PENGERTIAN ANEMIA Anemia merupakan masalah kesehatan yang paling sering dijumpai di seluruh dunia.

Kelainan ini mempunyai dampak besar terhadap kesejahteraan sosial dan ekonomi, sertakesehatan fisik. Secara fungsional anemia didefinisikan sebagai penurunan jumlah massaeritrosit sehingga tidak dapat memenuhi fungsinya untuk membawa oksigen dalam jumlahyang cukup ke jaringan perifer.Anemia bukan merupakan suatu penyakit tersendiri, tetapi merupakan gejala berbagaimacam penyakit dasar. Oleh karena itu dalam diagnosis anemia tidaklah cukup hanya sampaikepada label anemia jenis apa, tapi juga harus ditetapkan apa penyakit yang mendasarinya.Pendekatan terhadap anemia memerlukan pemahaman tentang patogenesis dan patofisiologianemia. PATOFISIOLOGI ANEMIA PADA KANKER Pada pasien kanker, anemia yang terjadi bersifat kronik dimana mekanisme yangkomplek dapat bergabung dengan produksi eritrosit normal. Sitokin seperti tumor nekorisfaktor (TNF-a), transforming growth factor-beta (TGF-b), interleukin (IL)-1, IL-6, daninterferongamma (IFN-g) menjadi inhibitor pada proses ini. Hubungan sitokin ini akanmemodulasi metabolisme besi, dan efek eritropoetin mungkin dapat diturunkan oleh TNF-a.Suatu antibodi anti-TNF-a mungkin (abrogate) efek ini, seperti yang ditunjukkan pada prosesrehumatoid arthtritis.Anemia mempengaruhi setiap organ dan jaringan, dan dapat menyebabkan kerusakanfungsi multipel, penurunan kapasitas penampilan mental dan fisik. Satu dari gejala mayor pada gangguan organ adalah rasa lelah. Pada onkology, gejala ini tercatat sebagai urutanpertama pada daftar keluhan pasien. Rata-rata, lebih dari sepertiga pasien menjadi anemissetelah pemberian 3 kali siklus kemoterapi.Secara patofisiologis, anemia dapat dikelompokkan menjadi beberapa kategori yaitu : -Kehilangan darah -Peningkatan perusakan sel darah merah -Penurunan produksi sel darah merah fungsional Tiga mekanisme tadi sering dihubungkan, sementara penyebab anemia pada penyakitkanker sering bersifat multifaktorial. Anemia mungkin berhubungan dengan penyakitkomorbid seperti gangguan koagulasi, hemolisis, penyakit menurun, insufisiensi ginjal,insufisiensi nutrisi atau penyakit inflamasi yang mendasari. Kanker sendiri dapat secaralangsung menyebabkan anemia baik dengan mensupresi proses hematopoiesis melaluiinfiltrasi sum-sum tulang atau produksi sitokin yang mengarah pada sekuestrasi besi ataudengan mengurangi produksi sel darah merah. Lebih lanjut, pengobatan kemoterapi padakanker tersebut juga menjadi penyebab utama anemia.Anemia karena kanker dan anemia yang diakibatkan penyakit kronis merupakan hasildari berbagai penyebab dan hubungan yang dihasilkan dari faktor pro dan anti apoptotik yang menginduksi diferensiasi selektif dari sel punca hematopoetik. Perubahan sedikit padakeseimbangan ini akan memberikan gambaran perubahan hitung darah dari anemia menjaditrombositosis, seperti yang sering terlihat pada pasien kanker.Gata-1 dan gata-2, tumor necrosis factor- (TNF- ) dan faktor lainnya adalah pemaindalam kesetimbangan (dis). TNF-a menghambat produksi hemoglobin secara proporsionaldengan menurunkan gata-1 dan juga mempengaruhi eritropoiesis yang diinduksi eritropoietin(EPO). TNF-a menginduksi penurunan ekspresi FOG,-1 co-aktivator GATA-1, sertapenurunan proteasome yang bergantung dari gata-1. Selain itu TNF-a menekan bentuk acetylated dari GATA-1, modifikasi post-translasi yang diperlukan untuk mengikatDNA. Sejumlah studi secara in vitro menggambarkan peran sentral TNF-a dalam patogenesisanemia. TNF-a secara tidak langsung dapat menghambat proliferasi sel-sel progenitor erythroid dengan memicu faktor nuklir-jB (NF-jB) dan jalur GATA-2, sehingga menekanproduksi erythropoietin. Aktor pendamping yaitu GATA-2, adalah bagian dari unsur-unsur yang mempengaruhi kontrol ekspresi genetik pada hematopoiesis. Gata protein adalah faktor transkripsi zinc-finger

yang terlibat dalam erythropoiesis dan megakaryopoiesis. Dalam selpunca hematopoietik, GATA-2 diekspresikan dan dipercaya berfungsi untuk menjaminpemeliharaan dan proliferasi, sedangkan GATA-1 terlibat untuk menjaga kelangsungan selpregonitor erythroid serta dalam diferensiasi sel erythroid. Ekspresi dari GATA-2 diperlukanpada diferensiasi megakaryocytic sedangkan downregulation -nya diperlukan untuk diferensiasi erythroid. GATA-1 merupakan faktor kunci transkripsi erythroid. Sebuahmekanisme lintas pengatur antara GATA-1 dan GATA-2 tampaknya terjadi. TNFmungkinmenstimulasi GATA-2, sehingga mengurangi diferensiasi erythroid dalam selkanker. Pengikatan TNF- pada ligannya, TNF-R1, akan menghambat GATA-1 dan menekanekspresi gen spesifik untuk diferensiasi erythroid seperti gen globin atau reseptor EPO (EPO-Rs). TNFmengurangi hemoglobinization yang dimediasi EPO pada sel progenitor erythroid.Interaksi TNFdengan EPO-R merangsang apoptosis melalui jalur NF-jB. GATA-1merupakan faktor kunci pada trankripsi erythroid dan target kunci untuk efek penghambatannya dari TNF-a. TNF-a mungkin berperan besar, tetapi bukan satu-satunyaunsur pada proses anemia penyakit kronis. Sitokin lainnya, seperti interleukin-6 (IL-6), IL-1dan interferon-c, juga telah terbukti dapat menghambat prekursor erythroid in vitro, meskipunpada tingkat lebih rendah. Menariknya, anemia pada penyakit Crohn dan rheumatoid arthritismembaik setelah diterapi dengan antibodi anti-TNF. Hal ini dapat ditunjukkan dalam sebuahmodel in vitro bahwa penghambatan eritropoiesis dapat diperbaiki dengan penambahanantibodi-anti TNF-a. Oleh karena itu peningkatan anemia tidak hanya disebabkan olehpeningkatan penyakit seperti tapi sebenarnya juga disebabkan langsung oleh pengentasanpada inhibisi erythropoiesis yang diinduksi TNF. Selain berbagai sitokin dibahas di atas,terapi besi selama beberapa tahun terakhir telah semakin diterapkan. Pada inflamasi, karenasebab apapun, IL-6 merangsang hati untuk memproduksi hepcidin. Hepcidin menurunpenyerapan zat besi dari usus dan pemanfaatan blok besi di sumsum tulang. Besi mungkinmelimpah di sumsum tulang, tetapi tidak diserap ke dalam sirkulasi, dan karenanya tidak tersedia untuk eritropoiesis. Hepcidin memblok penyerapan zat besi dalam usus serta penyerapannya di sumsum tulang. Oleh karena itu, pada anemia inflamasi, kekurangan zatbesi harus didefinisikan oleh saturasi rendah transferin <20%, tingkat ferritin dari <100 ng /ml dan kadar rendah hemoglobin retikulosit <32 pg. Dalam mengevaluasi pasien anemia padakondisi klinis apapun, kekurangan lain seperti asam folat, vitamin B12, dll harus dikeluarkan. PATOFISIOLOGI CIA (Chemotherapy Induced Anemia) Beberapa agen kemoterapi menyebabkan anemia dengan mempengaruhihematopoiesis. Di samping itu, efek nefrotoksik agen sitotoksik tertentu seperti garam platinajuga dapat menyebabkan anemia persisten melalui pengurangan produksi EPO olehginjal. Anemia terkait kemoterapi tampaknya sering pada kanker paru-paru dan keganasanginekologi, sebagian disebabkan oleh kenyataan bahwa perlakuan mereka mungkinmemerlukan rejimen berbasis platinum. Pengaruh myelosuppressive agen sitotoksik mungkinterakumulasi selama kemoterapi. Hal ini menghasilkan peningkatan yang stabil dari kejadiananemia dengan setiap siklus baru kemoterapi. The European Cancer Anaemia Surveymenunjukkan bahwa anemia meningkat sebesar 19,5% pada siklus pertama kemoterapisampai 46,7% setelah siklus kelima.. Faktor risiko lain untuk anemia terkait kemoterapitermasuk rendahnya tingkat hemoglobin, transfusi dalam 6 bulan terakhir, prior radioterapi >20% dari kerangka, kemoterapi myelosuppressive sebelumnya dan co-morbiditas lainnyaseperti penyakit inflamasi kronik [5].Eritropoiesis adalah proses dinamis yang mempertahankan jumlah eritrosit yangberedar dalam perubahan kondisi fisiologis (Birgegard et al, 2005.). Pada pasien kanker,berbagai faktor mengganggu proses ini. Menurut Birgegard et al. (2005), nutrisi spesifik danfaktor pertumbuhan, yang sangat diperlukan dalam produksi dan diferensiasi sel progenitor erythroid, serta keganasan itu sendiri, sangat terkait dengan anemia pada pasien kanker itusendiri. Diantara faktor-faktor ini, eritropoietin, faktor pertumbuhan utama, berinteraksidengan reseptor spesifik pada sel progenitor erythroid dan berkontribusi terhadap mitogenesisdi sumsum (Birgegard et al, 2005.).Namun, agen kemoterapi banyak mempengaruhieritropoietin dan akibatnya mengganggu eritropoiesis, mengakibatkan tingginya insidenanemia pada pasien kanker. Di antara agen kemoterapi lain, alkylating agen, nitrosureas, danantitumor antibiotik yang merusak baik pada saat proliferasi dan saat sel istirahat,menyebabkan efek myelosuppressive lebih kuat dari pada agen

sel-siklus-spesifik (Yabro etal, 2005.). Jepit-Lee et al. (2006) menemukan bahwa pasien yang menerima kemoterapiberbasis platinum memiliki dua kali risiko anemia dibandingkan dengan pasien yangmenerima kemoterapi tidak berbasis platinum.Selain jenis obat kemoterapi, angka baseline Hb yang rendah, jenis tumor, danpengobatan bersamaan dengan kemoterapi / terapi radiasi juga bisa menjadi faktor risikountuk CIA. Secara khusus, Barrette-Lee et al. (2006) melaporkan bahwa pasien kanker dengan kadar Hb awal yang rendah (<= 12,9 g / dL pada perempuan, dan <= 13,4 dL padalaki-laki) memiliki risiko terbesar untuk anemia setelah kemoterapi. Lebih lanjut, pasiendengan jenis tumor seperti kanker paru-paru atau kanker ginekologi memiliki tiga kali lebihbesar peluang untuk menjadi anemia, dibandingkan dengan pasien dengan kanker gastrointestinal / kolorektal. Pasien yang menerima kemoterapi bersamaan / radiasi menunjukkan risiko lebih tinggi untuk CIA. Menurut ECA pada tahun 2004, 50% pasiendengan kanker paru-paru pada pengobatan secara bersamaan menunjukkan anemia lebihparah, dibandingkan dengan pasien yang menerima kemoterapi baik (39%) atau terapi radiasi(39%) secara terpisah.