SECCIN III: CAPITULO 14:

FARMACOLOGA DE LAS ARRITMIAS CARDACAS - AGENTES ANTIARRTMICOS

P.R.Torales

INTRODUCCIN

la ciruga, son algunas de las medidas teraputicas que tambin pueden utilizarse para tratar una arritLas arritmias cardacas constituyen una de las mia. causas ms frecuentes de morbimortalidad de origen cardiovascular. Por ejemplo, la muerte sbi- CUADRO 1: ta que es la responsable de ms de la mitad de las -TRATAMIENTO FARMACOLGICO: muertes por enfermedad coronaria, se deben en la Drogas antiarrtmicas mayora de los pacientes a una taquiarritmia ventricular, como taquicardia o aleteo que evoluciona a -TRATAMIENTO ELCTRICO: una fibrilacin ventricular mortal. Otras arritmias Marcapasos implantables como las taquicardias paroxsticas supraventricul a- Cardioversin res, que aunque raramente son mortales pueden Desfibrilacin provocar marcada morbilidad en el paciente. El tratamiento adecuado de las arritmias que compli- -TRATAMIENTO QUIRRGICO: can el infarto de miocardio ha permitido reducir la Arritmias Ventriculares malignas. mortalidad por esta patologa de un 30 a un 12 %. Sndrome de Wolf Parkinson White. En los ltimos aos ha sido impresionante el avance en el conocimiento de los mecanismos implica- Electrofisiologa cardaca : Es imposible comdos en las arritmias cardacas como tambin en el prender las acciones farmacolgicas de los frmaconocimiento del mecanismo de la accin de las cos antiarrtmicos sin un adecuado conoc imiento drogas impli cadas en su tratamiento. Lamen- de las caractersticas bsicas de la electrofisiolotablemente todava es mucho lo que falta por resol- ga cardaca. Desde este punto de vista podemos ver para poder contar con drogas de mejor eficacia simplificar diciendo que el corazn presenta dos y de menores efectos indeseables, que las que tipos de tejidos: el tejido especializado de conactualmente contamos. duccin y el miocardio contrctil. El primero est representado por el ndulo sinusal, el ndulo auriEl diagnstico preciso de los culo-ventricular, el haz de His, las ramas derechas diversos tipos de arritmias cardacas requieren del e izquierdas y la red de Purkinje. La diferencia mdico conocimientos especializados que escapan fundamental entre estos dos tejidos, es que en al nivel curricular del estudiante de medicina. En condiciones normales el automatismo es patrimogeneral, el diagnstico y el tratamiento de estas nio del tejido especializado de conduccin, carepatologas, son resortes del mdico con entrena- ciendo de esta propiedad el miocardio contrctil. miento especializado por este motivo solo aborda- Cuatro son las propiedades fundamentales del remos los aspectos bsicos necesarios para una corazn: Automatismo, conductibilidad, excitabilicomprensin general del tema. dad y contractilidad. Debe tenerse presente tambin que las arritmias cardacas pueden tratarse con procedimientos no farmacolgicos. En el cuadro 1 se detallan diversas maneras, con que puede abordarse la teraputica antiarrtmica. Automatismo: Es la propiedad que tiene el corazn de generar su propio impulso. Esta propiedad en condiciones normales es exclusiva del tejido especializado de conduccin. El ritmo cardaco normal depende del automatismo del ndulo sinusal. La expresin que se utiliza para expresar el La cardioversin y la desfibrilacin mediante un ritmo cardaco normal es ritmo sinusal. La frecuenchoque de corriente continua, la implantacin de cia del automatismo sinusal oscila entre 60-100 marcapasos de diver sas caractersticas e incluso despolarizaciones por minuto.

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Se dice que hay bradicardia sinusal cuando hay una frecuencia menor a 60 latidos por minutos, y taquicardia sinusal cuando hay una frecuencia de ms de 100 latidos por minuto. El automatismo intrnseco del ndulo AV oscila alrededor de las 45 despolarizaciones por minuto. El sistema HisPurkinje tiene una frecuencia an ms baja, alrededor de 30 por minuto. En condiciones de normalidad el automatismo de estos focos no se hace evidente por la mayor frecuencia del ndulo sinusal. En condiciones patolgicas el automatismo puede hacerse evidente y convertirse en el marcapaso dominante del corazn. Un bloqueo sinoauricular o aurculo-ventricular completo puede provocar un ritmo nodal o idioventricular de escape.

tes concentraciones de Na + y K+ a ambos lados de la membrana generan esta diferencia de potencial elctrico. Potencial de accin: Cuando las clulas card acas son estimuladas se produce un rpido cambio en la polaridad de la membrana que se conoce como potencial de accin que se divide en distintas fases. Fase 0 o despolarizacin, fase 1 repolarizacin rpida, fase 2 meseta, fase 3 terminacin de la repolarizacin y fase 4 diastlica. La figura muestra un potencial de accin de la fibra de Purkinje y del ndulo sinusal.

El potencial de accin de del ndulo sinusal y AV tiene una fase 0 de ascenso muy lenta, y las fases 1, 2 y 3 no se diferencian claramente una de Por lo tanto podemos decir que el ritmo cardaco otra. La fase 4 presenta una despolarizacin diasnormal se origina en el automatismo del ndulo tlica espontnea que al alcanzar el potencial de sinusal con una frecuencia de 60 a 100 impulsos accin genera un nuevo potencial de accin (aut opor minuto, este estmulo se difunde con rapidez a matismo). ambas aurculas, entra al nodo AV donde la veloc idad de conduccin disminuye, finalmente el est- Las clulas del msculo auricular y ventricular, mulo ingresa al sistema de Purkinje donde retoma tienen una fase 4 estable (no tienen automatismo). su rpida velocidad de conduccin y despolariza al miocardio ventricular permitiendo la contraccin mecnica de ambos ventrculos. Conductibilidad: Es la propiedad del tejido especializado de conduccin y del miocardio contrctil que permite que, un estmulo elctrico originado en el ndulo sinusal o en cualquier otro sitio, difunda con rapidez al resto del corazn. La velocidad de conduccin del estmulo vara en funcin del tejido considerado. Por ejemplo: el nodo AV tiene una velocidad de conduccin lenta, esta particularidad tiene su razn de ser, en la necesidad de que se produzca un retraso en la conduccin del estmulo que permita la contraccin de ambas aurculas en forma previa a la contraccin ventricular. Excitabilidad: Es la propiedad de responder a un estmulo originando un potencial de accin propagado. Contractilidad: es la capacidad intrnseca del msculo cardaco de desarrollar fuerza y acortarse. Potencial de reposo: Existe una diferencia de potencial elc trico a ambos lados de la membrana de todas las clulas cardacas, que oscila alrededor de -80 a -90 mV, con electronegatividad en el interior para la mayora de las clulas. Este p otencial de transmembrana en reposo es menor (60mV) en las clulas automticas del ndulo s inusal y del ndulo aurculo-ventricular. Las diferen-

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El potencial de accin es producido por cambios en la permeabilidad de la membrana a los distintos iones. De manera simplificada los cambios ms importantes son:

zacin en fase 0 y prolongan moderadamente la repolarizacin. IB: Las drogas de esta clase ejercen una dbil depresin de la despolarizacin en la fase 0 y disminuyen la duracin del potencial de accin. Fase 0: Se produce por un brusco y rpido cambio IC: Los agentes de esta clase deprimen de manera de la permeabilidad de la membrana al sodio que intensa la despolarizacin en fase 0, con escasos ingresa a la clula. efectos sobre la duracin del potencial de accin. Las drogas p rototipos de la clase I son la QuinidiFase 1: La salida de potasio y otros factores con- na, la lidocana y la flecainida. fluyen a la repolarizacin rpida de esta fase. CLASE II: esta clase incluye exclusivamente a los Fase 2: Esta meseta caracterstica del potencial bloqueantes. El prototipo es el propranolol. de accin cardaco es producida por la entrada de calcio. La entrada de este ion es por otra parte CLASE III: Los agentes antiarrtmicos de esta fundamental para que se produz ca la contraccin clase alargan de manera caracterstica la repolaride los miofilamentos. zacin y por ende la duracin del potencial de accin. La amiodarona es la droga prototipo. Fase 3: La salida de potasio completa la repolarizacin de la fibra. CLASE IV: Esta clase comprende a las drogas que Fase 4: La despolarizacin diastlica espontnea o bloquean los canales lentos de calcio. El verapamidespolarizacin en fase 4 es la caracterstica que lo es el agente prototipo. distingue a las clulas del tejido especializado de conduccin del tejido contrctil. En las clulas CLASIFICACIN DE AGENTES ANTIARRTMIautomticas se produce una prdida gradual de un COS potencial de reposo hasta alcanzar el potencial Clase I: umbral, que genera un potencial de accin propa- deprimen la despolarizacin en fase 0. gado al resto del corazn. Diversas corrientes ioni- -IA (Moderado): cas participan de esta despolariz acin. En el tejido *Quinidina especializado el ion Ca++ juega un rol importante Procainamida Diisopiramida en varias fases del potencial de accin. MECANISMO DE LAS ARRITMIAS CARDIACAS: Bsicamente las arritmias cardacas pueden producirse por trastornos del automatismo, de la conduccin o por una combinacin de ambos fenmenos. -IB (Dbil): *Lidocana Mexiletina Tocainida Fenitona -IC (Intenso) Flecainida Encainida Clase II: -Betabloqueantes: *Propranolol Clase III:Prolongan la duracin del potencial de accin. *Amiodarona Bretilio Clase IV: Bloqueantes de los canales lentos de calcio. *Verapamilo Diltiazem CLASE I: LIDOCANA: Este anestsico local es muy util izado en las unidades coronarias para tratar las arritmias ventriculares que complican, el infarto agudo

CLASIFICACIN DE LAS DROGAS ANTI ARRTMICAS (Segn Vaughan-Williams modificada). Las drogas antiarrtmicas pueden clasificarse de acuerdo a las modificaciones que producen en la electrofisiologa cardaca. Con este criterio generalmente se utiliza la clasificacin de VaughanWilliams modificada. Siguiendo a este autor existen cuatro clases de drogas: CLASE I: Las drogas de esta clase disminuyen la velocidad de ascenso de la fase 0 del potencial de accin y prolongan la duracin del mismo. Debido a que las distintas drogas pueden afectar de manera diferente estos parmetros se las subclasifica en IA, IB, IC. IA: La clase IA comprende aquellos agentes que originan una moderada depresin en la despolari-

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de miocardio, como tambin otras patologas cardacas. Debe administrarse por va intravenosa, tiene la ventaja que sus efectos comienzan inmediatamente y por su gran metabolizacin tambin desaparecen inmediatamente, lo que permite una administracin controlada que evita los efectos indeseables.

ligera somnolencia, nuseas, mareos; posteriormente alucinaciones, desorientacin, temblor muscular y finalmente convulsiones tnico-clnicas y paro respiratorio y cardaco.

Usos teraputicos: La lidocana no tiene utilidad en el tratamiento de las arritmias supraventriculares. Se utiliza para tratar las arritmias Acciones farmacolgicas: La lidocana produce ventriculares. Siendo la droga de primera eleccin una ligera depresin de la velocidad de ascenso de para tratar las arritmias ventriculares que complican la fase 0 del potencial de accin y acorta la repola- el infarto agudo de miocardio. rizacin, en las fibras de Purkinje y el msculo ventricular, por este mecanismo puede suprimir las arritmias ventriculares por reentrada. Sobre las CLASE II: arritmias supraventriculares no ejerce mayores BETA BLOQUEANTES: efectos. Los bloqueantes beta tienen acciones antiarrtmicas, efecto que resulta del antagonismo competitiFarmacocintica: La lidocana se absorbe bien vo de los beta receptores. Han sido utilizados en cuando se administra por va oral, sin embargo una gran variedad de arritmias ventriculares y susufre un intenso metabolismo de primer pasaje praventriculares y son particularmente eficaces heptico, por lo que las concentraciones sangu- cuando la arritmia tiene relacin con un incremento neas son muy pequeas e imprevisibles cuando se de la actividad simptica. utiliza esta va. Por esto siempre debe administrarse por va i.v. Estas drogas deprimen el automatismo del ndulo sinusal y de los focos ectpicos; tambin disminuLa droga se metaboliza en forma total en el hgado yen la velocidad de conduccin y prolongan el peformando dos metabolitos que tienen escasa acti- rodo refractario a nivel del nodo aurculovidad antiarrtmica. Los metabolitos y una porcin ventricular. El sotalol presenta adems la caractede droga intacta se eliminan por rin. rstica particular de prolongar la duracin del p otencial de accin (como los agentes de la clase III). Por su intenso y rpido metabolismo heptico debe Adems de los efectos indeseables caracterstitenerse presente que las enfermedades hepticas cos, debe tenerse presente en relacin a su uso o la disminucin del flujo sanguneo heptico como como agente antiarrtmico que tambin estas drosucede en la insuficiencia cardaca pueden dismi- gas en algunos casos pueden presentar un efecto nuir marcadamente el grado de biotransformacin proarrtmico y agravar la arritmia del paciente. por lo que deber ajustarse la dosis en estas circunstancias. CLASE III: AMIODARONA: Es un derivado benzofurano que La lidocana disminuye la contractilidad cardaca y contiene dos molculas de yodo. Elaborado origila presin arterial, aunque con dosis teraputicas nalmente como vasodilatador coronario y antiangiestos efectos son mnimos, siendo el menos car- noso. Se caracteriza por su particular farmacocindiotxica de los antiarrtmicos que se utilizan. tica. La lidocana debe administrarse por va endovenosa, en circuns tancias especiales puede administrarse por va intramuscular. La concentracin plasmtica teraputica oscila entre 1 y 5 microgramos por mililitro. Inicialmente es necesario administrar una cantidad mayor para alcanzar niveles teraputicos; luego se mantienen estos niveles con una infusin continua. La dosis inicial de carga oscila entre 100 y 200 mg que se administran en 10 a 20 minutos. La dosis de mantenimiento oscila entre 1 y 4 mg por minuto. Su efecto electrofisiolgico predominante es alargar la duracin del potencial de accin y el perodo refractario.

Acciones farmacolgicas: -Aparato cardiovascular. Electrofisiologa cardaca: a administracin crnica de amiodarona produce cambios en la electrofisiologa cardaca que se sintetizan de la siguiente manera: disminuye la frecuencia de descarga del ndulo sinusal, prolonga el tiempo de conduccin nodal aurculo ventricular y prolonga el perodo refractario efectivo a nivel Efectos indeseables: Los ms importantes efec- auricular y ventricular, en el ECG estos cambios se tos indeseables de la lidocana son a nivel del manifiestan como prolongacin del intervalo PR y SNC. Inicialmente pueden aparecer parestesias, QT, por aumento de la duracin de la onda T.

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efectos indeseables. Entre las principales manifesLa amiodarona relaja el msculo liso y disminuye taciones de toxicidad de la amiodarona se encuenla resistencia vascular coronaria y perifri ca. Ejerce tran las siguientes: acciones antiadrenrgicas no competitivas. -Fibrosis pulmonar: Se produce un proceso intersticial difuso bilateral que lleva a la insuficiencia Adems de sus acciones anti arrtmicas, la amioda- respiratoria con hipoxemia. Aunque oc asionalmenrona produce disminucin de la frecuencia cardaca te puede llevar a la muerte del paciente, en general en reposo, con disminucin de la frecuencia mxi- el proceso desaparece al suspender el tratamiento. ma durante el ejercicio. Estos efe ctos pueden estar Est indicada la administracin de corticoides para mediados por algn tipo de interaccin con el sis- acelerar la remisin del cuadro. Los pacientes en tema nervioso simptico, los estudios realizados tratamiento con amiodarona deben vigilarse perino demuestran un bloqueo de tipo competitivo de dicamente con Rx de trax y estudios de la funcin los receptores beta, pudiendo corresponder a una pulmonar a fin de evitar la aparicin de esta comdisminucin de la produccin de AMPc por interac- plicacin. cin en un sitio alejado del receptor. -Efectos cardacos: Por sus acciones sobre la electrofisiologa cardaca y la contractilidad mioPor va endovenosa y de una manera dosis depen- crdica la amiodarona puede producir bradicardia diente la amiodarona disminuye la PA y la resis- marcada, grado variable de bloqueo AV y bloqueo tencia vascular general y coronaria. La contractili- de rama. Los pacientes con insuficiencia cardaca dad cardaca tambin puede disminuir, sobre todo pueden agravar su cuadro, por el efecto inotrpi co con dosis altas y ventrculos deteriorados en su negativo de la droga. La administracin intravenosa funcin. rpida puede producir hipotensin arterial y efectos inotrpicos negativos muy severos. Por ello se Por va oral estos efectos no se observan y en aconseja la administracin en un plazo de 60'. general, la presin arterial (PA) y la funcin cardaca no se modifican. Como todas las drogas antiarrtmicas la amiodaro-Tiroides: La amiodarona afecta la funcin tiroidea. na puede agravar una arritmia preexistente. Este Puede observarse aumento de la tiroxina y T3 re- efecto proarrtmico parece ser menor que el observersa y disminucin de la Triyodotironina, con in- vado con otras drogas. cremento de la hormona estimulante tiroidea (TSH). -Tiroides: puede producir ocasionalmente Estos cambios reflejan la interaccin de la droga hipotiroidismo o hipertiroidismo. que impide la conversin perifrica de T4 a T3 con -Otros efectos indeseables: En la generalidad de metabolismo potencial a T3 reversa. Aunque todos los pacientes la droga se deposita en la cornea, los pacientes se consideren clnicamente eutiroi- aunque son raros los sntomas provocados por deos, un pequeo porcentaje puede pr esentar estos agentes. Depsitos que desaparecen al sushipertiroidismo. Por un mecanismo an no aclara- pender el tratamiento. Tambin la amiodarona puedo algunos pacientes pueden presentar hipotiroi- de producir fotosensibilidad y cambios en la colodismo con niveles bajos de T3-T4 y altos de TSH. racin de la piel de las personas expues tas al sol. Aumentos de las enzimas hepticas y sntomas Farmacocintica: Las caractersticas farmacoci- neurolgicos como ataxia, parestesias, mioclonos, nticas de la amiodarona son nicas. Se acumula insomnio, tambin pueden presentarse. en los tejidos, principalmente hgado, grasa, pulmn y corazn. La biodisponibilidad oscila entre Interacciones medicamentosas: La amiodarona 20-50%, con una muy lenta absorcin por va oral. incrementa los niveles plasmticos de digoxina, La vida media es de 25 das, pudiendo llegar a 55 pudiendo ocasionar intoxicacin digitlica. La dosis das con la administracin crnica. Estas caract e- de digoxina debe ser reducida a la mitad cuando se rsticas determinan que los efectos antiarrtmicos administra conjuntamente. Tambin aumenta la no se observan inmediatamente. Para conseguir concentracin plasmtica de quinidina y procainaefectos ms rpidos es necesario saturar los de- mida. Los beta bloqueantes y los antagonistas psitos con dosis iniciales de carga. clcicos ejercen efectos sinrgicos con la amiodarona sobre el ndulo sinusal y AV. Deben extreLa amiodarona se metaboliza en el hgado a travs marse los controles cuando se administran conjundel citocromo P450. Su principal metabolito es la tamente estas drogas. desacetilamiodarona, ambos son eliminados por La amiodarona disminuye la concentracin de los va biliar. La eliminacin renal es limitada. factores plasmticos dependientes de vitamina K y potencia los efectos de los anticoagulantes orales, Efectos adversos: Aproximadamente el 14% de debiendo disminuirse las dosis de estos ltimos en los pacientes debe suspender el frmaco por los adm inistraciones conjuntas.

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Indicaciones teraputicas: La amiodarona es una droga muy til y en la prevencin de las taquiarritmias supraventriculares y ventriculares. Aunque su potencial de toxicidad puede ser menor que otras drogas antiarrtmicas, la gravedad de algunas manifestaciones hace que esta droga se administre con precaucin. Por sus particulares caractersticas farmacocinticas, se necesitan varias semanas para que el agente alcance una concentracin suficiente y uniforme para un efecto antiarrtmico mximo. Por lo tanto la administracin de una dosis de carga o saturacin permite alcanzar efectos antiarrtmicos ms rpidamente. Dosis de carga: se han propuesto muchos e squemas, uno recomienda 2000 mg el primer da, 1400 mg durante 3 das, 1000 mg durante una semana, 800 mg durante 2 semanas y luego 600 mg durante 1 mes. Dosis de mantenimiento: Para controlar las arritmias ventriculares, en general, se utili zan dosis de 400-800 mg diarios. Para controlar las arritmias

supraventriculares son suficientes 200-400 mg diarios. Por va e.v. la dosis es de 5 mg/kg de peso, debe administrarse en 30-60' pudiendo repetirse hasta alcanzar los 2000 mg en 24 hs. ANTAGONISTAS CLCICOS El verapamilo y el diltiazen son particularmente tiles para tratar las taquicardias paroxsticas supraventriculares que tienen un mecanismo de reentrada AV intranodal. Estas drogas disminuyen la velocidad de conduccin y prolongan el perodo refractario bloqueando los canales lentos del calcio, ion que juega un rol importante en la despolarizacin y repolarizacin de estas fibras. La nifedipina y sus congneres no tienen acciones antiarrtmicas debido en parte a que por sus intensos efectos sobre la resistencia vascular perifrica y la presin arterial (disminucin) producen en forma refleja, va baroreceptores, aumento de la actividad simptica que a nivel cardaco contrarrestan las acciones directas de estas drogas.

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