizan diferentes grupos acil-CoA. Los lisofosfolpidos tambin pueden aceptar grupos acilo de otros fosfolpidos en una reaccin de intercambio catalizada por la lisolecitin:lecitina aciltransferasa (LLAT). PLA2 es tambin una importante enzima, cuya actividad es el responsable de la liberacin de cido araquidnico de la posicin C-2 de los fosfolpidos de membrana. La libertad araquidonato es entonces un sustrato para la sntesis de los eicosanoides. De hecho no hay slo una nica PLA2 enzima. Al menos 19 enzimas han sido identificado con PLA2 actividad. Hay 10 isoenzimas que estn en la secrecin va y estos PLA2 isoenzimas se abrevian sPLA2. Estas enzimas son secretoras protenas de bajo peso molecular que son Ca2+-dependientes y estn implicados en numerosos procesos incluyendo la modificacin de la generacin de eicosanoides, la defensa del husped, y la inflamacin. El citoslica PLA2 de la familia (cPLA2) se compone de tres isoenzimas con cPLA2 siendo un componente esencial de la iniciacin del metabolismo del cido araquidnico. Al igual que el sPLA2 enzimas, la cPLA2 enzimas estn estrictamente regulados por Ca2+. En Adems, esta clase de PLA2 enzima est regulada por la fosforilacin. Un adicional de la familia de dos PLA2 isoenzimas que Ca2+ independiente de la actividad se identifican como iPLA2. Esta ltima clase de la enzima est implicada principalmente con la remodelacin de los fosfolpidos. Por ltimo, una clase de PLA2 enzimas, cuya miembro original fue identificada como implicada en la hidrlisis y inactivacin del factor

activador de plaquetas, el PAF (vase la seccin de abajo), contiene al menos cuatro miembros. La actividad original fue llamado PAF-acetilhidrolasa (PAF-AH). El PAF hidrolizacin PLA2 isoenzimas son Ca2+ independiente como el iPLA2 de la familia. Debido a que esta ltima familia se demostr que no slo hidrolizar FAP, sino tambin los fosfolpidos oxidados y estar asociado con partculas de lipoprotenas en la circulacin que se identifican como asociados lipoprotena-PLA2 (Lp-PLA2) de la familia. Ms detalles sobre el funciones de la Lp-PLA2 de la familia de las enzimas se pueden encontrar en el pagna Lipoprotenas web. Regreso al inicio

Plasmalgenos
Los plasmalgenos son fosfolpidos ter de glicerol. Existen dos tipos, ter alquilo (OCH2) o ter alquenilo (O-CH=CH). La dihidroxiacetona fosfato sirve como precursora del glicerol para la sntesis de fosfolpidos ter de glicerol. Se han identificado tres clases principales de plasmalgenos: colina, etanolamina, y serina. El plasmalgeno etanolamina es prevalente en la mielina. El plasmalgeno colina es abundante en el tejido cardiaco. Se ha identificado un plasmalgeno ter alquilo (1-O-1'-enil-2-acetil-sn-glicero-3-fosfato) como un mediador biolgico extremadamente poderoso capaz de inducir respuestas celulares a concentraciones tan bajas como 1011M. Esta molcula se llama, factor activador de plaquetas, PAF. El PAF funciona como un mediador de la hipersensibilidad, reacciones de inflamacin aguda y shock anafilctico. Se sinteriza PAF en respuesta a la formacin de complejos antgeno-IgE en la superficie de basfilos, neutrfilos, eosinfilos, macrfagos y monocitos. La sntesis y liberacin de PAF a partir de las clulas lleva a agregacin plaquetaria y a la secrecin de serotonina de las plaquetas. El PAF tambin produce respuestas en el hgado, corazn, msculo liso, del tero y los pulmones.

Factor activador de plaquetas

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Michael W King PhD | 19962011 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org ltima modificacin: 19 de septiembre de 2011