ESTUDIO Y PRUEBA DE DISOLUCIN

M. C. Rosa del C. Miln Segovia 2007

Prueba de disolucin
Prueba fsica en la cual se mide la capacidad que tiene tanto el frmaco puro (disolucin intrnseca), como el que est contenido en una forma farmacutica slida, para disolverse en un medio determinado y bajo condiciones experimentales controladas.

Perfil de disolucin
Es la determinacin experimental de la velocidad o cantidad con la que el principio activo se disuelve en todo un intervalo de tiempo, bajo condiciones experimentales controladas a partir de la forma farmacutica.

Perfil de Disolucin
100% Porcentaje disuelto

Tiempo

Perfil de disolucin
Aplicaciones:
a) b)

c)

Prueba fisicoqumica de control de calidad. Desarrollo del producto. Para evaluar la posible interferencia de los excipientes o el mtodo de fabricacin sobre la liberacin del principio activo. Indicador de la biodisponibilidad. Correlacin entre parmetros in vitro con resultados de biodisponibilidad.

PRUEBA DE DISOLUCIN

6 Dosis Unitarias

6 Dosis Unitarias

12 Dosis Unitarias

Cada Dosis Unitaria No Menos que Q + 5%

Media de las 12 Dosis Unitarias de las Etapas 1 y 2 Es Igual o Mayor que Q y Ninguna Unidad es Menor que Q -15%

Media de las 24 Dosis Unitarias Igual o Mayor Que Q y No Mas que 2 Unidades Menores que Q -15%

NOM 177 SSA1 1998

Establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable

Uno de los requisitos de la prueba de intercambiabilidad es el Perfil de disolucin.

Desarrollo de productos genricos

Medicamento de referencia
1. 2. 3.

Medicamento innovador Producto de bioequivalencia aprobada Registro ms antiguo y se ha demostrado eficacia y seguridad Producto por correlacin in vitro in vivo.

4.

Comparacin de perfiles de disolucin

Requisitos generales
PNOs, medicamento de referencia que indique la SS, disponible y vigente. Lote de produccin o escalado con certificado de anlisis. Mismo lote que el que se utilizar en la prueba de bioequivalencia (si sta es requerida)

Requisitos generales Vida de Anaquel de al menos un ao en el momento de uso. Cumplir con la prueba de valoracin y una diferencia no mayor a 5% respecto al innovador. Deben cumplir con los criterios de uniformidad de contenido de la FEUM vigente
(MGA 0299)

Utilizar estndares primarios o trazables.

Criterios y requisitos
Verificacin y calibracin del equipo de disolucin
Cumplir dimensiones y especificaciones descritas en FEUM y normatividad aplicable Confiabilidad: Tabletas calibradoras Vibracin 0.1 mils (aprox. 0.025 mm), esttico.

Perfil de disolucin
12 unidades Mtodo por escrito Condiciones experimentales FEUM u otras farmacopeas Mnimo 5 tiempos de muestreo Utilizar curva de calibracin El volumen extrado puede o no reemplazarse

Criterios y requisitos
Validacin del sistema
Linealidad Precisin Medio de disolucin y estndar de referencia Validacin del mtodo
Linealidad Exactitud Precisin
Repetibilidad Reproducibilidad

Estabilidad (temperatura y tiempo) Selectividad Medio de disolucin, estndar de referencia y placebo

Criterios y requisitos
Evaluacin % disuelto respecto a la dosis nominal Reportar % disueltos individuales, % disuelto promedio, coeficientes de variacin y valores mximos y mnimos. Requisitos particulares Graficar : % disuelto promedio % disuelto de cada unidad

Caracterizar curva ascendente y fase de meseta

% D i s u e l t o

Al menos 5 puntos de muestreo

Tiempo
(NOM-177-SSA1-1999, 7.2.4) Si se disuelve el 85 % del frmaco, en un tiempo menor o igual a 15 minutos, no es necesario caracterizar la curva ascendente

Comparacin de perfiles de disolucin

El factor de similitud aplica si:

En el primer tiempo % CV 20% Tiempos subsecuentes % CV 10%

Criterio de aceptacin 50 f 100

Concentracin in vivo in vitro

Variables de disolucin Tiempo para la disolucin de un porcentaje cualquiera del frmaco Cantidad de frmaco disuelto a un tiempo dado Velocidad de disolucin Porcentaje disuelto a uno o varios tiempos Velocidad de disolucin intrnseca Variables de Biodisponibilidad Concentracin plasmtica a un tiempo dado Concentracin plasmtica mxima ABCt0 o ABC0 Constante de velocidad de absorcin Cantidad de frmaco excretado en orina Velocidad de excrecin urinaria

Sistema de clasificacin biofarmacutica (SCB)

Amidon 1995.

Clase 1 Clase 2 Clase 3 Clase 4

Alta solubilidad

Alta permeabilidad Alta permeabilidad Baja permeabilidad Baja permeabilidad

Baja solubilidad

Alta solubilidad

Baja solubilidad

Definicin de la OMS de alta solubilidad de un p.a.

Definicin de la OMS de alta permeabilidad de un p.a.

Cociente Dosis /solubilidad < 250 ml sobre el intervalo de pH 1.2 6.8 a 37oC Se utiliza la dosis ms alta indicada en la lista modelo de la OMS.

Cuando la absorcin de un p.a es del 85% o mayor se considera altamente permeable

Sistema de clasificacin biofarmacutica de los frmacos (SCB)

El SCB permite establecer los requerimientos que deben satisfacer las formas farmacuticas slidas de liberacin inmediata, para garantizar eficacia y seguridad, sobre la base de las propiedades fisicoqumicas de los frmacos y de la fisiologa del tracto g.i.

SCB
Casos 1 y 3 La biodisponibilidad del frmaco no est limitada por la disolucin. En estos casos el paso limitante de la absorcin del frmaco es el vaciamiento gstrico. Caso 2 La disolucin del frmaco puede ser el paso limitante, se recomienda correlacin IVIV y un perfil de disolucin con mltiples puntos. Caso 3 En este caso el paso limitante es la permeabilidad y una correlacin IVIV puede ser posible dependiendo de las velocidades relativas de disolucin y trnsito intestinal. Caso 4 Presenta grandes problemas la liberacin del frmaco por va oral.

Especificaciones
La disolucin in vitro, se establece para asegurar consistencia lote a lote y como seal de problemas potenciales con la biodisponibilidad in vivo.

Tres categoras de estudios de disolucin:

1)

De un solo punto. Rutina de control de calidad (productos con alta solubilidad que se disuelven rpidamente) Dos puntos. Como rutina de control de calidad para ciertos productos que se disuelven muy poco en agua, ej. Carbamacepina Comparacin de perfiles de disolucin. Para aceptar la bioequivalencia Para requerimientos de exencin de estudios de bioequivalencia.

2)

3)

Especificaciones para nueva entidad qumica

Clase 1 y 3: prueba de un solo punto (Q=80%) en 60 min o menos como rutina de control de calidad para uniformidad de lote a lote. Clase 2: especificaciones de dos puntos, uno a los 15 min y el otro a los 30, 45 o 60 min, para asegurar un 85% de disolucin, lo que garantiza la calidad del producto.

SCB: ruta predominante de eliminacin por Clase