FARMACOCINETICA

Quella parte della farmacologia che studia LANDAMENTO TEMPORALE dei processi di: Assorbimento Distribuzione Eliminazione dei farmaci.

PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE 1. Diffusione semplice - Avviene attraverso la porzione lipidica della membrana. - Avviene secondo il gradiente di concentrazione. - Segue la legge di Fick. 2. Filtrazione - Avviene attraverso i pori idrofili presenti nella porzione proteica delle membrane o, pi spesso, attraverso i pori presenti tra cellula e cellula - Avviene secondo gradiente di concentrazione o elettrico (o di pressione osmotica o idrostatica)

pKa = log K

RAPPORTI TRA pKa E pH PER GLI ACIDI E LE BASI -3 1 -2 1 -1 1 1 2 3

pKa pH PER UN ACIDO indissociato dissociato pH pKa PER UNA BASE indissociata dissociata

1 10 100 1000 1 0 1 1 1 2 1 3

1000 100 10 -3 1 -2 1 -1 1

1 10 100 1000 1 1 1 1

1000 100 10

EQUAZIONE DI HENDERSON-HASSELBACH

acido non ionizzato PER UN ACIDO: log acido ionizzato = pKa pH

base non ionizzata PER UNA BASE: log base ionizzata = pH pKa

TRASPORTATORI

1. Trasportatori selettivi Trasportatori per peptidi, aminoacidi, zuccheri Trasportatori ABC (proteine che utilizzano lenergia prodotta dallidrolisi dellATP: glicoproteina P, proteine associate alla resistenza multifarmaco, etc.) Trasportatori SLC (proteine che utilizzano lenergia elettrochimica generata da gradienti ionici)

2. Trasportatori scarsamente selettivi

PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE (segue) 3. Diffusione facilitata Avviene attraverso la porzione lipidica della membrana. Avviene secondo il gradiente di concentrazione (ma non strettamente regolata dal gradiente di concentrazione). Richiede la presenza di trasportatori. E selettiva, antagonizzabile e saturabile. Avviene attraverso la porzione lipidica della membrana. Avviene anche contro il gradiente di concentrazione. Richiede la presenza di trasportatori. E selettivo, antagonizzabile e saturabile.

4. Trasporto attivo

PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE (segue)

5. Endocitosi - Consente il passaggio di molecole anche molto voluminose. - Richiede la presenza di recettori specifici per proteine di trasporto.

VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI

ENTERALI NATURALI

PARENTERALI

1. Topica (cute, mucose) 1. Orale 2. Sublinguale 2. Inalatoria 3. Rettale 1. 2. 3. 4. 5. Sottocutanea Intramuscolare Endovenosa Endoarteriosa Intracavitaria

ARTIFICIALI

SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI PER VIA ORALE

FARMACO IN FORMA SOLIDA

DISINTEGRABILITA
FORMAZIONE DI PARTICELLE

SOLUBILITA
FARMACO IN SOLUZIONE

FARMACO NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA

ASSORBIMENTO (generalmente lento e irregolare)

SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI PER VIA ORALE: FATTORI CHE INFLUENZANO LASSORBIMENTO Fisico-chimici Di formulazione Salificazione, polimorfismo, solvatazione, etc. Soluzioni, sospensioni, capsule, compresse, compresse protette, preparazioni a cessione ritardata, etc. Stato di pienezza dei visceri, natura dei cibi ingeriti, motilit, vascolarizzazione e secrezioni intestinali, effetto di primo passaggio, circolo enteroepatico Interventi chirurgici Malattie intestinali Interazioni farmacologiche

Fisiologici

Clinici

CARATTERI DELLASSORBIMENTO DEI FARMACI SOMMINISTRATI PER VIA SUBLINGUALE Vantaggi. Lassorbimento rapido. Si evita la possibile distruzione del farmaco da parte dei succhi digestivi. Il farmaco raggiunge il circolo generale saltando il filtro epatico. Si pu eliminare il farmaco residuo una volta raggiunto leffetto. La via sublinguale non pu essere utilizzata per farmaci che: non sono assorbiti dalla mucosa orale non si sciolgono rapidamente in bocca hanno un sapore sgradevole o sono irritanti per la mucosa.

CARATTERI DELLASSORBIMENTO DEI FARMACI SOMMINISTRATI PER VIA RETTALE - E in genere lento e irregolare. - E molto influenzato dallo stato di riempimento dellampolla rettale. - Il farmaco raggiunge il circolo generale saltando in parte il filtro epatico. - Alcuni farmaci possono causare irritazione della mucosa rettale.

CARATTERI DELLASSORBIMENTO DEI FARMACI SOMMINISTRATI TOPICAMENTE SULLA CUTE INTEGRA

- Lassorbimento dipende dallestensione della superficie interessata, ma in genere scarso e molto lento. - Lassorbimento pu essere accelerato mediante: sospensione del farmaco in veicoli oleosi massaggio o riscaldamento della cute bendaggio occlusivo ionoforesi.

CARATTERI DELLASSORBIMENTO DEI FARMACI SOMMINISTRATI TOPICAMENTE SULLE MUCOSE

- Lassorbimento in genere buono e rapido. - I farmaci possono essere applicati topicamente sulle mucose per ottenere effetti locali o, pi raramente, sistemici. - Anche quando si vogliono ottenere solo effetti locali, lassorbimento pu essere a volte sufficientemente elevato da determinare la comparsa di effetti sistemici. - Lassorbimento pu essere variato modificando la forma farmaceutica (veicoli oleosi, polveri, etc.).

CARATTERI DELLASSORBIMENTO DEI FARMACI SOMMINISTRATI PER VIA INALATORIA 1. Farmaci allo stato gassoso E proporzionale alla pressione parziale del farmaco nellaria alveolare. E in genere molto rapido.

2. Farmaci allo stato aerosol E proporzionale alla quantit di farmaco che raggiunge lalveolo (dimensione delle particelle!). E in genere molto rapido, ma di entit variabile.

CARATTERI DELLASSORBIMENTO DEI FARMACI VIA INTRAMUSCOLARE O SOTTOCUTANEA - Lassorbimento generalmente buono, ma dipende dalla solubilit del farmaco nel liquido interstiziale e dal flusso ematico locale. - Lassorbimento rapido per via intramuscolare, un po pi lento per via sottocutanea. - Lassorbimento pu essere: accelerato (massaggio o riscaldamento della parte) ritardato (raffreddamento della parte, uso di vasocostrittori, uso di preparazioni deposito).

VIE PARENTERALI ARTIFICIALI A CONFRONTO Sottocutanea Per scopi diagnostici. Per ottenere un assorbimento molto lento e prolungato. Intramuscolare Se il farmaco irritante per i tessuti. Se liniezione dolorosa. Se il farmaco in soluzione oleosa. Endovenosa Se il farmaco molto irritante per i tessuti. Per ottenere un rapidissimo inizio delleffetto. Per controllare accuratamente la concentrazione ematica del farmaco. Per somministrare grandi quantit di liquidi Rischio di reazioni anafilattiche Embolia Tromboflebite Infezioni

Ematomi, necrosi e ascessi sterili Lesione di un tronco nervoso

VIE PARENTERALI ARTIFICIALI A CONFRONTO (segue)

Endoarteriosa Per ottenere una elevata concentrazione di farmaco in un territorio limitato. Per scopi diagnostici.

Endocavitaria (intratecale, intravitreale, ecc) Per ottenere una elevata concentrazione di farmaco in un territorio diversamente non accessibile. Per ottenere una elevata concentrazione di farmaco in un territorio limitato.

LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE

- I farmaci si legano (nella maggioranza dei casi) alle albumine o alla glicoproteina acida 1. - Farmaco + proteina complesso farmacoproteico. - La quantit assoluta di farmaco legata funzione della concentrazione del farmaco libero, ma la percentuale di farmaco legata costante per ciascun composto. - La quota legata alle proteine farmacologicamente inattiva.

LA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI - La distribuzione di un farmaco dipende da vari fattori tra cui: caratteristiche fisico-chimiche del farmaco caratteristiche dei tessuti (flusso ematico, massa, capacit di legare il farmaco, presenza di meccanismi di trasporto, ecc) caratteristiche patologiche) del paziente (variabili fisiologiche e

- La distribuzione iniziale del farmaco non corrisponde necessariamente alla sua distribuzione finale. - Il farmaco pu concentrarsi preferenzialmente in un dato distretto dellorganismo (depositi cellulari o extracellulari) ed esercitarvi un effetto farmacologico o un effetto tossico o nessun effetto.

IL VOLUME DI DISTRIBUZIONE DEI FARMACI Considerando che la distribuzione di un farmaco nellorganismo avvenga istantaneamente e in modo uniforme, il volume di distribuzione di quel farmaco definito come Vd = D / C p dove: D = quantit totale del farmaco nellorganismo (mg) Cp = concentrazione plasmatica del farmaco (mg/litro) Pertanto il Vd quel volume in cui il farmaco sarebbe distribuito se vi si trovasse ovunque in una concentrazione uguale a quella plasmatica.

IL VOLUME DI DISTRIBUZIONE DEI FARMACI (segue) 1. Fornisce una indicazione di massima sulla distribuzione del farmaco nellorganismo

IL VOLUME DI DISTRIBUZIONE DEI FARMACI (segue) 2. Consente di calcolare una dose di carico D = Vd C p 3. Consente di calcolare la presumibile concentrazione plasmatica del farmaco dopo assunzione di una certa dose

Cp = D / V d

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NEL S.N.C.

I farmaci possono raggiungere le cellule del SNC: 1. Attraversando i capillari cerebrali (passaggio nel liquido extracellulare) 2. Attraverso i plessi coroidei (passaggio nel liquor cefalorachidiano) In entrambi i casi essi debbono superare la cosiddetta barriera ematoencefalica (BEE)

PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LA PLACENTA - La placenta una barriera molto permeabile ai farmaci. - Il passaggio transplacentare avviene (per la maggior parte dei farmaci) attraverso processi di diffusione semplice. - Lentit e la velocit del passaggio dipendono da: I caratteri fisico-chimici del farmaco Il legame del farmaco alle sieroproteine Il flusso ematico placentare La biotrasformazione placentare del farmaco Lo stato di maturazione della placenta - Anche se il passaggio avviene alla massima velocit possibile, lo stato di equilibrio tra concentrazione materna e fetale si avr solo dopo 40 min.