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Gua de desarrollos preclnicos

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Fundacin para el Desarrollo de la Investigacin en Genmica y Protemica (Genoma Espaa)

Coordinacin y redaccin: Emilia Gmez (Genoma Espaa) Eduardo Cunchillos (Innoqua)

Autores: Mercedes de Miguel (Genoma Espaa) Cristina Gracia (Genoma Espaa) Luis Martn (Genoma Espaa) Mercedes Escribano (Genoma Espaa)

Colaboradores: Cristina Gonzlez (Genoma Espaa)

Edicin: Cheo Machn

Fecha: Febrero de 2012

ndice
1.JUSTIFICACINDELAGUA ....................................................................................................5 2.ELDESARROLLODEMEDICAMENTOS:INTRODUCCIN .....................................................6 A.FASEDEDESCUBRIMIENTO ............................................................................................... 7 B.FASEPRECLNICA .............................................................................................................. 10 C.FASECLNICA .................................................................................................................... 13 D.FASEDEAPROBACINYREGISTRO ................................................................................ 14 E.FASEDEDESARROLLOQUMICOFARMACUTICO......................................................... 16 3.QUESLAFASEPRECLNICA? ...........................................................................................19 A.ENTORNOREGULATORIO ................................................................................................ 21 A.1ORGANISMOSREGULADORES .................................................................................. 21 ICH:INTERNATIONALCONFERENCEOFHARMONISATION .......................................... 21 EMA:EUROPEANMEDICINESAGENCY......................................................................... 23 AEMPS:AGENCIAESPAOLADELMEDICAMENTOYPRODUCTOSSANITARIOS ........ 24 OCDE:ORGANIZACINPARALACOOPERACINYELDESARROLLOECONMICO .... 25 FDA:FOODANDDRUGADMINISTRATION ................................................................... 26 A.2.BASELEGISLATIVA:COMUNITARIAYESPAOLA .................................................. 26 A.3.ASESORASCIENTFICAS .......................................................................................... 29 A.4.REDUCCIONESDETASAS .......................................................................................... 33 B.CLASIFICACINDEMEDICAMENTOS ............................................................................. 33 B.1.CLASIFICACINDELOSMEDICAMENTOSPORSUCOMPOSICIN ....................... 34 MEDICAMENTOSQUMICOS(SMALLMOLECULES) ........................................................ 34 MEDICAMENTOSBIOLGICOS ........................................................................................ 35 ASOCIACIONESDEPRINCIPIOSACTIVOS ........................................................................ 40

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B.2.CLASIFICACINDELOSMEDICAMENTOSPORSUINDICACINTERAPUTICA .. 41 ANTITUMORALES ............................................................................................................ 41 MEDICAMENTOSHURFANOS ........................................................................................ 42 C.EFICACIAVERSUSSEGURIDAD ....................................................................................... 43 C.1.EFICACIA .................................................................................................................... 43 PORQUSONNECESARIOSLOSESTUDIOS?................................................................. 43 QUENSAYOSESNECESARIOCONSIDERAR?............................................................... 44 C.2.SEGURIDAD ................................................................................................................ 45 PORQUSONNECESARIOSLOSESTUDIOS?................................................................. 45 QUEENSAYOSESNECESARIOCONSIDERAR?............................................................... 45 D.QUTIPODEMODELOSDEBOINCLUIRENMISENSAYOS?INVITRO,INVIVO, INSILICO?........................................................................................................................... 52 E.CUNDOUSARGLP,GCP,GMP?................................................................................ 58 F.PREFORMULACINYPREPARACINDELOTES.QUDEBOTENERENCUENTA?...... 60 4.CASOSPRCTICOS ................................................................................................................61 A.QUMICO(SMALLMOLECULE) ....................................................................................... 61 B.BIOTECNOLGICO:PROTENARECOMBINANTE ........................................................... 66 C.ANTITUMORAL ................................................................................................................. 71 D.DESARROLLOBIOLGICO ............................................................................................... 74 5.PROVEEDORES .......................................................................................................................77 A.PORQUCONTRATARUNPROVEEDORESPECIALIZADODESERVICIOS?................. 77 B.PORQULANECESIDADDEELABORARUNPLANDEDESARROLLOPRECLINICO? .. 78 6.GLOSARIO ..............................................................................................................................80

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1.JUSTIFICACINDELAGUA
La Fundacin Genoma Espaa pretende, con esta iniciativa, facilitar una gua de referencia para todos aquellos que, disponiendo de un potencial agente teraputico, quieran abordar su desarrollo como medicamento. Dentro del desarrollo global de un nuevo producto definimos el mbito y la necesidad del desarrollo preclnico, as como su ubicacin en todo su recorrido desde el laboratorio al paciente. Los estudios preclnicos constituyen una etapa crucial en el desarrollo de nuevas molculas y terapias, y actualmente constituyen un cuello de botella en el desarrollo farmacutico, concretamente para el paso de molculas a fase clnicas. En el entorno acadmico, fundamentalmente debido al elevado coste, y muchas veces al desconocimiento de los requisitos mnimos para llevar a cabo este tipo de ensayos, se produce un retraso importante en el desarrollo de terapias susceptibles de pasar a fase clnicas. Se hace necesario por tanto el fomento de este tipo de estudios, dirigidos a profesionalizar estas actividades e impulsar el paso de molculas y terapias a fases clnicas. El objetivo principal de esta iniciativa es aadir valor a los resultados de investigacin cientfica fomentado la realizacin de actividades de investigacin preclnica con molculas o terapias de alto potencial farmacolgico. Se pretende con ello favorecer la transferencia de resultados de investigacin al mercado, reforzando la competitividad y capacidad de la I+D+i de la Biotecnologa en Espaa y de las empresas relacionadas con el sector. As pues los dos objetivos de la gua son:

Proporcionarunahojaderuta para emprender un desarrollo preclnico regulatorio,


es decir un documento gua que no slo describa las diferentes etapas a seguir, sino que tambin sirva de ayuda en la toma de decisiones en entornos pblicos (promocin de programas y polticas de fomento de estudios preclnicos) y privados (diseo de estrategias de desarrollo de productos y servicios).

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Identificar a los actores implicados en desarrollos pre-clnicos, proporcionando un


directorio en el que encontrar los principales centros que ofrecen servicios relacionados con estudios preclnicos, como por ejemplo CROs (Contract Research Organizations), CMOs (Contract Manufacturing Organizations), consultoras, empresas biotecnolgicas, laboratorios y centros de investigacin, etc..

2.ELDESARROLLODEMEDICAMENTOS:INTRODUCCIN
El desarrollo de un nuevo medicamento es un proceso largo y costoso cuyo objeto es demostrar en distintas fases, descubrimiento, preclnica y clnica, que el nuevo frmaco rene los requisitos de eficacia, seguridad y calidad exigidos para su comercializacin y administracin al ser humano. Las fases de este proceso son: A.Fasededescubrimiento B.Fasepreclnica C.Faseclnica(humanos) D.Fasedeaprobacinyregistro E.Fasededesarrolloqumicofarmacutico

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Confluyen en este proceso numerosas actividades y disciplinas, todas ellas dirigidas a demostrar seguridad, eficacia, y una relacin coste-eficacia ptima lo que se traduce en un considerable esfuerzo intelectual y en un enorme costo econmico.

A.FASEDEDESCUBRIMIENTO
A lo largo de la historia muchos medicamentos fueron descubiertos por mediacin del azar. As, sin conocer el origen de las dolencias o el efecto sobre el organismo de los remedios tradicionales ya se dispona de tratamientos eficaces para diversas patologas. Muchos de estos remedios tradicionales se basaban en productos naturales que, por el mtodo del ensayo y error, haban logrado remediar un mal o enfermedad. Hoy en da sin embargo poco se deja al azar, y el descubrimiento de frmacos, as como su posterior desarrollo, se ha convertido en un proceso largo y complejo, muy estructurado y que adems requiere un concienzudo diseo previo. El primer paso siempre es definir el objetivo; as basndose en intereses cientficos y estratgicos se decide en qu patologa trabajar. Una vez definido esto se buscarn molculas que presenten actividad biolgica relacionada con esta patologa. Aunque habitualmente, y para simplificar, nos referiremos a estas sustancias como frmacos conviene, al menos inicialmente, definir unas diferencias que ilustren adems la sucesin de etapas que implica el desarrollo de frmacos.

Figura1. Sustanciasconactividadbiolgica Fuente:elaboracinpropia

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Esta bsqueda de posibles frmacos para una determinada enfermedad puede hacerse a travs de un abordaje biolgico o a travs de un abordaje qumico: Abordaje biolgico: consiste en definir el objetivo teraputico, es decir, el componente del organismo implicado en el desarrollo de la patologa sobre el cual se desea actuar, y buscar posibles frmacos que alteren su funcin. Abordaje qumico: consiste en probar una batera de compuestos previamente disponibles en un sistema modelo de la enfermedad hasta observar cules de ellos tienen un efecto sobre el desarrollo de la misma.

Figura2. Abordajesbiolgicoyqumicoeneldescubrimientodefrmacos. Fuente:PredictiveADMEandToxicologyStrategies.Dr.NeleshPatel.2006.BusinessInsightsLtd

Estos ensayos de cribado de compuestos o posibles frmacos resultan complejos debido al elevado nmero de molculas disponibles y/o generadas que se prueban as como a la reducida calidad y disponibilidad (cantidad) de las mismas. Por eso se utilizan tcnicas asociadas al High Throughput Screening (HTS), o cribado de alta capacidad, que permiten seleccionar rpidamente las nuevas molculas capaces de reconocer una determinada diana. Estas molculas son conocidas en el sector como Hits.

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Estos hits son de gran inters porque informan sobre los requerimientos estructurales necesarios para interacciones con el receptor, sin embargo a menudo su actividad es dbil, su estructura qumicamente inestable, y resultan txicos o poco selectivos. Para mejorar sus propiedades se emprende un proceso de optimizacin de los hits que incluye ensayos para confirmar su afinidad por la diana, modificaciones para aumentar su afinidad y finalmente la seleccin de aquellos que, por tener mejores propiedades que los dems, sern los potenciales candidatos al desarrollo. Estos candidatos a frmacos se conocen como Leads. Tal y como se ilustra en la siguiente imagen el proceso comnmente conocido como From hittolead no es lineal. En cada ensayo realizado, as como en la documentacin consultada, se va obteniendo nueva informacin que ayuda a definir las relaciones estructura-actividad que permite identificar los grupos funcionales, los fragmentos, o las propiedades moleculares que favorecen el que algunos compuestos resulten ms o menos activos en los tests. La continua incorporacin de este conocimiento hace que este proceso de optimizacin sea cclico.

Figura3. Etapasdelafasedeldescubrimientodefrmacos Fuente:Elfrmacoysudesarrollo:diezpreguntasyunaconsideracin.An.Quim.2006,102(3),1322(www.rseq.org)

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B.FASEPRECLNICA
Una vez seleccionados los leads se disear el programa de la fase preclnica para caracterizar principalmente el perfil de seguridad del candidato a fin de reducir y anticipar en lo posible el riesgo existente para humanos antes de comenzar el ensayo clnico. Tal y como se indica en la figura el paso de la fase de Drug Discovery a la preclnica lo determina la identificacin de leads definidos, segn criterios seleccionados individualmente, por el promotor del desarrollo (empresa, grupo de investigacin, etc.). Sin embargo, el paso de la fase preclnica a la clnica est sujeto a la obtencin de la aprobacin por parte de las Autoridades Regulatorias pertinentes (FDA - FoodandDrugAdministration, EMA - EuropeanMedicinesAgency, etc.). Para enmarcar mejor el desarrollo de frmacos en la siguiente figura se pueden apreciar los tres pasos bsicos: descubrimiento, preclnica y clnica

*ADME: Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin Figura4. Etapasdeldesarrollodeunfrmaco Fuente:elaboracinpropia

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En trminos generales se puede decir que la preclnica regulatoria, realizada exclusivamente en laboratorio (ya sea en animales o en cultivos de clulas), sirve sobre todo para demostrar la falta de efectos adversos, mientras que es en la fase clnica (que ya se realiza en humanos) cuando se enfatiza en probar la eficacia teraputica. Esto se debe a que una de las causas ms importantes de la interrupcin del desarrollo de un lead es la aparicin de efectos txicos, mientras que la falta de eficacia teraputica contribuye en una proporcin ms reducida.

Figura5. Principalesfactoresqueprovocanlainterrupcindeldesarrollodeunfrmaco. Fuente:PredictiveADMEandToxicologyStrategies.Dr.NeleshPatel.2006.BusinessInsightsLtd.

A lo largo de la historia ha habido casos catastrficos de toxicidad para humanos (ejemplo, caso de la talidomida) y por eso las autoridades sanitarias incrementaron sus medidas de seguridad, exigiendo un gran nmero de pruebas toxicolgicas antes de dar su aprobacin a la administracin a humanos de los posibles frmacos. Todas estas exigencias estn recogidas en numerosas guas publicadas por las agencias responsables de la aprobacin de frmacos. Aunque es acertado afirmar que dicha regulacin exige que un nmero importante de pruebas de toxicologa se realicen antes del primer ensayo en humanos, algunas pruebas no se exigen hasta avanzada la fase clnica o incluso el registro. Por eso, tal y como se indica en la figura 4, se engloba bajo el concepto de regulatorio preclnico todas las pruebas de toxicologa realizadas en laboratorio (in vitro y/o en animales in vivo, pero no en humanos) exigidas por las autoridades regulatorias, ya deban realizarse antes del primer ensayo en humanos o antes de las restantes fases clnicas del desarrollo del frmaco.

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El tipo de pruebas requeridas para aprobar el desarrollo de un frmaco depender de diferentes factores: Tipo de medicamento: hay regulaciones diferentes para medicamentos de origen qumico, biolgico, biotecnolgico o terapia avanzada. Tipo de pacientes: hay grupos poblacionales para los cuales se exigen requisitos especiales, por ejemplo mujeres embarazadas, nios, ancianos Tipo de patologas: existen patologas, como por ejemplo las oncolgicas para las cuales se exigen requisitos especiales. Distribucin geogrfica: existen diferentes agencias regulatorias para diferentes territorios. Hasta el momento de iniciar el primer ensayo en humanos, se habran evaluado parmetros de toxicidad y eficacia tan slo en cultivos invitro y en animales invivo. Estas opciones, aunque apropiadas, representan una variabilidad biolgica limitada en comparacin con la inmensa variabilidad que supone la poblacin humana mundial. Por otro lado, no sera adecuado pensar que las reacciones al tratamiento en los animales se pueden extrapolar directamente a los humanos en todos los casos, ya que existen diferencias de respuesta entre especies. Adems existen ciertas reacciones de difcil determinacin en animales como, por ejemplo, las cefaleas o las depresiones. De ah que el salto a humanos siempre constituye un riesgo y para poder optar a la solicitud de un ensayo clnico tiene que existir un balance beneficio-riesgo adecuado. Una vez realizadas las pruebas exigidas en la preclnica, se integran los resultados en un nico informe que se presenta a la autoridad regulatoria para que se autorice el comienzo de la fase clnica, es decir, la realizacin de pruebas en humanos. A medida que avanza el desarrollo clnico, debe exponerse a un mayor nmero de pacientes al medicamento, con una duracin de tratamiento ms prolongada y grupos de poblacin ms extensos, pudindose incluir mujeres en edad frtil con posibilidad de quedar embarazadas durante el tratamiento, ancianos, nios, etc. Cada una de estas circunstancias

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debe haberse evaluado previamente en estudios de seguridad en modelos animales adecuados para que puedan ser, a su vez, autorizadas.

C.FASECLNICA
Es necesario que antes de comercializar un frmaco ste sea probado en humanos. Esto se hace, con la finalidad de asegurar la bondad del nuevo frmaco, en tres fases consecutivas en diferentes grupos poblacionales. Para comenzar cada una de estas fases se debe solicitar la autorizacin a las Autoridades Regulatorias correspondientes presentando los resultados de la fase anterior.

Figura6. Deldescubrimientoalacomercializacin. Fuente:PharmaceuticalResearchandManufacturesofAmerica

FaseI: es aquella en la que se administra por primera vez el frmaco a humanos y se hace a un grupo reducido (menos de 100) de voluntarios sanos, generalmente adultos jvenes de gnero masculino. El principal objetivo es detectar signos de toxicidad. Esta fase puede durar aproximadamente entre 6 meses y un ao.

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FaseII: es aquella en la que, por primera vez, se administra el frmaco a pacientes. Se administra a un grupo relativamente homogneo de entre 100 y 200 individuos que se dividen en dos grupos cuyos resultados posteriormente sern comparados. A un grupo se le suministra el frmaco y al otro (grupo control) se le administra o bien el mejor medicamento del mercado contra la patologa o un placebo El principal objetivo es verificar la eficacia del frmaco. Esta fase es ms larga que la anterior, suele durar aproximadamente entre 2 y 3 aos.

Fase III: los ensayos de esta fase se caracterizan por ser multicntricos y en numerosos pacientes (cientos o miles) con caractersticas heterogneas, as se consigue una gran diversidad biolgica que ayuda a concretar los perfiles de seguridad y eficacia del frmaco. En esta fase adems se pueden detectar manifestaciones de toxicidad que no se haban sospechado previamente. La duracin de estos ensayos suele ser de entre 3 y 5 aos, lo cual permite evaluar efectos de seguridad y toxicidad a largo plazo.

FaseIV: tiene lugar una vez ya ha sido autorizado el frmaco y consiste en realizar un seguimiento del mismo despus de su comercializacin por eso tambin se conocen como estudios de farmacovigilancia. Bsicamente se buscan efectos adversos raros (frecuencia menor a 1/1000) o a muy largo plazo derivados, por ejemplo, de una exposicin continuada al frmaco. As mismo, tambin puede servir para identificar posibles efectos teraputicos no detectados anteriormente.

El desarrollo de un nuevo medicamento es, por tanto, un proceso largo, complejo y costoso cuyo objeto es demostrar en distintas fases que el nuevo frmaco rene los requisitos de eficacia y seguridad (relacin beneficio-riesgo aceptable), y de calidad exigidos para su comercializacin y administracin al ser humano.

D.FASEDEAPROBACINYREGISTRO
El resultado de los estudios de la FaseClnicaIIIproporciona la base para la aprobacin.

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Una vez que el registro ha sido presentado en la Administracin correspondiente, la revisin y aprobacin, en su caso, supone unos dos o tres aos. En la Unin Europea existen varias modalidades para la aprobacin (o autorizacin de comercializacin) de un medicamento. Ya que cada procedimiento es complejo en s mismo, aqu nos limitaremos a indicar que los tipos de registro pueden ser por procedimiento centralizado, por reconocimiento mutuo y por procedimiento descentralizado. Estos mecanismos permiten autorizar de forma ms breve y eficiente el medicamento, en todos o muchos de los pases de la Unin Europea, sin necesidad de realizar solicitudes independientes en cada pas. Para ms detalle se recomienda consultar la web de la EMA (http://www.ema.europa.eu) y la legislacin correspondiente (Reglamento N 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo). Dependiendo del procedimiento elegido los plazos para la aprobacin varan desde 9 meses a dos o tres aos. Hay que destacar que algunos tipos de medicamentos, entre los que se encuentran los medicamentos de origen biotecnolgico, necesitan ser autorizados mediante procedimiento centralizado. La agencia reguladora evala los estudios presentados por el promotor, y sus resultados relativos a la seguridad y eficacia del medicamento para el uso propuesto. Ningn medicamento es completamente seguro ya que todos los medicamentos tienen efectos secundarios. Seguro hace referencia a que los beneficios del medicamento aparentan ser mayores que los riesgos. Es por ello que si los beneficios de un medicamento compensan sus riesgos, el medicamento recibe la aprobacin. El producto aprobado, se convierte en medicamento innovador, y el promotor realiza el lanzamiento de los medicamentos derivados. Pero la responsabilidad con el producto generado contina, ya que, con el lanzamiento al mercado comienza la Fase Clnica IV, que implica el seguimiento de los efectos del producto o farmacovigilancia. La razn de este seguimiento est en el hecho de que, aunque el producto se haya estudiado en sus fases clnicas previas sobre grupos de pacientes relativamente grandes, cuando sale al mercado su uso se expande a muchos miles de pacientes en todo el mundo, con una diversidad gentica

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y una variedad de condiciones y de posibles interacciones como no se ha dado en ninguno de los grupos utilizados en su fase de desarrollo, por muy compleja que esta haya sido. Por ello, el promotor realiza un seguimiento detallado de las incidencias que el uso del producto pudiese generar, bien para modificar la informacin tcnica relativa al producto, bien para modificar las recomendaciones de uso, o bien para retirar el producto del mercado, en caso de que apareciesen efectos secundarios adversos.

E.FASEDEDESARROLLOQUMICOFARMACUTICO
Durante el desarrollo de un medicamento se deben desarrollar y validar una serie de procesos relacionados con la correcta fabricacin del principio activo y del medicamento como producto acabado, as como realizar numerosos estudios que tienen en conjunto como finalidad caracterizar el medicamento y establecer los controles necesarios para garantizar la calidad de ste. Al conjunto de estudios y procesos encaminados a caracterizar la calidad del medicamento se le llama desarrollo qumico-farmacutico. Tambin se utilizan a menudo las siglas en ingls CMC que significan Chemistry, Manufacturing and Controls. Muy brevemente, podemos definir los procesos involucrados en la caracterizacin del principio activo y del medicamento. Caracterizacindelprincipioactivo El principio activo (o drugsubstance, en ingls) debe estar muy bien definido qumicamente desde los inicios del desarrollo de un medicamento. La composicin exacta, tanto si es una sustancia activa como si es una combinacin, la estructura qumica y la pureza deben estar definidas. Debemos pensar que cualquier pequea modificacin en la composicin de un principio activo o de sus propiedades fsico-qumicas (cristalizacin, tamao de partcula, estructura tridimensional, estereiosomera, etc.) podra dar lugar a diferencias importantes en actividad farmacolgica, seguridad y eficacia. Por lo tanto se debe poder garantizar la homogeneidad de la sustancia a lo largo de todo el desarrollo en los diferentes lotes.

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En el caso de los principios activos de origen biolgico o biotecnolgico es a veces muy difcil definir una composicin o una estructura qumica exacta o incluso una estructura tridimensional (estructura terciaria). Por eso, el esfuerzo que se debe hacer en los inicios con este tipo de productos para definir la estructura especfica responsable de la actividad farmacolgica, es quiz mayor. Muchas veces, estas sustancias complejas no se pueden definir bien nicamente desde un punto de vista qumico y se debe recurrir tambin a ensayos biolgicos para medir su potencia o actividad biolgica. Sntesisqumica: Es necesario establecer los pasos de la ruta de sntesis del principio activo, a fin de que el proceso sea lo ms corto posible en el tiempo, ms rentable, utilice reactivos lo menos contaminantes posible y d lugar a un menor contenido de impurezas residuales en la sustancia final. La ruta de sntesis se va a ir optimizando conforme avanza el desarrollo del medicamento y en paralelo, se va a ir dimensionando progresivamente para la obtencin de lotes de cada vez mayor tamao. A este ltimo proceso se le llama escalado, para referirse a la evolucin gradual de la sntesis desde escala piloto o laboratorio, hasta escala industrial. Desarrollo de mtodos analticos: tan pronto como sea posible, se debern desarrollar mtodos analticos que permitan garantizar la identidad del principio activo, as como establecer la pureza del lote acabado y detectar las posibles impurezas y cuantificarlas en proporcin al principio activo. Una vez los mtodos analticos estn desarrollados y optimizados, se debern validar. Estabilidad: A lo largo del desarrollo del medicamento se deber averiguar la estabilidad del principio activo en diferentes condiciones estndar de temperatura y humedad. Con ello se podr, no solo conocer la vida til de la sustancia, sino estudiar los productos de degradacin y la evolucin de stos, as como programar las necesidades de nuevas sntesis y su periodicidad. Especificaciones de sustancia: Cuando ya se tiene suficiente conocimiento del comportamiento fsico-qumico del principio activo, y siempre antes del primer ensayo clnico, debern definirse las especificaciones de la sustancia. Las especificaciones establecen los mrgenes dentro de los cuales un lote puede darse por aceptable desde un punto de vista

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de calidad. Principalmente definen los lmites aceptables en cuanto a pureza, contenido de humedad, de impurezas individuales y totales, etc. Adems, se deben establecer las especificaciones tanto para la liberacin del lote como para el final de la vida til de la sustancia o fecha de caducidad. Caracterizacindelmedicamento El medicamento (o drug product en ingls) es la forma farmacutica acabada, tal como deber ser administrada a los pacientes. Contiene el/los principio/s activo/s y una serie de sustancias no activas que ayudan de diferentes maneras a que el producto final sea adecuado, ya sea ayudando en su conservacin, como contribuyendo a su presentacin farmacutica final (cpsulas, comprimidos, soluciones inyectables, etc.), a su solubilidad, dispersin, liberacin modificada, etc. Las sustancias no activas se llaman excipientes. Seleccin de la formulacin clnica: Los excipientes se seleccionan por su funcin determinada, pero deben ser ingredientes que estn previamente aprobados para su uso en medicamentos, so pena de tener que realizar numerosos estudios para garantizar la seguridad de cada nuevo excipiente. Adems se deben estudiar las posibles interacciones o incompatibilidades entre excipientes, a fin de evitar la aparicin o el aumento de productos de degradacin en el medicamento. Por otro lado, los excipientes deben de estar justificados, no debiendo aadirse ms excipientes de los necesarios ni en cantidad mayor. Debemos tener en cuenta que, por lo general, los estudios preclnicos por va oral en animales no necesitan ser realizados con la formulacin propuesta para clnica, pero si la va propuesta en humanos es distinta a la oral (inyectable, drmica, ocular, inhalatoria, etc.) es muy importante evaluar la frmula clnica, ya que algunos aspectos como la tolerancia local, la capacidad de penetracin o la solubilidad, dependern en buena parte de los excipientes que acompaan al principio activo. Cambios en la formulacin final a lo largo del desarrollo pueden suponer tener que repetir algunos estudios preclnicos. Desarrollo analtico: Tambin en el caso del medicamento se deben desarrollar mtodos analticos que permitan analizar correctamente el contenido del principio activo y que

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aseguren que la presencia de otras sustancias como los excipientes no interfiere en su cuantificacin. De forma similar ocurre con las impurezas, ya que los mtodos analticos deben garantizar la correcta cuantificacin de stas en el producto acabado. Fabricacin: Al igual que para el principio activo, se deben definir y validar los pasos para la fabricacin del producto acabado, desde la escala piloto a la escala industrial. El estndar de cumplimiento GMP en la fabricacin del lote de producto se exige para ensayos clnicos, pero no para ensayos preclnicos. Envase: Se debe definir el envase en el que se dispensar el medicamento tan pronto como sea posible, ya que se debe estudiar la compatibilidad del medicamento con los materiales con los que va a estar en contacto. Estos materiales pueden adsorber el principio activo o determinado excipiente, o pueden liberar extractos o dar lugar a interacciones qumicas en el sistema cerrado. La estabilidad del producto acabado se debe de realizar dentro del envase final, ya que en numerosas ocasiones las impurezas y productos de degradacin dependen de los materiales en contacto con el medicamento. Estabilidad: Al igual que con el principio activo, se debe establecer la estabilidad del producto acabado en diferentes condiciones de temperatura y humedad, para poder establecer la vida til del producto y la fecha de caducidad. Especificaciones: Al igual que para el principio activo, se deben fijar especificaciones para el medicamento, que establecern los lmites de aceptacin de los diferentes parmetros que componen la calidad final del producto. Estas especificaciones debern establecerse antes del primer ensayo clnico y debern cumplirse en cualquier lote que se vaya a administrar a humanos, pero no necesariamente en los lotes destinados a estudios preclnicos.

3.QUESLAFASEPRECLNICA?
El desarrollo preclnico de un medicamento hace referencia al conjunto de estudios de eficacia y seguridad del principio activo que se deben realizar en sistemas biolgicos diferentes al ser humano. Debido a que un

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determinado grupo de estudios debe de realizarse antes de comenzar las primeras pruebas en humanos (ensayo clnico) y otros antes de comenzar las restantes fases clnicas, es por lo que a esta parte del desarrollo se le llama preclnico. El objeto de la fase preclnica es caracterizar la eficacia y seguridad del medicamento en animales o sistemas in vitro. Es requisito indispensable para obtener la autorizacin por parte de las entidades reguladoras a proceder al ensayo en humanos, presentar en un dossier toda la informacin preclnica obtenida. El desarrollo preclnico comprende una fase inicial de seleccin de las nuevas molculas candidatas, seguida de la investigacin de su potencial accin farmacolgica, y finalmente de la evaluacin de su seguridad. La clave del xito es que las molculas candidatas posean ciertas propiedades favorables: actividad biolgica y solubilidad adecuada, capacidad para atravesar barreras crticas, razonable estabilidad metablica y seguridad en su administracin al hombre. En la fase preclnica hay que considerar que la investigacin ha de ir unida a una simultnea toma de decisiones, decisiones que abarcan qu hacer, cundo hacerlo y cmo y con quin hacerlo. Cada frmaco particular necesita su propio desarrollo preclnico debiendo tenerse en cuenta diversos factores: tipo de compuesto, mecanismo de accin e indicaciones clnicas. Es especialmente importante conocer el mbito regulatorio y las guas que aplican. En este sentido es fundamental contemplar dnde se va a realizar el desarrollo clnico, ya que en ocasiones los requisitos regulatorios de EEUU (Food and Drug Administration, FDA) y Europa (EuropeanMedicinesAgency, EMA) pueden diferir, etc. Igualmente importante para definir el desarrollo preclnico ms adecuado es tener en cuenta el diseo del ensayo clnico, as como duracin del tratamiento, va y pauta de administracin, tipo de poblacin sujeta a estudio, etc.

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A.ENTORNOREGULATORIO
Los ensayos preclnicos estn ampliamente regulados ya que suponen la llave de entrada para un ensayo clnico en humanos. Son varios los organismos reguladores, directrices, legislaciones y guas de diferente aplicacin segn el pas. La FDA tiene el control exclusivo sobre las decisiones ejecutivas en relacin con la aprobacin de frmacos en los Estados Unidos. Sin embargo, en Europa, es posible tener un frmaco aprobado por vas diferentes. Esto se debe a que en la Unin Europea (UE) se puede solicitar la aprobacin europea a travs de la EMA (EuropeanMedicinesAgency) o a travs de las agencias nacionales (en el caso de Espaa, la AEMPS - Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios). No obstante, desde noviembre de 2005, todos los nuevos frmacos destinados al tratamiento de determinadas enfermedades (SIDA, cncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas) as como los frmacos desarrollados por medio de procesos biotecnolgicos y los que constituyen terapias avanzadas (gnica y celular), deben ser aprobados por la EMA. Con la globalizacin de la industria farmacutica, la Conferencia Internacional sobre Armonizacin (ICH) implant una normalizacin en el contenido de las solicitudes de autorizacin de frmacos. Japn, Estados Unidos y la UE deben cumplir con los requisitos de calidad, seguridad y eficacia de nuevos frmacos.

A.1ORGANISMOSREGULADORES
ICH:InternationalConferenceofHarmonisation
http://www.ich.org/

La Conferencia Internacional para la Armonizacin de los Requisitos Tcnicos para el Registro de ProductosFarmacuticosparaUsoHumano es el organismo, por excelencia a nivel mundial, que rene a las autoridades reguladoras y a la industria farmacutica de Europa, Japn y Estados Unidos.

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Su misin es lograr una armonizacin en las directrices tcnicas y los requisitos para el registro de productos farmacuticos, para asegurar la inocuidad y eficacia de los medicamentos. La armonizacin se logra con el consenso entre cientficos, expertos reguladores y la industria de las tres regiones de la ICH. Fruto de ello se elaboran guas aceptadas por las autoridades reguladoras de estas regiones: EMA (EuropeanMedicinesAgency): en Europa FDA(FoodandDrugAdministration): en Estados Unidos MHLW (MinistryofHealth,LabourandWelfare): en Japn

La armonizacin en la reglamentacin ofrece muchos beneficios directos a los organismos reguladores de cada regin. Entre estos beneficios cabe destacar: Evitar la duplicacin de los ensayos clnicos en seres humanos y reducir al mnimo los ensayos con animales sin comprometer la seguridad y la eficacia. Racionalizar el proceso de evaluacin legal de las solicitudes de nuevos medicamentos. Reducir los tiempos de desarrollo y recursos para el desarrollo de medicamentos.

La ICH emite guas de inters estructuradas en cuatro mbitos: Guas en el rea de calidad (Nomenclatura: cdigo Q- seguido de un nmero): relativas a la realizacin de estudios de estabilidad, la definicin de lmites relevantes para pruebas de impurezas y un enfoque a la calidad de productos farmacuticos basados en GMP (GoodManufacturingPractices). Guas en el rea de seguridad (Nomenclatura: cdigo S- seguido de un nmero): directrices para riesgos potenciales como la carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad para la reproduccin.

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Guas en el rea de eficacia (Nomenclatura: cdigo E- seguido de un nmero): para el diseo, desarrollo, seguridad y comunicacin de ensayos clnicos. Tambin hay directrices para medicamentos derivados de procesos biotecnolgicos, uso de farmacogentica y tcnicas genmicas para produccin de medicamentos ms especficas.

Guas en reas multidisciplinarias (Nomenclatura: cdigo M- seguido de un nmero): para temas transversales que no se ajustan nicamente a una de las categoras anteriores (calidad, seguridad y eficacia).

EMA:EuropeanMedicinesAgency
http://www.ema.europa.eu

Es un organismo descentralizado de la Unin Europea responsable de la evaluacin cientfica de los medicamentos desarrollados por las compaas farmacuticas para su uso en la Unin Europea. La EMA se responsabiliza de: Evaluacin cientfica de solicitudes de autorizacin para comercializacin en Europa de medicamentos humanos y veterinarios mediante un procedimiento centralizado. Aprobacin de todos los medicamentos para usos humanos y animales, generados biotecnolgicamente o mediante otros procesos, por el procedimiento centralizado. As mismo para los medicamentos de terapia avanzada de uso humano, para el tratamiento del VIH / SIDA, cncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, trastornos autoinmunes, enfermedades virales, as como todos los medicamentos hurfanos para tratamiento de enfermedades raras. Supervisin constante de la seguridad de los medicamentos a travs de una red de farmacovigilancia. Estimulacin de la innovacin y la investigacin en el sector farmacutico. La Agencia ofrece asesoramiento cientfico y ayuda a las empresas para el desarrollo de nuevos medicamentos. Emite directrices de calidad, seguridad y eficacia.

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La EMA est estructurada en seis ComitsCientficos: Comit de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Comit de Medicamentos de Uso Veterinario (CVMP) Comit de Medicamentos Hurfanos (COMP) Comit de Medicamentos a Base de Plantas (HMPC) Comit Peditrico (PDCO) Comit de Terapias Avanzadas (CAT)

Dentro de cada uno de estos comits cientficos (Scientific Committees) la Agencia tiene una serie de grupos de trabajo (Working Parties) que estn formados por expertos. Realizan evaluacin cientfica de las solicitudes de autorizacin de comercializacin as como redaccin y revisin de las guas que emite la EMA. En el contexto del desarrollo preclnico, la EMA emite guas en el mbito de farmacologa, farmacocintica, toxicologa, plantas medicinales, adems de otra serie de guas generales.

AEMPS:AgenciaEspaoladelMedicamentoyProductosSanitarios
http://www.aemps.gob.es/

Es una Agencia estatal por la que Espaa participa, a travs de la Red de Agencias Europeas de Medicamentos, en un modelo en el que las evaluaciones, inspecciones y dems actuaciones tcnicas o cientficas se realizan por los equipos de las agencias nacionales, en un marco de cooperacin gestionado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), organismo de la UE que ana los recursos de todas las agencias nacionales europeas. La AEMPS acta con arreglo a la normativa y directrices tcnicas de la Unin Europea. Su objetoes garantizar que tanto los medicamentos de uso humano como los de uso veterinario y los productos sanitarios, cosmticos y productos de higiene personal cumplan con estrictos criterios de calidad, seguridad, eficacia y correcta informacin con arreglo a la normativa vigente sobre dichas materias en el mbito estatal y de la Unin Europea.

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La AEMPS tiene asignadas muchas competenciasentre las que destacan evaluar, autorizar, modificar, renovar, restringir, suspender o revocar la autorizacin de comercializacin de los medicamentos de uso humano y veterinario elaborados industrialmente. Tambin es de su competencia realizar la inscripcin de autorizaciones y mantenimiento en el Registro de Medicamentos, etc. Como rganos de asesoramiento y coordinacin, la Agencia y su Consejo rector, cuentan con una serie de Comits Tcnicos adscritos a la misma. Entre estos, destaca el Comit de Medicamentos de Uso Humano (CMH) que representa los intereses de la sociedad y vela por la transparencia, objetividad y rigor cientfico de las decisiones de la Agencia, en materia de comercializacin de medicamentos.

OCDE:OrganizacinparalaCooperacinyelDesarrolloEconmico
http://www.oecd.org/

Su misin es la de promover polticas que mejoren el bienestar econmico y social de las personas alrededor del mundo. La OCDE emite guasmuyespecficas acerca de cmo llevar a cabo los estudiospreclnicos deseguridad.Estas guas estn enfocadas a la evaluacin de sustancias qumicas en general para muy diferentes aplicaciones, sin embargo en la mayora de casos, las recomendaciones que establecen son aplicables tambin a medicamentos, por lo que habitualmente a la hora de disear un estudio preclnico siempre se tiene en cuenta o se hace referencia a estas guas de la OCDE. Estas directrices de la OCDE para la evaluacin de productos qumicos son una compilacin de los ensayos ms relevantes acordados internacionalmente y utilizados, tanto por los laboratorios del gobierno como por la industria, para evaluar la seguridad de los productos qumicos. http://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-guidelines-for-the-testing-of-chemicalssection-4-health-effects_20745788

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Asimismo la OCDE es el organismo que ha emitido una serie de guaso directrices acerca de las Buenas Prcticas de Laboratorio (BPLs-GLPs). Estas guas se consideran de referencia para la implementacin de las GLPs en los laboratorios preclnicos, as como el seguimiento y la ejecucin de los ensayos preclnicos de seguridad. http://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-series-on-principles-of-good-laboratorypractice-and-compliance-monitoring_2077785x

FDA:FoodandDrugAdministration
http://www.fda.gov/

La FDA estadounidense tambin emite directrices para la realizacin de ensayos preclnicos dirigidos a soportar ensayos clnicos y para la autorizacin de comercializacin de medicamentos en Estados Unidos. http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm065 014.htm

A.2.BASELEGISLATIVA:COMUNITARIAYESPAOLA
Legislacincomunitaria(publicada en el Diario Oficial de la Unin Europea) Las principales directivas que aplican son: La Directiva sobre medicamentos (Directiva 2001/83/EC) en la que se establecen los requisitos que deben cumplir todos los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente que pretenden ser comercializados en un Estado Miembro europeo. En ella se especifican las normas y protocolos analticos, frmaco-toxicolgicos y clnicos relativos a la realizacin de pruebas con medicamentos, as como los requisitos en cuanto al contenido del expediente de solicitud de autorizacin de comercializacin. Reglamento N 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, en el que se establecen los procedimientos comunitarios para la autorizacin de comercializacin

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de los medicamentos de uso humano y veterinario y su supervisin, una vez stos ya han sido autorizados (farmacovigilancia). Asimismo, se definen las tareas, responsabilidades y funcionamiento de la EMA. En lo que concierne a la solicitud y realizacin de ensayos clnicos aplican las siguientes directivas: La Directiva sobre ensayos clnicos (Directiva2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo) entr en vigor en abril de 2001, armonizando las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros, en relacin a la aplicacin de las buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos para uso humano. La Directiva2010/C82/01 especifica unas Directrices detalladas sobre la presentacin a las autoridades competentes de la solicitud de autorizacin de un ensayo clnico de un medicamento para uso humano, la notificacin de modificaciones relevantes y la comunicacin de finalizacin del ensayo. Explicita en qu consiste el IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier), Dossier de un Medicamento en Investigacin, y la base para la aprobacin de los ensayos clnicos por las autoridades competentes en la UE y como deben de presentarse, entre otros, los datos farmacolgicos y toxicolgicos no clnicos siguiendo la estructura del Documento TcnicoComn(CTD CommonTechnicalDocument) establecido por la ICH y que es obligatorio.

ICH M4 CTD The Common Technical Document. ICH M8 eCTD Electronic Common Technical Document.

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Figura: EltringuloCTD. El documento tcnico comn (CTD) se compone de cinco mdulos. El mdulo 1 es especfico de cada pas y los restantes mdulos (2, 3, 4 y 5) son comunes para todos los pases.

Legislacinespaola(publicada en elBoletn Oficial del Estado). Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Medicamentos de uso humano: Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. RealDecreto1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizacin, registro y condiciones de dispensacin de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. Investigacin clnica. Ensayos clnicos con medicamentos de uso humano: RealDecreto223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos.

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A.3.ASESORASCIENTFICAS
La complejidad del proceso de desarrollo de un medicamento ha llevado a la necesidad de regular el mecanismo de solicitud de asesoramiento a las agencias implicadas, tanto a nivel Nacional como Comunitario. Es importante llevarlas a cabo porque permiten consensuar con las agencias las estrategias a seguir en el desarrollo del producto. El asesoramiento cientfico no debe considerarse como una pre-evaluacin de un producto. El objetivo es solicitar la opinin de la Agencia sobre cuestiones especficas acerca de lo que podra hacerse con respecto a una situacin o problema en particular, en relacin con tres reas principales de desarrollo de productos: Clnica Preclnica - Toxicologa Calidad Farmacovigilancia Cuestiones regulatorias

Concretamente, y a nivel Nacional, la AEMPS ha emitido una Circular (12/2002) con Instrucciones para la solicitud de asesoramiento cientfico sobre la calidad, seguridad y eficacia de un medicamento de uso humano o de uso veterinario, durante las etapas de investigacin y desarrollo del mismo, para iniciar un procedimiento de reconocimiento mutuo y otro tipo de asesoramientos. Hay tres tipos diferentes de procedimientosdeasesoramiento: Asesoramiento cientfico inicial Seguimiento de asesoramiento cientfico Asesoramiento previo a la presentacin de reuniones de solicitud de autorizacin

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Dependiendo del tipo de asesoramiento solicitado (segn las preguntas planteadas), la AEMPS decide sobre la conveniencia de un informeescrito con su opinin o una reuninde asesoramientocientfico, siendo esta ltima la opcin ms frecuente. Las solicitudes se presentarn en el impreso de solicitud de asesoramiento cientfico facilitado por la AEMPS, donde se explicita la documentacin que ser presentada en papel y soporte electrnico, siempre que ste ltimo sea posible. A nivelcomunitario y previo al asesoramiento de la EMA, los promotores pueden solicitar reuniones con el Innovation Task Force (ITF, un grupo multidisciplinar con competencias cientficas, regulatorias y legales) que proporciona un foro para el dilogo inicial con los solicitantes. Est pensado para dar un asesoramiento inicial antes de iniciar otros procedimientos en la EMA. El ITF puede orientar en etapas tempranas del desarrollo con el mximo de efectividad. El asesoramiento cientfico de la EMA es de carcter prospectivo. No es una pre-evaluacin de los datos para respaldar una solicitud de autorizacin de comercializacin, sino que se centra en las estrategias de desarrollo. Por tanto, el asesoramiento cientfico recibido por parte de la Agencia no es jurdicamente vinculante con respecto a cualquier futura autorizacin de comercializacin. La EMA presta dos tipos de asesoramiento en el desarrollo de medicamentos:

Asesoramiento cientfico (Scientific Advice): asesoramiento sobre los ensayos y estudios adecuados para el desarrollo de un medicamento para facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos de elevada calidad, eficacia y seguridad.

Protocolos de asistencia (Protocol Assistance): forma especfica de asesoramiento cientfico para desarrollos de medicamentos hurfanos para tratamiento de enfermedades raras.

Para solicitar asesoramiento la EMA tiene establecido un procedimiento, detallado en su Web, y para ello dispone de modelos especficos de documentos a presentar.

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Las empresas pueden solicitar asesoramiento cientfico de la Agencia Europea de Medicamentos encualquieretapadeldesarrollodeunmedicamento. El Grupo de Trabajo (Scientific Advice Working Party - SAWP) y el Comit de Medicamentos de Uso Humano (CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse - CHMP) proporcionan asesoramiento cientfico al responder a las preguntas planteadas por las empresas. Se pueden realizar solicitudes de asesoramiento cientfico en relacin a: Calidad No clnica (toxicologa y farmacologa) Clnica (seguridad y eficacia)

Tambin existe la posibilidad de realizar consultascientficasyregulatoriasa laFoodand Drug Administration (FDA) de EE.UU. En lugar de llamarse asesoramiento cientfico (Scientific Advice) las consultas a la FDA se llaman meetings. El procedimiento de solicitud est establecido por guas propias de la FDA, pero en definitiva, al margen de los aspectos administrativos que difieren bastante de los establecidos por la EMA, la estructura del procedimiento es similar. Se debe de enviar una carta de solicitud de reunin, preparar un documento sumarial de las actividades realizadas, del momento del desarrollo en el que se encuentra el medicamento y de los planes futuros de desarrollo tanto en el rea de calidad, preclnica como clnica, y presentar las preguntas con las que se desea compartir la opinin de la FDA. Las reuniones pueden tener lugar en cualquier momento del desarrollo. Sin embargo, hay unas ocasiones especficas en las que las reuniones son ms convenientes y frecuentes. Por ejemplo, las reuniones antes de solicitar un estudio clnico de Fase I o II (pre-IND Investigational New Drugmeetings), la correspondiente al final de Fase II, con vistas a consensuar con la FDA como se va a plantear la Fase III (endofphaseIImeeting, EOP2) y otra antes de enviar el dossier para la aprobacin y registro (pre-NDANew Drug Applicationmeeting).

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Es importante tener en cuenta que no es imprescindible realizar un estudio clnico en EEUU para poder tener una reunin con la FDA. Por otro lado, actualmente es ms frecuente que las reuniones se realicen va telefnica. Las reuniones presenciales son posibles, aunque suelen estar ms restringidas a casos que requieren discusin cientfica o regulatoria ms intensa. A diferencia de lo que ocurre con la EMA o las agencias nacionales europeas, la FDA enva las respuestas a las preguntas antes de que tenga lugar la reunin. Esto permite que la reunin, que es de tiempo limitado, pueda centrarse en los aspectos que no quedan claros o bien aquellos en los que se necesita recabar ms detalles sobre los puntos de vista de la FDA, consiguindose que la reunin sea ms productiva. Transcurridos unos das despus de la reunin, la FDA enva un acta de la reunin. La posicin de la FDA se suele considerar bastante vinculante, en especial en las reuniones que tiene lugar en fases avanzadas del desarrollo como la endofphase II meeting. Ello es porque los mismos evaluadores que se implican en la reunin normalmente estarn tambin implicados en la evaluacin del dossier para su aprobacin, y por tanto aplicarn criterios uniformes. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la FDA de EE.UU. tienen un programa para proporcionar asesoramientocientficoenparalelo. El objetivo del programa es proporcionar un mecanismo para que los evaluadores de la EMA y la FDA y los sponsors intercambien sus puntos de vista sobre temas cientficos durante la fase de desarrollo de nuevos medicamentos. Estas interacciones permiten un mayor dilogo entre los dos organismos y los sponsors desde el inicio del ciclo de vida de un nuevo producto y la oportunidad de optimizar el desarrollo de productos y evitar la duplicidad innecesaria de pruebas. El procedimiento paralelo de asesoramiento cientfico se centra principalmente en medicamentos innovadores o problemas de seguridad importantes en las siguientes reas que han sido identificadas como grupos de intereses entre las agencias: oncologa, vacunas, medicamentos hurfanos, frmacos para la poblacin peditrica, nanotecnologas, terapias avanzadas, farmacogenmica y productos sanguneos.

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Como en todos los casos deScientificAdvice el procedimiento de asesoramiento cientfico en paralelo no es garanta para que se autorice la solicitud del sponsor.

A.4.REDUCCIONESDETASAS
Concepto Pequeas y medianas empresas (SMEs)
90% reduccin 90% reduccin Aplazamiento o exencin condicional Aplazamiento o exencin condicional Aplazamiento o exencin condicional 90% reduccin

Medicamentos hurfanos
100% reduccin 50% reduccin 100% para SMEs 50% reduccin 100% para SMEs 50% reduccin 100% para SMEs -

Medicamentos para terapias avanzadas


65% reduccin 90% para SMEs 50% reduccin

Asesoramiento cientfico Certificacin Nueva solicitud dossier completo Dosis o forma farmacutica adicional Formato adicional Inspeccin Segn reglamento (CE) N2049/2005

50% reduccin

50% reduccin -

Hasta que se notifique la decisin final sobre la autorizacin de comercializacin o hasta que se retire la solicitud. Exencin condicional: slo deber abonarse si se concede la autorizacin de comercializacin Figura7. Fuente:IndustriaFarmacutica,Vol.156Pg.4856.

B.CLASIFICACINDEMEDICAMENTOS
Antes de iniciar la clasificacin de medicamentos, sera conveniente aclarar las diferencias existentes entre principio activo, medicamento y producto teraputico, ya que su uso puede inducir a errores y en algunos casos se utilizan como sinnimos cuando en realidad no lo son. Principioactivo; cuando se habla de principio activo se est haciendo referencia a la sustancia que produce un efecto clnico determinado, ya est relacionado con la prevencin, el diagnstico, tratamiento o cura de una patologa concreta. Medicamento; en este caso se trata de un conjunto de sustancias compuesto por uno o ms principios activos y los excipientes correspondientes, formulado de tal manera

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que quede listo para su uso directo o indirecto (en el caso de que se tenga que reconstituir con algn tipo de solucin acuosa). Producto teraputico; en esta categora se englobaran los medicamentos y complementos mdicos como suplementos de dieta, adems de productos sanitarios, ayudas a la audicin, a la visin y otros. Para simplificar la terminologa de esta gua, en el contexto de la misma vamos a referirnos a medicamentos para hablar no slo de los ms clsicos sino tambin a los de origen biolgico, aunque en algunos casos se considera que stos se encuentran en la categora ms amplia de producto teraputico. A la hora de realizar una clasificacin de medicamentos se pueden utilizar infinidad de criterios: composicin qumica, origen, forma de administracin, indicacin teraputica, tipo de efecto En esta gua vamos a abordar la clasificacin desde dos perspectivas que son las que tienen ms implicaciones desde el punto de vista regulatorio y, por tanto, mayor relevancia en el mbito de la preclnica y los ensayos clnicos. En concreto, nos centraremos en una clasificacin de medicamentos por composicin y por indicacin teraputica, que lejos de ser exhaustiva, pone nfasis en las principales circunstancias especiales que hacen que el desarrollo preclnico deba seguir un camino u otro.

B.1.CLASIFICACINDELOSMEDICAMENTOSPORSUCOMPOSICIN
Desde este punto de vista, los medicamentos se pueden clasificar en dos grandes grupos que a su vez pueden estar divididos en subgrupos de mayor o menor complejidad. Estos grupos son el de las Molculas Qumicas de bajo peso molecular o small molecules y el de medicamentos Biolgicos. Tambin se podra considerar como un grupo el de los medicamentos formados por una combinacin de principios activos.

Medicamentosqumicos(smallmolecules)
En lo que se refiere a desarrollo de medicamentos, una small molecule se considera una molcula que generalmente tiene un peso molecular inferior a 1000 Da y no es polimrica,

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aunque algunos oligmeros se pueden considerar como tales. Pueden ser de origen natural o resultado de un proceso de seleccin qumica de una familia de compuestos a partir de una sustancia natural, pero en general, una vez que se localiza un compuesto qumico con una actividad biolgica deseable para la clnica se desarrolla el proceso para poder obtenerlo por sntesis qumica; de esta manera se evita depender de su fuente natural, que puede acarrear complicaciones logsticas y se puede contar con una sustancia de gran pureza y calidad homognea entre distintos lotes. El mecanismo de accin suele estar bien caracterizado y fundamentado en principios de farmacologa clsica, siendo el ms frecuente la unin a molculas biolgicas como receptores especficos, enzimas, etc., lo que produce un efecto determinado, normalmente de inhibicin o activacin, en dicha molcula. Debido a su pequeo tamao, este tipo de molculas difunde con gran facilidad a travs de sus tejidos diana. Esta caracterstica les confiere claras ventajas desde el punto de vista funcional, ya que llegan a sus sitios de actuacin prcticamente sin sufrir alteraciones en su estructura. No obstante, s que pueden sufrir alteraciones debido a la accin del metabolismo en su proceso de excrecin, lo que tiene importantes implicaciones desde el punto de vista regulatorio, ya que se debe estudiar la seguridad del principio activo y de todos los compuestos intermedios resultantes del metabolismo que tiene lugar antes de su excrecin, como veremos en otros captulos de esta gua. La mayora de los medicamentos clsicos que se han desarrollado hasta la fecha son small molecules, como son los analgsicos, antihistamnicos, antibiticos, inhibidores de canales de iones, agonistas o antagonistas de receptores de membrana, etc.

Medicamentosbiolgicos
En este tipo de medicamentos, el principio activo es de origen biolgico. Una sustancia biolgica es aquella que se produce o se extrae a partir de una fuente biolgica y que necesita, para su caracterizacin y determinacin de su calidad, una combinacin de ensayos fsico-qumicos y biolgicos junto con el proceso de produccin y su control.

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Debido a la variabilidad y heterogeneidad en el origen de los materiales de partida y los procesos de produccin, los medicamentos biolgicos se consideran medicamentos especiales y requieren un tratamiento particular a efectos de demostrar su calidad, seguridad y eficacia. En el caso concreto de la seguridad, las ventajas de los biolgicos frente a los medicamentos basados en molculas pequeas estn bastante claras. La toxicidad de los primeros es prcticamente inexistente ya que el material de partida es muy compatible con los organismos receptores. No obstante, s que puede haber reacciones adversas, a veces muy remarcables, debidas a farmacologa exagerada o de tipo inmunolgico si la(s) molcula(s) que se utiliza(n) tiene un alto comportamiento inmunognico. En principio, se consideraban medicamentos biolgicos slo los medicamentos

inmunolgicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos (hemoderivados). Con los avances tecnolgicos que se han producido a partir del ltimo cuarto del siglo XX, han surgido nuevas categoras de medicamentos biolgicos con caractersticas especiales como son los biotecnolgicos y aquellos empleados para las denominadas terapias avanzadas. Estas dos categoras presentan condiciones tan particulares que algunos autores las consideran aparte de los biolgicos. No obstante, debido a que en ambos casos los productos son claramente de origen biolgico, consideramos ms adecuado tratar estos medicamentos como casos especiales entre los de este tipo. Medicamentosinmunolgicos Son todos aquellos medicamentos cuya accin est directamente ligada a la activacin del sistema inmunitario del paciente, como son las vacunas, toxinas, sueros y alrgenos. Las Vacunas son preparaciones que contienen antgenos de microorganismos patgenos como principio activo. Los antgenos son sustancias capaces de inducir inmunidad activa especfica frente a agentes infecciosos completos o partes de stos, as como frente a molculas que producen estos microorganismos. Las vacunas pueden contener: Organismos que han sido inactivados por medios qumicos o fsicos pero mantienen sus propiedades inmunognicas.

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Organismos vivos que de forma natural carecen de potencial virulento o que han sido tratados para atenuar su virulencia conservando propiedades inmunognicas.

Antgenos extrados de organismos, secretados por stos o bien producidos mediante tecnologa recombinante de ADN.

Las vacunas representan una clase de agentes muy heterognea, por lo que el programa de desarrollo preclnico de una vacuna se deber adaptar al producto en cuestin y estar adecuadamente justificado en un informe de experto frmaco-toxicolgico. Los anticuerpos monoclonales son tambin agentes inmungenos, as como las vacunas a base de protenas recombinantes. Pero debe de tenerse en cuenta que, debido a su modo de produccin, deben ser considerados asimismo como productos biotecnolgicos. Las Toxinas y sueros, en general, son agentes utilizados para diagnosticar el estado de inmunidad (por ejemplo, tuberculina) y agentes utilizados para provocar una inmunidad pasiva, como la antitoxina diftrica o antitetnica. Los Alrgenos son cualquier medicamento destinado a detectar o provocar una alteracin adquirida y especfica en la respuesta inmunolgica a un agente alergizante. Su finalidad es el diagnstico in vivo o el tratamiento de enfermedades alrgicas. Los productos pueden contener uno solo o una mezcla definida de alrgenos. Medicamentoshemoderivados Son medicamentos a base de constituyentes sanguneos preparados industrialmente por establecimientos pblicos o privados; dichos medicamentos comprenden, en particular, albmina, factores de coagulacin e inmunoglobulinas de origen humano. Medicamentosbiotecnolgicos Un medicamento biotecnolgico es aqul cuyo(s) principio(s) activo(s) se ha(n) obtenido por tcnicas de biotecnologa (expresin en sistemas celulares, tecnologa del ADN recombinante...).

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A diferencia de las smallmolecules suelen ser molculas biolgicas de alto peso molecular, con un tamao de hasta 1000 veces el de las molculas de sntesis qumica. La mayora de las molculas activas obtenidas por estos mtodos son protenas, pptidos o sus derivados, aunque podran ser de otra naturaleza qumica siempre que sean obtenidas mediante biotecnologa. En el caso concreto de las protenas, su actividad se ver condicionada principalmente por su estructura tridimensional y su patrn de modificaciones post-traduccionales el cual es muy dependiente de la especie en la que se genera la protena, lo que tiene importantes implicaciones a la hora de determinar el sistema de produccin de la misma. Los frmacos biotecnolgicos se obtienen a partir de procesos de produccin que pueden durar meses y que comprenden varias etapas complejas. La complejidad de este proceso convierte a la molcula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las etapas del proceso de fabricacin, de manera que pequeos cambios en el mismo podran comportar alteraciones clnicamente significativas en trminos de seguridad y eficacia del producto final. De hecho, existe la afirmacin de que, en el caso de productos biotecnolgicos, el proceso es el producto para recalcar la importancia de ste en la produccin de este tipo de medicamentos. Una de las caractersticas diferenciales fundamentales entre las molculas de sntesis qumica y aquellas obtenidas por biotecnologa es el riesgo de inmunogenicidad inherente a estas ltimas, esto es, la capacidad para activar en el organismo respuesta inmune frente a la propia sustancia, por tratarse de molculas biolgicamente activas derivadas de clulas vivas. En el caso de medicamentos biotecnolgicos, se habla de actividad biolgica, que sera el equivalente a farmacodinamia en small molecules. Este concepto es importante tanto para el desarrollo clnico como preclnico ya que la actividad biolgica es muy especfica de especie. De modo que un anticuerpo monoclonal, que puede tener actividad biolgica en humanos, puede que no tenga ninguna en rata.

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Otro concepto interesante es el de compuesto biosimilar frente a bioequivalente. En el caso de los medicamentos de tipo small molecule se dice que los genricos deben ser bioequivalentes, es decir deben tener los mismos principios activos y en la misma concentracin que los medicamentos originales; se supone que en estas condiciones deben tener la misma actividad pero en realidad se permite un margen de tolerancia de hasta el 20% con respecto al original. En el caso de biotecnolgicos se habla de biosimilares, ya que el principio activo nunca puede ser el mismo al original debido a la fuerte dependencia del proceso de produccin al que estn sujetos, como hemos explicado antes. Esto tiene consecuencias regulatorias, ya que para demostrar la seguridad y eficacia, a un biosimilar se le exigen nuevos ensayos que cubran estos aspectos, mientras que al bioequivalente no. La importancia de los medicamentos biotecnolgicos es cada vez mayor, de hecho se calcula que alrededor del 50% de los medicamentos en fase clnica es de este tipo. Ejemplos de medicamentos biotecnolgicos son citoquinas, activadores del plasmingeno, factores de crecimiento, protenas de fusin, enzimas, receptores, hormonas y anticuerpos monoclonales. Terapiasavanzadas Por medicamento de terapia avanzada se entiende cualquiera de los siguientes medicamentos para uso humano: Un medicamento de terapia gnica: producto obtenido mediante un conjunto de procesos de fabricacin destinados a transferir, in vivo o ex vivo, un gen profilctico, de diagnstico o teraputico, tal como un fragmento de cido nucleico, a clulas humanas/animales y su posterior expresin invivo. Un medicamento de terapia celular somtica: se entiende la utilizacin en seres humanos de clulas somticas vivas tanto autlogas (procedentes del mismo paciente) como alognicas (procedentes de otro ser humano) cuyas caractersticas biolgicas han sido modificadas sustancialmente como resultado de su manipulacin para obtener un efecto teraputico o preventivo basado en su actividad metablica, farmacolgica e inmunolgica.

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Un medicamento de ingeniera tisular: se entiende como tal aqul que contiene o est formado por clulas o tejidos manipulados por ingeniera, y del que se alega que tiene propiedades, se emplea o se administra a las personas para regenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano. Un producto de ingeniera tisular podr contener clulas o tejidos de origen humano, animal, o ambos. Las clulas o tejidos podrn ser viables o no. Podr tambin contener otras sustancias, como productos celulares, biomolculas, biomateriales, sustancias qumicas, soportes o matrices.

La evaluacin de los medicamentos de terapia avanzada suele requerir conocimientos y experiencia muy especficos, que van ms all del mbito farmacutico tradicional y abarcan zonas limtrofes de otros sectores, como los de la biotecnologa y los productos sanitarios. Los medicamentos de terapia avanzada estn sometidos a los mismos principios reguladores que otros tipos de medicamentos obtenidos por biotecnologa. Sin embargo, los requisitos tcnicos, en particular el tipo y la cantidad de datos sobre calidad, as como de datos preclnicos y clnicos necesarios para demostrar la calidad, seguridad y eficacia del producto, pueden ser muy especficos.

Asociacionesdeprincipiosactivos
Son medicamentos que asocian dos o ms principios activos, ya sean qumicos o biolgicos, en proporciones fijas. Los principales objetivos buscados con las asociaciones teraputicas y medicamentos de combinacin fija a menudo consisten en que las interacciones farmacolgicas o farmacocinticas den como resultado una mejor eficacia o perfil de seguridad. Tambin se combinan sustancias con el nico propsito de facilitar la dosificacin o la comodidad del paciente. Desde un punto de vista regulatorio y en especial, teniendo en cuenta las implicaciones en el desarrollo preclnico, las combinaciones pueden plantear las siguientes situaciones: Combinacin fija de compuestos ya aprobados anteriormente para ser utilizados en asociacin libre.

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Combinacin fija de compuestos aprobados anteriormente pero que no han sido aprobados para ser utilizados en asociacin.

Combinacin fija en la que una o ms sustancias son Nueva Entidad Qumica o biolgica. A su vez, este grupo puede consistir en la combinacin de una nueva entidad qumica o biolgica con una o ms sustancias previamente aprobadas y bien conocidas, o bien, una combinacin de dos o ms nuevas entidades qumicas o biolgicas.

Cada una de estas situaciones requerir desarrollos preclnicos diferentes.

B.2. CLASIFICACIN
TERAPUTICA

DE

LOS

MEDICAMENTOS

POR

SU

INDICACIN

La clasificacin de medicamentos por indicacin teraputica es muy extensa, ya que hay una categora por cada sistema orgnico y a su vez por cada tipo de patologa. De hecho, los medicamentos se pueden clasificar como destinados a sistema gastrointestinal, cardiovasculares, sistema nervioso, contra infecciones, anti-alrgicos, etc. En general, desde el punto de vista regulatorio todos tienen que seguir un esquema parecido, teniendo en cuenta que el desarrollo preclnico puede necesitar aproximaciones a la medida en casos particulares. En el marco de esta gua no vamos a hablar de todos las posibles categoras de medicamentos por indicacin teraputica, sino que nos centraremos en aquellas que presentan diferencias ms claras a la hora de establecer su camino regulatorio. Estos casos son el de los medicamentos para uso compasivo, en concreto antitumorales, y medicamentos para enfermedades de baja prevalencia, denominadas raras, que se conocen habitualmente como medicamentoshurfanos.

Antitumorales
A efectos de considerar requerimientos propios al grupo teraputico en los programas de desarrollo preclnico, antitumorales son medicamentos tanto de origen qumico como

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biotecnolgico, citotxicos o no, dirigidos a tratar el cncer en estado avanzado que amenaza la vida del paciente. Se benefician de este estatus regulatorio los medicamentos en etapas tempranas de desarrollo clnico (fase I y II) cuyos ensayos clnicos se van a llevar a cabo en pacientes terminales o con una esperanza de vida corta y con alternativas teraputicas limitadas. Quedan excluidos de esta categora regulatoria los medicamentos que se van a probar en poblacin sana o con esperanza de vida prolongada, as como aquellos cuya indicacin sea la prevencin del cncer o el tratamiento de los sntomas o efectos adversos de los agentes quimioterpicos.

Medicamentoshurfanos
Medicamentos hurfanos son aquellos dirigidos a prevenir, diagnosticar o tratar enfermedades hurfanas. Enfermedades hurfanas son aquellas cuya prevalencia es muy baja y no existen alternativas teraputicas adecuadas para cubrir las necesidades. Los requerimientos en cuanto a prevalencia son diferentes entre regiones y en funcin de la gravedad de las patologas, pero en general por ejemplo en Europa, la prevalencia debe de ser menor a 5 o 10 pacientes por cada 10.000 habitantes, para que un medicamento pueda obtener la designacin de medicamento hurfano. Esta categora de medicamentos goza de una serie de beneficios en cuanto a costes administrativos en los procedimientos regulatorios y derechos de exclusividad en las ventas que tiene por objetivo incentivar el desarrollo de este tipo de medicamentos, ya que de otro modo podra no quedar compensada la inversin realizada en el desarrollo con los beneficios esperados en su comercializacin. Asimismo, el hecho de que la prevalencia de la enfermedad sea muy baja lleva a que el nmero de pacientes y nmero de estudios clnicos necesarios para someter a registro dichos medicamentos sea ms reducido. Todo ello en conjunto comporta que el desarrollo de un medicamento hurfano implique costes globales ms reducidos y ayudas gratuitas por parte de la EMA (EuropeanMedicinesAgency) o FDA (Food and Drug Administration) en el asesoramiento cientfico y en la elaboracin de los

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protocolos clnicos. As pues, se trata de medicamentos que se benefician de ventajas estratgicas, econmicas y regulatorias. Sin embargo se debe de tener muy en cuenta que, al contrario que en el desarrollo clnico, el desarrollo preclnico no se ve reducido ni simplificado por el hecho de que un medicamento tenga la designacin de hurfano. Por lo tanto sta es una condicin que no se traduce en programas de desarrollo preclnico especiales. Es importante hacer hincapi en que hay compuestos que pueden estar englobados en dos o ms categoras diferentes y por tanto a la hora de elaborar el plan de desarrollo preclnico se tendr en cuenta los requisitos regulatorios que aplicaran a ambas categoras. Ejemplos: - Un compuesto puede estar clasificado como biotecnolgico, y que su indicacin sea oncolgica con lo cual tambin sera un compuesto antitumoral. - Otro ejemplo sera una vacuna de DNA para la que aplicaran tanto los principios y requisitos regulatorios de biotecnolgicos, como los de biolgicos por ser vacuna.

C.EFICACIAVERSUSSEGURIDAD
C.1.EFICACIA
Porqusonnecesarioslosestudios?
En las fases iniciales del desarrollo de un medicamento las agencias regulatorias enfocan su inters en los estudios de seguridad, por lo que suelen ser comparativamente menos exigentes en cuanto a la caracterizacin de la eficacia del compuesto, permitiendo aportar todava informacin reducida acerca del mecanismo de accin del mismo con objeto de justificar la exposicin de los pacientes a esa nueva terapia.

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En consecuencia, existe muy poca regulacin -apenas hay guas y documentos regulatoriosen torno a los estudios necesarios para probar la eficacia de los compuestos en esta fase temprana del desarrollo de un medicamento. Por otro lado, el promotor del compuesto es el primer interesado en conocer su eficacia, y en que esta sea mxima, antes de llegar al desarrollo clnico, donde el incremento de los costes es muy significativo. Los estudios de eficacia tienen como objetivo: Evaluar el mecanismo de accin. Verificar la actuacin frente a la diana teraputica seleccionada. Establecer la dosis mnima eficaz y la curva dosis-respuesta que posteriormente, en futuros ensayos clnicos, ayudarn a estimar una dosis teraputica. Establecer la pauta y va de administracin ms adecuadas en funcin de la farmacodinamia del compuesto y su perfil farmacocintico.

Quensayosesnecesarioconsiderar?
Estudios preclnicos relativos a eficacia. La Farmacodinamia (PD) examina ms especficamente como el compuesto ejerce su accin farmacolgica, como interacta y el tipo de reacciones que tienen lugar a nivel celular, tisular y de rgano, as como la curva de dosisrespuesta. La PD es crucial para el diseo de los estudios de toxicologa as como para la evaluacin y extrapolacin de los datos toxicolgicos a humanos. Los estudios de eficacia se realizan tanto invitrocomo invivo. Los aspectos que hay que considerar a la hora de su diseo son la relacin entre la estructura y la actividad, la correcta eleccin de los sistemas experimentales tanto invitro, lneas y cultivos celulares, como la eleccin de los modelos animales con respecto a la patologa humana a tratar, modelos regulatoriamente aceptados, modelos con disfuncin inducida (farmacolgica, patologa, etc.).

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C.2.SEGURIDAD
Porqusonnecesarioslosestudios?
El objetivo de estos estudios del desarrollo preclnico es salvaguardar, ya en esta fase tan temprana del desarrollo de un medicamento, la seguridad del paciente, es decir, detectar y evitar todo riesgo o posible dao para el ser humano. Estos estudios deben dar respuesta a las siguientes cuestiones: Caracterizacin de los efectos txicos y reversibilidad de los mismos. Identificacin de los rganos diana. Determinacin de la relacin dosis-respuesta: qu dosis ejercen qu efectos. Establecimiento del NOAEL (NonobservedAdverseEffectsLevel).

As mismo, se deben correlacionar los efectos txicos con la exposicin sistmica al compuesto mediante la toxicocintica e identificar biomarcadores para la estimacin de una dosis inicial segura y un diseo adecuado en los futuros ensayos clnicos en humanos. As pues, estos estudios estn sujetos a estrictas regulaciones internacionales existiendo una gran cantidad de guas de las diferentes agencias acerca de cmo han de llevarse a cabo. Es por todo esto que los estudios preclnicos de seguridad se consideran estudios regulatorios y se han de llevar a cabo siguiendo unos requisitos determinados de acuerdo con las guas en vigor y las Buenas Prcticas de Laboratorio (BPLs-GLPs).

Queensayosesnecesarioconsiderar?
Farmacocintica/toxicocinticaymetabolismo(ADME-Tox) La farmacocintica (PK) describe lo que le sucede al frmaco por accin del organismo. La farmacocintica depende de la dosis administrada, de la va de administracin y del estado fisiolgico del organismo as como de las propiedades fsico-qumicas del compuesto (solubilidad, estabilidad,). Un estudio PK tpico supone la administracin de una cantidad

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fija del compuesto (dosis) al sujeto y la recogida de muestras de sangre a diferentes tiempos despus de la administracin para la determinacin de las concentraciones del compuesto y de sus metabolitos. Esto implica la necesidad de disponer de mtodos analticos validados, sensibles y reproducibles que permitan la deteccin del frmaco y de sus metabolitos as como, en determinados tipos de ensayos, la necesidad de marcar los compuestos radiactivamente. En esta fase se estudia la Absorcin (biodisponibilidad dependiente de la forma de administracin y de las propiedades fsico-qumicas), la Distribucin del compuesto (unin a protenas plasmticas y tisulares, distribucin en tejidos, distribucin en hembras gestantes, etc.), su Metabolismo (estabilidad metablica en microsomas y hepatocitos, citocromos empleados, comparacin nter-especies, identificacin de metabolitos, etc.) y la Excrecin (incorporacin y excrecin en suspensin de hepatocitos, balance de masas, etc.) El estudio permite identificar, si los hubiera, efectos txicos del compuesto as como la forma de administracin ms apropiada y la dosis a utilizar. Tradicionalmente los estudios de ADME (Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin) se realizan en dos especies de mamferos, una de ellas de roedor, utilizando diferentes dosis y aplicadas a hembras y machos.
Pruebas ADME Parmetro Experimento
Absorcin Distribucin Metabolismo Eliminacin Clulas Caco-2 Clulas MDCK Transporte PGP Perfil farmacocintico "invivo" Unin a protenas plasmticas "invitro" Distribucin en tejidos "invivo" Estabilidad metablica (microsomas, fracciones subcelulares, hepatocitos) Estudios de inhibicin de P450 (microsomas) Estudios de induccin de P450 (chips de ADN, dosis mltiple) Cuantificacin del compuesto y sus metabolitos en fluidos biolgicos

Figura8. ExperimentostipoparaevaluarlaspropiedadesADMEdeloscandidatosamedicamentos.

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Mientras que los modelos animales se siguen utilizando para los estudios txico-cinticos, en la ltima dcada se ha desarrollado una importante variedad de ensayos in vitro que ayudan a predecir las propiedades ADME-Tox. Entre estos destacan los cultivos celulares (Caco-2; HT 29, T-84, etc.) y modelos fisiolgicos (Tecnomouse, Log P, etc.). Un solo ensayo no puede sustituir la complejidad del sistema experimental invivo, por lo que sigue la estrategia de intentar validar mtodos que puedan sustituir algunos aspectos o etapas de los estudios principales en el animal. As pues, toda la aproximacin invitro a la prediccin de la toxicidad, debe de considerar una batera de ensayos diferentes tendientes a cubrir el mayor nmero de respuestas posibles y permitir la confirmacin de los resultados. El uso de estos ensayos permite obviar en parte las limitaciones de los invivo, alto costo, variaciones nter-especies y problemas ticos. La combinacin de estudios in vitro junto con los datos toxicocinticos invivo obtenidos en los estudios de toxicologa han permitido relegar otros anlisis in vivo ms costosos para fases posteriores del desarrollo (antes de fase III) y/o siempre que este justificada su realizacin. La incorporacin de otros modelos animales alternativos a los mencionados, tales como invertebrados o pequeos vertebrados (Zebrafish) a la preclnica temprana, refuerza la tendencia a posponer los ensayos invivo de validez regulatoria con mamferos a la fase clnica. Si bien estos ltimos ensayos, hoy por hoy, no tienen validez regulatoria, se consideran una herramienta muy til de screening para discriminar productos con distintos niveles de seguridad, permitiendo descartar aquellos no seguros.

ICH S3A Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies ICH S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies.
Farmacologadeseguridad Los estudios de farmacologa de seguridad estn concebidos para caracterizar las acciones farmacolgicas no deseadas del medicamento sobre los diferentes sistemas funcionales del organismo. En primera instancia, se evaluarn los efectos del frmaco sobre rganos o

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funciones vitales, lo que incluye el sistema nervioso central (SNC) (actividad motora espontnea, Irwin, etc.), sistema cardiovascular (SCV) (hERG human EthergogoRelated Gene-, evaluacin de la prolongacin del intervalo QT, funcin cardiaca en animal anestesiado, etc.) y sistema respiratorio (SR) (Pletismografa de todo el cuerpo, presin arterial pulmonar, etc.). Puede requerirse tambin la evaluacin de los efectos sobre otros sistemas como renal, gastrointestinal o nervioso autnomo si existen indicios o alertas especficas para el compuesto o para la clase farmacolgica a la que pertenece.

ICH S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals. ICH S7B Nonclinical evaluation of QT Interval prolongation.
Toxicidad Con estos estudios se pretende identificar la potencial toxicidad del candidato tan temprano como sea posible. Con el fin de armonizar los requerimientos, en cuanto al tipo y duracin de estudios necesarios para cada fase del desarrollo de un medicamento, se han establecido numerosas guas. Las dos siguientes son las de jerarqua superior.

ICH M 3(R2) Non clinical safety studies for the conduct of human Clinical trials and marketing authorization for Pharmaceuticals. ICH S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals.
La definicin de los ensayos toxicolgicos a realizar es altamente dependiente del producto y de su aplicacin as como de la fase clnica a la que tienen que dar cobertura. Es decir, hay bateras de ensayos que son de estricto cumplimiento para la solicitud del ensayo clnico y conforme se va avanzando en la fase clnica se van incorporando nuevos datos al expediente. Es por esto que es muy importante definir exactamente que tenemos que hacer y que no, caso a caso, as como el momento y las condiciones que aplican para no desperdiciar recursos y tiempo. (Figura 9) Para una completa caracterizacin del perfil de toxicidad de un compuesto se deben realizar estudios de toxicidad sistmica general, tolerancia local, genotoxicidad, efectos

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inmunolgicos adversos como la sensibilizacin, y, en algunos casos, estudios sobre la funcin reproductora y sobre la descendencia. Las pruebas preclnicas de toxicidad a dosis nica y en dosis repetidas brindan una valiosa informacin sobre la seguridad del producto, al incluir el estudio macroscpico e histopatolgico de todos los rganos, as como evaluaciones de las vas de administracin y el establecimiento de la dosis segura. Los estudios toxicolgicos se clasifican en:

Toxicologa general: su objetivo es demostrar cualquier tipo de efecto txico que afecte morfolgica o funcionalmente a los distintos rganos o sistemas del individuo.

ICH S4 Duration of chronic toxicity testing in animals (rodent and non rodent toxicity testing). EMA Guidance on repeated dose toxicity.
-

Toxicidadadosisnica. Evaluacin de los efectos adversos resultado de una sola exposicin a una sustancia. Este tipo de estudios fueron un requerimiento importante en el pasado. Sin embargo en la actualidad solamente se recomiendan en casos muy particulares.

Toxicidad por dosis repetida. Se pretende evaluar el efecto txico de la administracin reiterada durante un periodo de tiempo ms largo (desde dos semanas hasta varios meses). Puede revelar efectos acumulativos e identificar los rganos diana. Para que sea lo ms predictiva posible de los efectos para el ser humano, se replica en la medida de lo posible la pauta de administracin propuesta en humanos, maximizando la exposicin mediante perodos ms prolongados y/o mltiplos elevados de la dosis.

Genotoxicidad. El objetivo es evaluar los efectos del medicamento sobre el material gentico (genes y cromosomas). No existe un ensayo nico que permita determinar el potencial genotxico de los frmacos en desarrollo. Se determina mediante una batera de estudios acotada y que incluye ensayos invitro e invivo. Como la Fase clnica I se limita a un nmero pequeo de voluntarios solamente se requieren resultados de los test in vitro de mutagnesis bacteriana y estudios en lneas

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celulares de mamfero en cultivo. Para fases mas avanzadas se requieren datos ms exhaustivos invivo.
ICH S2(R1) Guidance on genotoxicity testing and data interpretation for pharmaceuticals intended for human use.

Toxicologa de la reproduccin y desarrollo. Sin embargo, hay circunstancias especiales en las que es necesario acometer ensayos invivo para la autorizacin de la fase clnica. Tales son el caso de ensayos en los que hay que reclutar mujeres embarazadas, en edad frtil, o en nios. Consiste en el estudio de los efectos del medicamento sobre la capacidad reproductiva de los progenitores y sobre la descendencia a lo largo de los tres segmentos de la reproduccin: fertilidad y desarrollo embrionario temprano, desarrollo embriofetal (o perodo de organognesis) y desarrollo peri y posnatal.

ICH S5(R2) Detection of toxicity to reproduction for medicinal products & toxicity to male fertility.

Potencial carcinognico. Consiste en evaluar la capacidad de un medicamento en inducir o aumentar la probabilidad de que aparezcan tumores cuando es administrado a lo largo de toda la vida del animal. Son estudios de dos aos de duracin que se realizan en roedores. Deben realizarse para dar soporte a la fase final de registro en la mayora de casos en los que el medicamento vaya a administrarse de forma crnica en el ser humano.

ICH S1A Guideline on the need for carcinogenicity studies of pharmaceuticals ICH S1B Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals. ICH S1C(R2) Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals

Tolerancialocal.El objetivo es evaluar el efecto txico en el sitio de administracin y la regresin de las lesiones en caso de producirse. La prueba de tolerancia local tiene como objetivo evaluar el dao local provocado por la administracin de un medicamento, diferenciando entre el dao tisular causado por efectos puramente

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fsicos (temperatura, volumen de muestra, mtodo de administracin) o qumicos (pH, corrosividad) y el originado por los efectos frmaco-toxicolgicos. Asimismo, existen ensayos especficos para poner de manifiesto el potencial de sensibilizacin (alergia de contacto) y la fototoxicidad.

Toxicologaespecial:son aquellos estudios que se clasifican en funcin del efecto que se quiere investigar ya sea por el rgano (Ej. hepatotoxicidad) o sistema (Ej. neurotoxicidad) o para entender mecanismos de toxicidad.
-

Inmunotoxicologa. Consiste en la evaluacin de la capacidad del medicamento para inducir efectos txicos sobre el sistema inmunitario. No existe un tipo de ensayo nico, ya que dependiendo de si se observan o no determinados efectos sobre el sistema inmunitario en los estudios de dosis repetida, se debern hacer estudios adicionales que van a variar segn el tipo de efecto encontrado. Un caso particular que a menudo se debe investigar en medicamentos de origen biotecnolgico es la induccin de inmunogenicidad, es decir, la capacidad del compuesto para inducir la formacin de anticuerpos anti-frmaco.
ICH S8 Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals.

Tipo de estudio
Farmacodinamia Farmacologa de seguridad (corebattery) SNC SCV S. Respiratorio

En soporte a
Fase I

Fase I

Toxicocintica Toxicidad repetida (duracin ajustada a ensayo clnico) Genotoxicidad invitro Tolerancia local Metabolismo invitro Toxicidad repetida (duracin ajustada a ensayo clnico) Genotoxicidad invivo ADME invivo Toxicidad a dosis repetida crnica (excepciones)

Fase I Fase I Fase I Fase I Fase I o Fase II Fase II Fase II Fase III Fase III

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Tipo de estudio
Fertilidad desarrollo embrionario Desarrollo peri-postnatal

En soporte a
Fase III Fase III

Caso especiales Tipo de estudio


Cancerognesis Desarrollo embrio-fetal Toxicidad aguda

En soporte a
Registro Segn reclutamiento de mujeres embarazadas No se requiere (salvo en casos particulares)

Figura9. FasesdelaClnicaenlasquesonnecesariaslasdistintaspruebastoxicolgicas. Fuente:InnoquaToxicologyConsultants,S.L.

D. QU

TIPO DE MODELOS DEBO INCLUIR EN MIS ENSAYOS?

IN

VITRO,INVIVO,INSILICO?
La sociedad demanda medicamentos cada vez ms eficaces y seguros a la vez que demanda una utilizacin racional de animales de ensayo. Directiva 86/609/EEC. Siempre que haya una alternativa in vitro viable y validada que sustituya a un ensayo con animales, no se debern utilizar animales El valor predictivo de los ensayos, in vivo e in vitro, en la evaluacin del riesgo de toxicidad para el hombre de nuevas molculas depende de un diseo y elaboracin correcto de la batera de ensayos as como de un anlisis muy cuidadoso de la informacin obtenida primeramente in vitro y secundariamente in vivo y de su, tambin, correcta interpretacin. Esta tendencia ha propiciado de forma extraordinaria el desarrollo de modelos in vitro alternativos a la experimentacin animal para estudios de actividad farmacolgica y toxicolgica en las fases iniciales de desarrollo, lo que permite de manera eficaz reducir el numero de posibles candidatos a frmacos. Por su propia naturaleza los modelos in vitro son una simplificacin de una realidad mucho mas compleja, el ser vivo, por eso en muchas ocasiones la informacin que son

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capaces de proporcionar es limitada y, a menudo, tienen una mala correlacin con los resultados obtenidos in vivo. Aun as, no cabe ninguna duda de que ofrecen ventajas intrnsecas muy destacables para evaluar caractersticas esenciales de los futuros medicamentos, dada su simplicidad, disponibilidad, bajo coste, fcil control de las variables experimentales, necesidad de cantidades muy pequeas de la molcula en estudio y la posibilidad de realizar estudios en etapas muy tempranas de desarrollo.
Ensayos de genotoxicidad invitro ms empleados Objetivo de la demostracin Ensayos
- Ensayo de mutaciones reversas en Salmonellatyphimurium - Ensayo de mutaciones reversas en Escherichiacoli - Ensayo de mutaciones gnicas en Saccharomycescerevisiae Mutaciones gnicas o puntuales - Ensayo de mutaciones gnicas en clulas de mamfero en cultivo: CHO, L5178Y TK+/- (este ltimo es actualmente uno de los ms recomendados) - Ensayos de transformacin en clulas de mamfero - Ensayo de mutaciones gnicas en Aspergillusnidulans - Ensayo de mutaciones gnicas en Neurosporacrassa Aberraciones cromosmicas Otros tipos de efectos sobre los cromosomas - Ensayo citogentico en clulas de mamfero: CHO, CHL o linfocitos - Ensayo de intercambio de cromtidas hermanas. - Ensayo de recombinacin mittica en Saccharomycescerevisiae. - Lesin y reparacin de ADN en clulas de mamfero.

Figura10. Ensayosdegenotoxicidadinvitromsempleados,segnelobjetivodelademostracin.

La disponibilidad de cultivos de clulas humanas de diferentes rganos y tejidos as como de diferentes patologas, permite una mayor aproximacin al ser humano. Constituyen un alternativa capaz de reemplazar a los animales para determinados estudios del desarrollo preclnico, o de complementarlos. Sin embargo, los tejidos, slo proporcionan una condicin exvivo aislada, que no es del todo representativa de la respuesta invivo debido a que la accin del frmaco a menudo implica al metabolismo y la interaccin entre diferentes tejidos. Por ejemplo, los efectos de un frmaco sobre el msculo pueden involucrar al intestino en su absorcin y al hgado para metabolizarlo. En este contexto, los modelos celulares hepticos de origen humano, constituyen una herramienta idnea para abordar estudios encaminados a predecir en humanos la toxicidad y el metabolismo heptico de nuevas molculas. En

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cualquier caso son de gran ayuda para la toma de decisiones hasta el punto de poder detener el desarrollo del medicamento, a la vista de los resultados con el consiguiente ahorro econmico y de tiempo. Sin embargo el uso de animales en las pruebas preclnicas es obligado, ya que datos procedentes de los distintos modelos animales validados forman parte de la informacin contenida en el Dossier remitido a las autoridades regulatorias para la autorizacin del ensayo clnico. Una parte de los estudios encaminados a evaluar el riesgo de toxicidad del compuesto se debe de llevar a cabo en animales de experimentacin, que aun siendo de gran valor para la evaluacin del riego txico, proporcionan resultados que no siempre han podido ser extrapolados al hombre. De hecho, hay compuestos que fallan en etapas tardas del desarrollo lo que demuestra que los animales modelo no son suficientemente predictivos de la situacin real en humanos. Conocer de antemano cual es el modelo animal idneo es la manera mas eficaz de reducir el uso innecesario de animales, y una de las maneras de contribuir a una investigacin mas racional y slida desde el punto de vista cientfico y ms humana desde el punto de vista tico. En la Figura 11 se indica el porcentaje de utilizacin de los distintos modelos en los estudios de ADME/toxicocintica.

Figura11. PorcentajedeutilizacindelosdistintosmodelosenlosestudiosdeADMETox.

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Adems de los modelos tradicionalmente usados, roedores, cerdos, perros y primates no humanos, algunos de los cuales deben de ser necesariamente incluidos en las pruebas toxicolgicas de validez regulatoria, existen otros modelos, vertebrados e invertebrados, cuya inclusin en el desarrollo no clnico debe de ser considerada. Los modelos de organismos invertebrados ms tpicos son Drosophila melanogaster y Caenorhabditiselegans. El uso de estos modelos se basa en la existencia de rutas moleculares muy conservadas entre estos invertebrados y los humanos que combinndolo con la gentica, la biologa celular y las herramientas disponibles en biologa molecular, hacen que estos sistemas modelo sean adecuados para investigacin.

Drosophila melanogaster: Se han desarrollado modelos para muchas patologas como por ejemplo, metstasis, Alzheimer, enfermedad de Huntington.

Caenorhabditiselegans:Su estructura es sencilla y es transparente lo que permite la observacin de fenotipos celulares. El amplio estudio de la apoptosis en C.elegans ha demostrado una regulacin muy similar a la de mamferos. Por lo tanto, este nematodo resulta ser un buen modelo para el estudio de genes implicados en apoptosis y para la deteccin de compuestos que modulan este proceso, lo cual tiene importantes aplicaciones en el desarrollo de tratamientos contra el cncer. Adems, el sistema nervioso de C.elegans es muy simple lo que lo convierte en un buen modelo para el estudio de enfermedades neurodegenerativas.

Daniorerio(pez cebra):es uno de los nuevos modelosdevertebrados ms utilizados en los ltimos aos. Su genoma est casi finalizado y la disponibilidad de las secuencias gnicas ha facilitado el aislamiento y la manipulacin de su genoma. Los embriones de pez cebra son transparentes lo que permite la evaluacin directa e in vivo del efecto del frmaco sobre los rganos y tejidos. El pez cebra es fcil de criar y mantener, y su fecundidad es alta (cada hembra puede producir 100 a 200 huevos por apareamiento, ofreciendo un gran nmero de animales para ensayos).

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Dado que el pez cebra tiene rganos similares a los de mamferos, resulta ser un modelo mucho ms til que D.melanogaster y C.elegans para el estudio de la funcin de los genes y el efecto de los frmacos en seres humanos. Como conclusiones ms importantes cabe destacar que:

Los modelos in vivo de invertebrados son ticamente ms aceptables y pueden complementar los ensayos con vertebrados.

Aportan considerables ventajas: amplia disponibilidad, genomas secuenciados, pocos requerimientos para su cra y mantenimiento, alta fecundidad, capacidad de gentica de modificacin y trazabilidad experimental

Los nuevos modelos de Daniorerio(pez cebra) permiten realizar pruebas preclnicas invivo ms rpidas, precisas y rentables.

Los modelos de invertebrados de Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans, y nuevos insectos como Locustamigratoria, son fciles de reproducir y baratos.

En relacin a nuevos modelos con mayor valor predictivo o alternativas en las tecnologas insilico, existe actualmente una gran demanda. Se han hecho avances significativos en el desarrollo de estos modelos para predecir las propiedades ADME-Tox en frmacos candidatos. Por ejemplo, la convergencia de aspectos estructurales de compuestos potenciales, con datos de investigacin in vivo e in vitro, permite el modelado computacional y matemtico del comportamiento de los compuestos, lo que puede a su vez ser utilizado para predecir las respuestas humanas in vivo. Adems, las tecnologas in silico estn avanzando en su capacidad para trazar respuestas en relacin con una enfermedad. El modelado molecular y las simulaciones fisiolgicas son aspectos importantes del descubrimiento de frmacos porque se pueden predecir las principales propiedades fisicoqumicas de los compuestos y su comportamiento biolgico.

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Las aproximaciones del modelado molecular estn basadas en evaluaciones computacionales de las relaciones cuantitativas estructura-actividad (Structure Activity Relationships SAR) o sistemas basados en conocimiento, como la quimioinformtica. Los modelos insilico son programas de software de gran alcance que integran datos de, por ejemplo, transcripcin, regulacin, traduccin, redes intracelulares de la seal transduccin, activacin transcripcional, genmica, protemica, divisin celular, por nombrar slo algunos. En general, los modelos de prediccin in silico se han desarrollado para hacer frente al cuello de botella asociado al descubrimiento y desarrollo de frmacos in vitro e in vivo que resulta ser muy costoso. La base metodolgica de modelos in silico implica la manipulacin de datos de estudios empricos. Los modelos establecidos se estn complementando con aproximaciones de inteligencia artificial (AI) entre las que se incluyen las redes neuronales artificiales y la programacin gentica. Conclusiones ms importantes de los ensayos insilico:

Las plataformas in silico proporcionan informacin predictiva de ADME-Tox, rpida y rentable, reduciendo los amplios requisitos que son necesarios en estudios invivo.

Se estn desarrollando potentes modelos insilico para integrar, analizar, visualizar, interpretar y manipular datos de diferente naturaleza.

Las tendencias actuales en los modelos computacionales incluyen aplicaciones virtuales de estructuras moleculares en 3D, relaciones estructura-actividad, perfiles metablicos, creacin de pacientes virtuales, desarrollo de programas traslacionales basados en genmica y desarrollo de software de nueva generacin para secuenciacin genmica.

Las capacidades de las plataformas in silico acelerarn y apoyarn la toma de decisiones en las pruebas ADME-Tox en preclnica.

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E.CUNDOUSARGLP,GCP,GMP?
Existe cierta confusin entre los promotores de ensayos clnicos acerca de cuando usar condiciones GLP (Good Laboratory Practice) y/o GMP (Good Manufacturing Practice). En trminos generales condiciones GLP no son necesarias hasta que no se hagan los estudios de seguridad preclnicos que den soporte a la aprobacin de los ensayos clnicos. As pues se requieren condiciones GLP solo para los estudios de seguridad, incluyendo toxicidad general, genotoxicidad, toxicocintica y farmacologa de seguridad y para aquellos que dan soporte a los estudios de seguridad, como por ejemplo las validaciones de mtodos analticos y bioanalticos. No se requiere para los estudios de eficacia, tanto los in vitro como los in vivo. No se requiere para la batera de ensayos ADME (Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin) invitro o invivo. Las Buenas Prcticas de Laboratorio, BPL o GLP, es un sistema de calidad relacionado con el proceso de organizacin y las condiciones en las que los estudios preclnicos de seguridad (relacionados tanto con la salud como con el medio ambiente) son planificados, realizados, controlados, registrados, archivados e informados. Los principios de las GLP se desarrollaron en su momento para promover la calidad y validez de los datos de los ensayos que se llevaban a cabo para determinar la seguridad de sustancias y productos qumicos. Dichos principios deben ser seguidos por las instalaciones que realizan este tipo de estudios de seguridad. La calidad de los datos obtenidos en estos estudios preclnicos tiene una importante dimensin internacional, ya que si las autoridades reguladoras en los diferentes pases pueden confiar en los datos de ensayos de seguridad que se llevan a cabo en el exterior, la duplicacin de ensayos se pueden evitar y se ahorran costes tanto para el gobierno como la industria. Por otra parte, estos principios comunes de BPL facilitan el intercambio de informacin al tiempo que contribuye a la proteccin de la salud y el medio ambiente.

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Es importante destacar que en Europa existe un sistema de acreditacin y verificacin del cumplimiento de GLPs. Sin dicha certificacin, una instalacin no puede declarar que realiza estudios bajo GLPs. Los principios de las buenas prcticas de laboratorio los establece la OECD (Organizacin para la Cooperacin y el Desarrollo Econmico), la cual ha emitido una serie de guas en la que se desarrollan las diferentes facetas de las BPL: http://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecd-series-on-principles-of-good-laboratorypractice-and-compliance-monitoring_2077785x Las Buenas Prcticas Clnicas (Good Clinical Practices - GCP) requeridas en la fase clnica son equivalentes a las GLP esto es, conjunto de requisitos ticos y cientficos de calidad reconocidos a escala internacional, que deben cumplirse en la planificacin, la realizacin, el registro y la comunicacin de los ensayos clnicos en que participen seres humanos. Su cumplimiento garantiza la proteccin de los derechos humanos, le seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, as como la fiabilidad de los resultados del ensayo clnico. Las Buenas Prcticas de Fabricacin (GoodManufacturingPractice - GMP) es un sistema de autorizacin de fabricacin que asegura que todos los productos autorizados en la unin europea se fabrican / o son importados por fabricantes autorizados y siguiendo unas normas de calidad y cuyas actividades son inspeccionadas regularmente por las autoridades competentes. Las GMPs son obligatorias para todos los laboratorios farmacuticos fabricantes de la Unin Europea tanto si los productos se venden dentro o fuera de la Unin. La comisin europea aprob dos directivas que establecen principios y directrices de buenas prcticas de fabricacin (GMP), la Directiva 2003/94/CE se aplica a medicamentos de uso humano y la Directiva 91/412/CEE a los de uso veterinario. Asimismo la comisin ha emitido guas ms detalladas en las que se abordan los principios de las GMPs en el mbito de la Gua de Buenas Prcticas de Fabricacin.

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Es importante aadir que as como para los ensayos clnicos se considera obligatorio utilizar lotes fabricados bajo GMPs, para los estudios preclnicos esto no es un requisito, en ste ltimo caso es aconsejable utilizar lotes bien caracterizados y lo ms similares posibles a los que se usarn en clnica pero no han de estar fabricados necesariamente bajo GMPs. El desarrollo qumico y la produccin de los frmacos no qumicos, tal y como figura en el siguiente esquema precisa de condiciones GMP:

F. PREFORMULACINYPREPARACINDELOTES. QUDEBOTENEREN
CUENTA?
En el momento de comenzar los estudios preclnicos con finalidad regulatoria, es decir, los estudios orientados a dar soporte para la autorizacin de ensayos clnicos, el compuesto debe de estar bien caracterizado qumicamente, se debe conocer su pureza, contenido de impurezas, demostrar que es estable a lo largo del estudio y haber desarrollado un mtodo analtico que permita emitir un certificado de anlisis BPL (Buenas Prcticas de Laboratorio) asociado al lote que se va a utilizar. Adems, los lotes a utilizar en el desarrollo preclnico deben ser representativos de los que despus se utilizarn en los ensayos clnicos. Sin embargo, a diferencia de los lotes para ensayos clnicos, no es necesario que cumplan con requisitos de produccin de Buenas Prcticas de Fabricacin (o GMP, -Good Manufacturing Practices- por sus siglas en ingls).

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Conforme avanza el desarrollo de un medicamento la escala de produccin de los lotes pasa de ser de escala piloto (muy reducida) a escala industrial, de tamao cada vez mayor. Es recomendable que los estudios preclnicos principales para el soporte de un ensayo clnico utilicen lotes de compuesto producidos a escala similar a la que se va a utilizar en el lote clnico. De esta manera se garantiza mejor la representatividad entre lotes preclnicos y clnicos.

4.CASOSPRCTICOS
A continuacin se facilitan una serie de ejemplos de programas de desarrollo preclnico de diferentes tipos de compuestos para dar cobertura al primer ensayo en humanos, de acuerdo con el marco regulatorio que aplica en cada caso. El objetivo de esta seccin no es suministrar la estrategia a seguir para cada tipo de medicamento, ya que es imposible y excede el alcance de esta Gua, sino orientar al usuario en los elementos a tener en cuenta e ilustrar la complejidad y variabilidad que puede existir en el desarrollo, dependiendo de cada caso particular. La eleccin adecuada de los estudios necesarios y sus diseos tiene amplias repercusiones en calendarios, presupuestos y probabilidades de xito regulatorio, por lo que la responsabilidad ltima en la seleccin de un programa es del promotor ayudado de su equipo asesor.

A.QUMICO(SMALLMOLECULE)
A la hora de disear un programa de desarrollo preclnico es importante contar con la informacin suficiente acerca del diseo clnico, indicacin, pauta y duracin del ensayo clnico. El presente ejemplo de programa preclnico corresponde a una small molecule que adems es nueva entidad qumica (NCE). Se puede considerar programa estndar para soportar el primer ensayo clnico o una prueba de concepto en humanos. Marcoregulatorio ICH Topic M3 (R2): NonClinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrials andMarketingAuthorizationforPharmaceuticals

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ICH Topic S2 (R1): Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals IntendedforHumanUse

ICH Topic S7A: SafetyPharmacologystudiesforhumanpharmaceuticals ICH Topic S7B: NonclinicalEvaluationofQTIntervalProlongation ICH S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in ToxicityStudies

ICH S8: ImmunotoxicitystudiesforhumanPharmaceuticals FDA: GuidanceforIndustry: BioanalyticalMethodValidation EMA: GuidelineonBioanalyticalMethodValidation EMA: NoteforGuidanceonRepeatedDoseToxicity EMA: Guidelineontheevaluationofcontrolsamplesinnonclinicalsafetystudies:checking forcontaminationwiththetestsubstance

Propuestadeprogramapreclnico Farmacodinamia La informacin de estos estudios debe estar disponible antes de la administracin en humanos. Las agencias requieren datos de eficacia del producto en modelos animales o in vitro as como una idea del mecanismo de accin del compuesto para justificar la exposicin de pacientes a dicho compuesto en desarrollo. Uninareceptores Es un estudio en el que se somete el compuesto y sus metabolitos principales a una batera conocida de receptores celulares, para identificar sobre cul de ellos presenta actividad farmacolgica, ya sea desde un punto de vista agonista o antagonista.

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Estudiosfarmacodinmicosenanimales Son estudios en los que se pretende valorar la actividad farmacolgica del producto sobre modelos animales. Dependiendo de la indicacin teraputica, los modelos experimentales pueden ser muy diversos. Farmacocinticaymetabolismo Farmacocintica Son estudios complementarios pero recomendables en una etapa inicial del desarrollo que permiten definir el perfil farmacocintico del producto en las especies que se usarn en toxicologa. Metabolismoinvitro Estudio in vitro comparativo utilizando microsomas o hepatocitos con la finalidad de establecer el perfil metablico del producto desde un punto de vista cualitativo, as como poder identificar posibles metabolitos y posibles diferencias entre especies. Este estudio es predictivo del metabolismo invivo. Toxicologa En general, los estudios de toxicologa debern disearse de forma que se pueda caracterizar la naturaleza de los efectos txicos del compuesto, rganos diana y capacidad para la reversibilidad de los efectos. Adems, es necesario que los estudios permitan establecer la NOAEL (dosis mxima sin efectos adversos), la cual permitir establecer mrgenes de seguridad y estimar las dosis seguras para administrar en humanos. Estos estudios debern ser realizados bajo BPL (Buenas Prcticas de Laboratorio). Rangodedosisenroedor Este estudio de corta duracin se realizar con la finalidad de obtener una informacin preliminar sobre la toxicidad del producto, establecer la MDT (Mxima Dosis Tolerada) y la MDL (Mnima Dosis Letal). Esta informacin permitir escalar las dosis en el estudio principal en roedor. Las especies de roedor preferentes para toxicologa son rata y ratn.

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Rangodedosisennoroedor Se realizar un estudio de dosis ascendentes, con la finalidad de obtener un perfil toxicolgico preliminar en una segunda especie y obtener informacin para escalar las dosis del estudio principal en dicha especie. Las especies de no-roedor preferentes para toxicologa son perro, mono y minipig. Estudiodeadministracinrepetidaenroedor Se realizar un estudio por una duracin igual o superior a la exposicin en humanos en el ensayo clnico. Se evaluarn signos clnicos, peso corporal y consumo de comida. Se realizarn anlisis bioqumico-hematolgicos, oftalmoscopia, determinaciones de los niveles del compuesto en plasma para su valoracin toxicocintica, observacin macroscpica de rganos e histopatologa de los principales tejidos. Se evaluar asimismo la reversibilidad de los posibles signos toxicolgicos que se hayan presentado durante el periodo de exposicin. Estudiodeadministracinrepetidaennoroedor Se realizar un estudio por una duracin igual o superior a la exposicin en humanos en el ensayo clnico. Se evaluarn prcticamente los mismos parmetros descritos para roedor y adems, se obtendrn electrocardiogramas de los animales, con la finalidad de identificar posibles efectos del frmaco sobre el sistema cardiaco. EstudiosdeGenotoxicidad TestdeAmes: Es un test de referencia en el que se establece el posible potencial mutagnico de un compuesto utilizando como modelo diferentes cepas de Salmonella typhimurium y E. coli, expuestas al compuesto, con y sin activacin metablica (S9). Estudio de genotoxicidad in vitro en clulas de mamfero: En esta fase del desarrollo preclnico, las guas establecen la necesidad de evaluar la posible genotoxicidad del frmaco cmo mnimo en un estudio que no utilice un modelo microbiolgico. Se realizar in test in vitro en clulas de mamfero para identificar efectos genotxicos sobre los cromosomas.

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EstudiosdeInmunotoxicidad Si durante la valoracin de los estudios estndares de toxicologa, se observan alteraciones que puedan ser asociadas a efectos sobre el sistema inmunitario, ser necesaria la realizacin de estudios especficos para tipificar los efectos sobre el sistema inmune. Estudiosdetoxicologadelareproduccinyeldesarrollo Aunque a menudo estos estudios no son necesarios, habr que valorar en cada caso particular la necesidad de realizarlos, adecuando siempre el programa preclnico a las necesidades del ensayo clnico que se desea soportar. Toxicocintica Validacindemtodosanalticos: Los mtodos bioanalticos utilizados en la determinacin de un frmaco en muestras de plasma han de ser validados siguiendo unos parmetros determinados que se establecen en las guas correspondientes de la EMA (EuropeanMedicines Agency) y FDA (FoodandDrugAdministration), con la finalidad de demostrar su idoneidad en el anlisis de las muestras biolgicas obtenidas en los estudios. Evaluacintoxicocintica: En los estudios toxicolgicos invivo definidos anteriormente, se realizar la determinacin bioanaltica del frmaco en las muestras de plasma obtenidas a diferentes tiempos despus de la administracin con el fin de verificar la exposicin sistmica al compuesto en cuestin durante los estudios. Se debe valorar caso por caso la necesidad de evaluar tambin la exposicin a metabolitos principales del frmaco. Farmacologadeseguridad Antes de que un frmaco sea probado en un estudio clnico con humanos, se deben realizar estudios con la finalidad de evaluar efectos farmacolgicos sobre rganos o funciones vitales: Estudios sobre el sistema nervioso central Estudios sobre el sistema cardiovascular Estudios sobre el sistema respiratorio

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Dependiendo de los resultados de los estudios de farmacologa de seguridad estndar o de la clase farmacolgica a la que pertenezca el compuesto, es posible que se deban realizar estudios complementarios para evaluar efectos sobre los sistemas indicados o sobre otros sistemas. Cronograma Se presenta a continuacin una simulacin de la duracin y secuencia de los estudios mencionados, asumiendo una progresin estndar. Plazos ms cortos son posibles si se solapan ms algunas actividades, a la vez que se asumen ms riesgos. La duracin representada en cada estudio corresponde al tiempo total aproximado desde el inicio hasta la finalizacin del informe.
Cronograma Estudio
Estudio farmacodinamia en animales e invitro Unin a receptores Metabolismo invitro Validacin del mtodo bioanaltico Rango de dosis en roedor Toxicidad a dosis repetidas en roedor Rango de dosis en no-roedor Toxicidad a dosis repetidas en roedor Test de Ames Genotoxicidad en clulas de mamfero Farmacologa de seguridad Inmunotoxicidad (si se requiere) Farmacocintica complementaria en 2 especies

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B.BIOTECNOLGICO:PROTENARECOMBINANTE
En el presente ejemplo se propone el plan preclnico necesario para soportar un ensayo clnico de fase I en el que se llevar a cabo una administracin nica con un medicamento biotecnolgico, una protena recombinante.

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El siguiente plan de desarrollo se ha diseado siguiendo principalmente los criterios de la gua ICH S6 PreclinicalSafetyEvaluationofBiotechnologyDerivedPharmaceuticals. Marco regulatorio ICH Topic M3 (R2): NonClinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrials andMarketingAuthorizationforPharmaceuticals ICH Topic S6: PreclinicalSafetyEvaluationofBiotechnologyDerivedPharmaceuticals Addendum to ICH S6: Preclinical safety evaluation of biotechnologyderived

pharmaceuticalsS6 (R1) ICH S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in ToxicityStudies EMA: NoteforGuidanceonRepeatedDoseToxicity ICH topic S7 A: SafetyPharmacologyStudiesforHumanPharmaceuticals FDA: GuidanceforIndustry:BioanalyticalMethodValidation EMA: GuidelineonBioanalyticalMethodValidation EMA: Guidelineonstrategiestoidentifyandmitigaterisksforfirstinhumanclinicaltrials withinvestigationalmedicinalproducts Propuestadeprogramapreclnico Farmacodinamia La principal peculiaridad de los medicamentos biotecnolgicos es que la actividad biolgica, o lo que sera equivalente a la farmacodinamia, es muy especfica de especie. De modo que una protena recombinante que puede tener actividad biolgica en humanos puede que no tenga ninguna actividad en rata, por lo que no sera una especie relevante para llevar a cabo los estudios necesarios para evaluar la seguridad del medicamento biotecnolgico.

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Seleccindelaespecierelevante Las primeras fases de un programa de desarrollo preclnico de un medicamento biotecnolgico se centrarn en la seleccin de la especie relevante para los estudios tanto de eficacia invivo como los estudios regulatorios de seguridad. Dado que cada medicamento biotecnolgico tiene su propia actividad biolgica y un mecanismo de accin muy especifico, los estudios que se llevarn a cabo encaminados a seleccionar la especie relevante podrn ser muy diversos y adaptados a las particularidades de cada compuesto. La seleccin del abordaje ms adecuado y de los ensayos invitroeinvivo necesarios para seleccionar la especie relevante requiere en muchos casos de la evaluacin por parte de expertos en inmunologa y biologa molecular. Estudiosenlaspotencialesespeciesrelevantes Tras hacer una preseleccin de las potenciales especies relevantes, se llevarn a cabo los siguientes estudios para realizar una seleccin definitiva. Estudios farmacodinmicos in vivo: el objetivo de estos estudios ser demostrar el perfil farmacodinmico o actividad biolgica similar entre las especies seleccionadas usando biomarcadores de la actividad biolgica. Reactividad cruzada en tejidos: antes de la exposicin a humanos ha de llevarse a cabo un estudio de reactividad cruzada de la protena recombinante con una batera completa de los diferentes tejidos de humanos. Toxicologa De acuerdo con gua ICH S6, los estudios regulatorios de toxicidad han de llevarse a cabo en 2 especies (una de roedor y otra de no roedor). En funcin de los resultados de los estudios de seleccin de la especie relevante se decidir en qu especies se llevarn a cabo los estudios de seguridad. En el caso de que no se pueda

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encontrar ms de una especie relevante o incluso ninguna, mediante la adecuada justificacin se realizarn los estudios de seguridad en slo una especie. En general, los estudios de toxicologa debern disearse de forma que se pueda caracterizar la naturaleza de los efectos biolgicos adversos y/o txicos del compuesto, rganos diana y capacidad para la reversibilidad de los efectos. Adems, es necesario que los estudios permitan establecer la NOAEL (dosis mxima sin efectos adversos) o en los casos de medicamentos que den lugar a efectos en cascada y multiorgnicos, la MABEL (dosis mnima con efecto biolgico). Estos ndices permitirn establecer mrgenes de seguridad y estimar las dosis seguras para administrar en humanos. Estos estudios debern ser realizados bajo BPL (Buenas Prcticas de Laboratorio). Rangodedosisenroedorynoroedor Este estudio de hasta 1 semana de duracin se realizar en cada una de las especies seleccionadas con la finalidad de obtener una informacin preliminar sobre la toxicidad del producto, anticipando la MTD (Maximum Tolerated Dose) para permitir el escalado de estudios de mayor duracin. Estudiosdedosisrepetida Dado que en este ejemplo se pretende dar una sola administracin del medicamento en humanos en un ensayo clnico, los estudios principales de toxicologa sern de 2 semanas de duracin (duracin mnima aceptada) en las 2 especies seleccionadas como relevantes. Las dosis se seleccionarn en los estudios de rango de dosis. El compuesto se administrar diariamente, o a intervalos pertinentes, durante 14 das. Se evaluarn signos clnicos, peso corporal y consumo de comida. Se realizarn anlisis bioqumico-hematolgicos, oftalmoscopia, determinaciones de los niveles del compuesto en plasma para su valoracin toxicocintica, observacin macroscpica de rganos e histopatologa de los principales tejidos. En los estudios en especie no-roedor adems se obtendrn electrocardiogramas de los animales. Se evaluar asimismo la reversibilidad de los posibles signos toxicolgicos que se hayan presentado durante el periodo de exposicin.

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EstudiosdeGenotoxicidad Por regla general, no ser necesario realizar estudios especficos de genotoxicidad con compuestos de origen biotecnolgico, pero se debe valorar caso por caso. Toxicocintica Validacindemtodosanalticos: Los mtodos bioanalticos utilizados en la determinacin de un frmaco en muestras de plasma han de ser validados siguiendo unos parmetros determinados que se establecen en las guas correspondientes de la EMA (EuropeanMedicines Agency) y FDA (FoodandDrugAdministration), con la finalidad de demostrar su idoneidad en el anlisis de las muestras biolgicas obtenidas en los estudios. Evaluacintoxicocintica: En los estudios toxicolgicos invivo definidos anteriormente, se realizar la determinacin bioanaltica del frmaco en las muestras de plasma obtenidas a diferentes tiempos despus de la administracin con el fin de verificar la exposicin sistmica al compuesto en cuestin durante los estudios. Farmacologadeseguridad Dado que los medicamentos biotecnolgicos suelen ejercer una accin muy especfica como resultado de su unin a un receptor o eptopo, de acuerdo con la gua en vigor, no se requerirn estudios especficos de farmacologa de seguridad, sino que se incluirn los parmetros como parte de los estudios de dosis repetidas. Sin embrago, en caso de que hubiera algn efecto de clase, s que habra que llevar a cabo estudios especficos de farmacologa de seguridad. Metabolismo En el ejemplo propuesto, no ser necesario llevar a cabo estudios clsicos de metabolismo, ya que al tratarse de una protena recombinante, sta se hidrolizar en pptidos y aminocidos que no se espera posean actividad biolgica. Cronograma Se presenta a continuacin una simulacin de la duracin y secuencia de los estudios mencionados, asumiendo una progresin estndar. Plazos ms cortos son posibles si se

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solapan ms algunas actividades, a la vez que se asumen ms riesgos. La duracin representada en cada estudio corresponde al tiempo total aproximado desde inicio hasta finalizacin de informe.
Cronograma Estudio
Seleccin de la especie relevante Estudio farmacodinamia en animales Reactividad cruzada en tejidos Validacin del mtodo bioanaltico Rango de dosis en roedor Toxicidad a dosis repetidas en roedor Rango de dosis en no-roedor Toxicidad a dosis repetidas en roedor

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C.ANTITUMORAL
En el caso de aquellos compuestos antitumorales cuyo ensayo clnico de fase I o IIa se va a llevar a cabo en pacientes terminales o con una esperanza de vida corta, los requerimientos preclnicos son algo menores que para un desarrollo estndar, segn la gua en vigor (ICH S9). En ella se definen los estudios de seguridad necesarios para soportar el inicio del desarrollo clnico de un frmaco antitumoral cuando la poblacin diana son pacientes terminales. Marcoregulatorio ICH Topic S9: NonclinicalEvaluationforAnticancerPharmaceuticals ICH Topic M3 (R2): NonClinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrials andMarketingAuthorizationforPharmaceuticals ICH S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in ToxicityStudies FDA: GuidanceforIndustry:BioanalyticalMethodValidation EMA: GuidelineonBioanalyticalMethodValidation

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EMA: NoteforGuidanceonRepeatedDoseToxicity EMA: Guidelineontheevaluationofcontrolsamplesinnonclinicalsafetystudies:checking forcontaminationwiththetestsubstance

Programadedesarrollopreclnico Farmacodinamia Al inicio del desarrollo de un frmaco antitumoral es necesario demostrar eficacia ante uno o varios tumores, realizndose inicialmente un estudio in vitro en lneas celulares y posteriormente uno o ms estudios invivo con ratones, tambin con varias lneas celulares tumorales. Eficaciainvitro Son estudios en los que se expone el frmaco a una batera establecida de lneas celulares tumorales humanas, identificndose aquellas en las que presenta una mayor incidencia sobre la inhibicin del crecimiento celular. EstudiosdeXenograft Se realizan en ratones inmunodeprimidos a los que se les induce la expresin de uno o varios tumores. Despus de una fase de crecimiento tumoral se administran los animales a diferentes dosis del compuesto y se evala la reduccin del tamao de los ndulos y/o el aumento de la supervivencia de los animales. Estos estudios ayudarn a establecer la dosis mnima eficaz o dosis teraputica en la cual nos basaremos a su vez para definir las dosis a administrar en los estudios de toxicologa que se mencionan a continuacin. Toxicologa En general, los estudios de toxicologa debern disearse de forma que se pueda caracterizar la naturaleza de los efectos txicos del compuesto, rganos diana y capacidad para la reversibilidad de los efectos. Adems, es necesario que los estudios permitan establecer la mxima dosis no severamente txica, la cual permitir establecer mrgenes de seguridad y

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estimar las dosis seguras para administrar en humanos. Estos estudios debern ser realizados bajo BPL (Buenas Prcticas de Laboratorio). Rangodedosisenroedor Este estudio de corta duracin se realizar con la finalidad de obtener una informacin preliminar sobre la toxicidad del producto, establecer la MDT (Mxima Dosis Tolerada) y la MDL (Mnima Dosis Letal). Esta informacin permitir escalar las dosis en el estudio principal en roedor. Las especies de roedor preferentes para toxicologa son rata y ratn. Rangodedosisennoroedor Se realizar un estudio de dosis ascendentes, con la finalidad de obtener un perfil toxicolgico preliminar en una segunda especie y obtener informacin para escalar las dosis del estudio principal en dicha especie. Las especies de no-roedor preferentes para toxicologa son perro, mono y minipig. Estudiode4semanasenroedor En el caso de los antitumorales, la duracin del estudio no necesita igualar o exceder la duracin del tratamiento en los pacientes. Por lo general, estudios de toxicidad de duracin hasta 28 das permiten administrar el compuesto en pacientes con cncer durante perodos ms prolongados. Se evaluarn signos clnicos, peso corporal y consumo de comida. Se realizarn anlisis bioqumico-hematolgicos, oftalmoscopia, determinaciones de los niveles del compuesto en plasma para su valoracin toxicocintica, observacin macroscpica de rganos e histopatologa de los principales tejidos. Adems, se podrn incluir parmetros de farmacologa de seguridad y en determinados casos, tambin de inmunotoxicidad. Se evaluar asimismo la reversibilidad de los posibles signos toxicolgicos que se hayan presentado durante el periodo de exposicin. Estudiode4semanasennoroedor Este estudio tendr asimismo una duracin de 28 das, y se evaluarn prcticamente los mismos parmetros descritos arriba para roedor y adems, se obtendrn electrocardiogramas de los animales, con la finalidad de identificar posibles efectos del frmaco sobre el sistema cardiaco.

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Toxicocintica Validacin de mtodos analticos: Los mtodos bioanalticos utilizados en la determinacin de un frmaco en muestras de plasma han de ser validados siguiendo unos parmetros determinados que se establecen en las guas correspondientes de la EMA y FDA, con la finalidad de demostrar su idoneidad en el anlisis de las muestras biolgicas obtenidas en los estudios. Evaluacintoxicocintica: En los estudios toxicolgicos invivo definidos anteriormente, se realizar la determinacin bioanaltica del frmaco en las muestras de plasma obtenidas a diferentes tiempos despus de la administracin con el fin de verificar la exposicin sistmica al compuesto en cuestin durante los estudios. Cronograma Se presenta a continuacin una simulacin de la duracin y secuencia de los estudios mencionados, asumiendo una progresin estndar. Plazos ms cortos son posibles si se solapan ms algunas actividades, a la vez que se asumen ms riesgos. La duracin representada en cada estudio corresponde al tiempo total aproximado desde inicio hasta finalizacin de informe.
Cronograma Estudio
Estudio eficacia invitro Estudios de xenograft Validacin del mtodo bioanaltico Rango de dosis en roedor Toxicidad a dosis repetidas en roedor Rango de dosis en no-roedor Toxicidad a dosis repetidas en roedor

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D.DESARROLLOBIOLGICO
A continuacin se citan muy brevemente a modo de ejemplo para un desarrollo de producto biolgico, los ensayos preclnicos que se debern realizar con una vacuna en desarrollo sin adyuvante o que contenga un adyuvante autorizado, para poder soportar el primer ensayo de Fase I en humanos.

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Los estudios a que se hace referencia se debern hacer por la va de administracin por la que se administrar la vacuna en humanos. Marcoregulatorio Note for Guidance on preclinical pharmacological and toxicological testing of vaccines (CPMP/SWP/465/95) Guidelineonadjuvantsinvaccinesforhumanuse (EMEA/CHMP/VEG/134716/2004)

Propuestadeprogramapreclnico Farmacodinamia Caracterizacindelarespuestainmune Son estudios dirigidos a determinar la produccin de anticuerpos, caracterizacin de la clase de anticuerpos, respuesta humoral y celular, y duracin de la respuesta inmune. Estos estudios, adems de tener la aplicacin directa de demostrar eficacia en modelos animales, serviran para justificar con criterios objetivos la seleccin de la especie adecuada para realizar los estudios de toxicologa. Estudioconfirmatoriodelaidoneidaddelaformulacin Es un estudio en el que se debe verificar y justificar que los componentes de la vacuna son los idneos y se encuentran en las proporciones ptimas para producir la mxima respuesta inmune y los mnimos efectos adversos. Este es un estudio que est a caballo entre eficacia y seguridad y del que depende la seleccin de frmula final, por lo tanto, tiene tambin implicaciones galnicas. Toxicologa Es muy importante realizar los estudios con la combinacin de antgeno y adyuvante idntica a la que se vayan a exponer los humanos.

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Toxicidadagudaenunaespeciederoedor El estudio tiene como objetivo evaluar los efectos adversos de una administracin nica a dosis superiores a las que se van a dar en humanos. Los efectos locales y sistmicos se registrarn durante un periodo de observacin de 14 das. Toxicidadadosisrepetidaenunaespeciederoedor La administracin deber realizarse con un intervalo entre dosis suficientemente largo para que se produzca reaccin inmune y con una duracin total del tratamiento dependiente del que se va a hacer en humanos. Como pauta general, se administra en animales el mismo nmero de dosis +1 (n+1) que el que se va a administrar en humanos, seguida de un perodo de recuperacin. Los ensayos se realizan en 1 especie en la que se haya demostrado capacidad para generar respuesta inmune. Se evaluarn signos clnicos, pirogenicidad, peso corporal y consumo de comida. Se realizarn anlisis bioqumico-hematolgicos, oftalmoscopia, observacin macroscpica de rganos e histopatologa de los principales tejidos. Se evaluarn asimismo los efectos producidos a largo plazo o la recuperacin de los mismos. Tolerancialocalenunaespecie En este estudio se evala el efecto local de la vacuna por la misma va de administracin que se va a utilizar en humanos. Este estudio podra formar parte del estudio de dosis repetida, como parmetro adicional a evaluar. Farmacologadeseguridad Los estudios de farmacologa de seguridad deben incluir la evaluacin de los efectos sobre sistema nervioso central y autnomo, cardiovascular y respiratorio. Al igual que se ha comentado para otros tipos de medicamentos, esta evaluacin tambin podra formar parte del estudio de dosis repetida incluyendo determinaciones adicionales.

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Cronograma Se presenta a continuacin una simulacin de la duracin y secuencia de los estudios mencionados, asumiendo una progresin estndar. Plazos ms cortos son posibles si se solapan ms algunas actividades, a la vez que se asumen ms riesgos. La duracin representada en cada estudio corresponde al tiempo total aproximado desde inicio hasta finalizacin de informe.
Cronograma Estudio
Caracterizacin de la respuesta inmune Idoneidad de componentes de la formulacin Validacin del mtodo de marcadores de respuesta Toxicidad aguda en roedor Toxicidad a dosis repetidas en roedor Farmacologa de seguridad

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5.PROVEEDORES
A. POR
QU CONTRATAR UN PROVEEDOR ESPECIALIZADO DE

SERVICIOS?
Tanto si se trata de estudios de seguridad como de eficacia o ADME (Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin), estos estudios por lo general son de gran complejidad, requieren equipos sofisticados y especializados, y personal con gran experiencia y conocimiento de los sistemas y tcnicas experimentales. En el caso de

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los estudios de seguridad, adems es necesario que el laboratorio disponga de la certificacin de BPLs (Buenas Prcticas de Laboratorio). Por ello, aunque las compaas que desarrollen un medicamento pueden realizar directamente algunos estudios en el caso de que dispongan de personal, instalaciones y equipos cualificados, la tendencia habitual es que los estudios preclnicos se subcontraten a empresas especializadas denominadas CROs preclnicas las cuales, tal y como requieren las agencias reguladoras, tienen certificacin BPL. A la hora de seleccionar el laboratorio (propio o subcontratado), en donde se realizarn los estudios preclnicos, hay que tener en cuenta la experiencia del mismo en estudios similares. Al tratarse de estudios tan complejos, no todos los laboratorios tienen la experiencia necesaria o pueden hacer cualquier tipo de ensayo. En el caso de las CROs, algunas optan por adquirir experiencia y elevado grado de especializacin en determinados tipos de estudios, va de administracin e incluso en ensayos con determinadas especies. La subcontratacin necesita de un seguimiento intenso y una continua toma decisiones de tipo tcnico por parte del promotor del desarrollo del medicamento. El responsable de esta misin deber adems conocer la globalidad del proyecto, el entorno regulatorio que aplica, las necesidades estratgicas de la empresa y adems poder interactuar con las reas regulatoria, de desarrollo farmacutico y clnico (ya sean parte del mismo laboratorio o estn a su vez subcontratadas). Solo la alta profesionalizacin de cada uno de los implicados en el desarrollo de un medicamento podr asegurar el xito con plazos de tiempo y costes ptimos.

B. POR QU LA NECESIDAD DE ELABORAR UN PLAN DE DESARROLLO


PRECLINICO?
El objetivo de la elaboracin de una Hojaderuta o Plandedesarrollopreclnico es identificar de forma prospectiva los estudios preclnicos a realizar necesarios para soportar la autorizacin de un ensayo clnico o el registro de un medicamento, as como su duracin y secuencia temporal, con el fin de anticipar y designar recursos humanos, materiales y econmicos de forma racional y ajustados a las necesidades.

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En el plan de desarrollo se especifican los estudios necesarios para llevar a cabo la evaluacin de la eficacia y toxicidad del frmaco en cuestin. La hoja de ruta es especfica para cada medicamento en investigacin y no puede ser adaptada a otros desarrollos. Los desarrollos similares slo pueden servir como orientacin, de lo que sera necesario hacer en nuestro caso particular, pero no hay una nica estrategia efectiva aplicable a cada tipo de frmaco. El plan incluye una serie de pasos no siempre secuenciales. Una vez diseada la primera hoja de ruta con la batera de ensayos propuestos, se deben realizar a posteriori, y a la vista de resultados, revisiones sistemticas acerca de los distintos estudios que se van realizando. Esto justifica las sucesivas reuniones de trabajo que debern realizarse, es decir, el seguimiento de los resultados de los ensayos no puede considerarse como una simple subcontratacin, ya que el xito es fruto de un trabajo en equipo. La hoja de ruta debe ser diseada con el objetivo de asegurar que los resultados obtenidos sean, adems de cientficamente vlidos, relevantes en la toma de decisiones. La combinacin de los ensayos no clnicos a desarrollar, depende de las caractersticas del frmaco, sus indicaciones y la poblacin humana que ser tratada entre otras variables. El Plan ayudar a establecer la ruta general y los pasos posteriores deben estar justificados sobre la base de resultados previos y ofrecer informacin til para evaluar el frmaco. La batera de estudios consta de estudios farmacodinmicos, farmacocinticos y toxicolgicos. La ausencia de ciertos estudios tambin debe ser justificada fundamentando que los estudios previos son suficientes para permitir la valoracin del frmaco. El plan de desarrollo preclnico debe tener en cuenta la normativa a aplicar en cada caso, ya que los estudios deben ajustarse a las normativas aceptadas que se encuentran debidamente establecidas en las guas de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), la Conferencia Internacional para la Armonizacin (ICH), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la

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Organizacin para la Cooperacin y el Desarrollo Econmico (OCDE) y la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA). Se especificarn los ensayos en los que es obligatoria su realizacin siguiendo las Buenas Prcticas de Laboratorio (BPL) segn las Agencias Reguladoras de Referencia. La hoja de ruta justifica los estudios que deben realizarse in vivo y aquellos que deben llevarse a caboinvitro.Tambin puede orientar en la seleccin de las especies animales en las que realizar los ensayos. La importancia de un buen diseo de un plan de desarrollo preclnico, es vital para el xito del proyecto en su conjunto, y justificar la correcta documentacin a presentar a las autoridades competentes (el Documento Tcnico Comn o CTD). Por todo lo indicado anteriormente, el diseo del plan de desarrollo preclnico debe estar a cargo de un equipo de profesionales, ya que requiere personal con gran experiencia y conocimientos muy amplios y especficos tanto tcnicos como regulatorios. Existen servicios de asesora y consultora altamente cualificados que pueden desempear este cometido aportando valor al proyecto

6.GLOSARIO
Asesoramiento Cientfico (Scientific Advice): asesoramiento prestado por la EMA, FDA o agencias sanitarias nacionales sobre los ensayos y estudios adecuados para el desarrollo de un medicamento para facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos de alta calidad, eficaces y seguros. Buenas PrcticasClnicas(GoodClinicalPractice - GCP): conjunto de requisitos ticos y cientficos de calidad reconocidos a escala internacional, que deben cumplirse en la planificacin, la realizacin, el registro y la comunicacin de los ensayos clnicos en que participen seres humanos. Su cumplimiento garantiza la proteccin de los derechos humanos, le seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, as como la fiabilidad de los resultados del ensayo clnico.

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BuenasPrcticasdeFabricacin(GoodManufacturingPractice GMP):Se encuentran incluidas dentro del concepto de Garanta de Calidad, constituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos y conforme a las condiciones exigidas para su comercializacin. Las reglamentaciones que rigen las buenas prcticas de fabricacin tienen por objeto principal disminuir los riesgos inherentes a toda produccin farmacutica. Las GMPs son aplicables a las operaciones de fabricacin de medicamentos, cosmticos, productos sanitarios, alimentos y medicamentos, en sus formas definitivas de venta al pblico incluyendo los procesos a gran escala en hospitales y la preparacin de suministros para el uso de ensayos clnicos para el caso de medicamentos.

BuenasPrcticasdeLaboratorioBLP (GoodLaboratoryPractice GLP): conjunto de reglas, procedimientos operacionales y prcticas establecidas y promulgadas por determinados organismos como la Organization for Economic Cooperation and Development(OCDE) o la FoodandDrugAdministration(FDA), etc., que se consideran de obligado cumplimiento para asegurar la calidad e integridad de los datos producidos en determinados tipos de investigaciones o estudios.

CommonTechnicalDocument (CTD):es el formatoobligatorio para presentar todas las solicitudes de autorizacin de medicamentos en el que se recoge toda la informacin de calidad, seguridad y eficacia.

Contract Manufacturing Organization (CMO): es una organizacin que presta servicios a la industria farmacutica y proporciona a sus clientes servicios integrales de fabricacin en el desarrollo de frmacos. Entre los servicios que ofrecen las CMOs se puede incluir, aunque no de forma limitativa: pre-formulacin, formulacin, estudios de estabilidad, el desarrollo de mtodos, escalado, registro de lotes y produccin comercial.

Contract Research Organization o Clinical Research Organization (CRO): es una organizacin (comercial, acadmica o de otro tipo) que presta servicios contratados por un promotor (industria farmacutica, biotecnolgica), en forma de servicios

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externalizados, tanto para medicamentos como para dispositivos mdicos. Los servicios que ofrecen las CROs son: investigacin en fases de tempranas (discovery o screening), ensayos preclnicos, ensayos clnicos y asuntos regulatorios. Muchas CROs estn especializadas en cada una de estas reas, mientras que algunas son globales cubriendo todos los aspectos de la I+D de un medicamento. ContractService Organization (CSO):es una organizacin que presta servicios a la industria. Las CSOs pueden estar especializadas en uno de los muchos aspectos de la empresa, incluidos servicios de fabricacin, legales, o de otro tipo. La subcontratacin de tareas por parte de la industria cada vez es ms frecuente ya que permite a las empresas centrarse en sus competencias bsicas, mejorando la rentabilidad. DossierdeMedicamentoenInvestigacin(IMPD):es la base para la aprobacin de los ensayos clnicos por las autoridades competentes en la UE. Contiene la informacin relacionada con calidad, fabricacin, control de medicamentos en investigacin, datos de los estudios preclnicos y su uso clnico. Ensayo clnico: toda investigacin efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos y/o los dems efectos farmacodinmicos de uno o varios medicamentos en investigacin, y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios medicamentos en investigacin, y/o de estudiar la absorcin, la distribucin, el metabolismo y la eliminacin de uno o varios medicamentos en investigacin con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia. Frmaco: sustancia (principio activo) que produce un efecto clnico determinado, ya est relacionado con la prevencin, el diagnstico, tratamiento o cura de una patologa concreta. Farmacocintica(PK):rama de la farmacologa que estudia los procesos a los que un frmaco es sometido a travs de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qu sucede con un frmaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminacin del cuerpo. El estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el

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frmaco en el organismo, se agrupan en el ADME (Absorcin, Distribucin, Metabolismo, Eliminacin). Farmacodinamia (PD): es el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y de sus mecanismos de accin y la relacin entre la concentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo. Innovation Task Force (ITF): grupo multidisciplinar (con competencias cientficas, regulatorias y legales) que proporciona un asesoramiento inicial, antes de iniciar otros procedimientos en la EMA, orientando en etapas tempranas del desarrollo. Investigational New Drug (IND): documento que se presenta en la FDA para conseguir el status de medicamento en desarrollo y conseguir la autorizacin de un ensayo clnico. Medicamento: conjunto de sustancias compuesto por uno o ms principios activos y los excipientes correspondientes, formulado de tal manera que quede listo para su uso directo o indirecto (en el caso de que se tenga que reconstituir con algn tipo de solvente). Medicamento en Investigacin (MI): forma farmacutica de un principio activo o placebo que se utiliza como referencia en un ensayo clnico, incluidos los productos con autorizacin de comercializacin cuando se utilicen o combinen de una forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicacin no autorizada, o para obtener ms informacin sobre un uso autorizado. Medicamento hurfano: es aquel dirigido a prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad hurfana, que es aquella cuya prevalencia es baja y no existe alternativa teraputica adecuada. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) define enfermedad hurfana, rara o de baja prevalencia como toda condicin patolgica que afecte de 650 a 1.000 personas por millndehabitantes. Sin embargo, la legislacin de cada pas establece ese lmite de una forma variable.

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Medicamentos para Terapias Avanzadas (ATMP): medicamento de terapia gnica, de terapia celular somtica o de ingeniera tisular.

Pletismografa: Es un examen utilizado para medir cambios en volumen en diferentes partes del cuerpo. Estos cambios en el volumen ayudan a verificar la circulacin en muchas partes del cuerpo. Este examen se puede hacer para inspeccionar si hay cogulos sanguneos en los brazos y las piernas o para medir cunto aire puede usted contener en sus pulmones.

Producto teraputico: incluye medicamentos y complementos mdicos como suplementos de dieta, productos sanitarios, ayudas a la audicin y visin y otros.

PromotoroSponsor: individuo, empresa, institucin u organizacin responsable del inicio, gestin y/o financiacin de un ensayo preclnico, clnico y de calidad. El Promotor slo podr iniciar el ensayo clnico una vez que el Comit tico haya emitido un dictamen favorable, y siempre y cuando las autoridades competentes del estado miembro de la UE interesado no le hayan comunicado objeciones motivadas. "Sponsor" se refiere a: (a) el sponsor de un Investigational New Drug (IND) o Medicamento en Investigacin(MI)en los EE.UU. (b) el solicitante, que presenta una solicitud de nuevo frmaco (New Drug ApplicationNDA) o BiologicsLicenseApplication (BLA) en los EE.UU. (c) un posible solicitante en proceso de autorizacin de comercializacin en la Unin Europea.

Protocolos de asistencia (Protocol Assistance): forma especfica de asesoramiento cientfico prestado por la EMA para el desarrollo de medicamentos hurfanos.

Solicitud

de Autorizacin de Ensayo (Clinical Trial Application

CTA):

procedimiento, en la Unin Europea, por el que una compaa farmacutica u otro grupo de investigacin solicita el permiso para llevar a cabo ensayos clnicos en

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humanos. La normativa europea exige la obtencin de una autorizacin de ensayo clnico expedida por las autoridades sanitarias competentes. WorkingParties: grupos de trabajo del ICH que emiten guas especializados en cada una de las reas de inters.

GLOSARIODEACRNIMOS AARR:Autoridades Reguladoras ADME: Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin ADMETox: Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin y toxicologa ADN: cido Desoxirribonucleico AEMPS: Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios AI: ArtificialIntelligence - Inteligencia Artificial BPL: Buenas Prcticas de Laboratorio CAT: Comit de Terapias Avanzadas (EMA) CHMP: Comit de Medicamentos de Uso Humano (EMA) CMH: Comit de Medicamentos de Uso Humano (AEMPS) CMOs: ContractManufacturingOrganizations COMP: Comit de Medicamentos Hurfanos (EMA) CROs: Contract(oClinical)ResearchOrganizations CTD: CommonTechnicalDocument - Documento Tcnico Comn CVMP: Comit de Medicamentos de Uso Veterinario (EMA) EMA: EuropeanMedicinesAgency FDA: FoodandDrugAdministration GCP: GoodClinicalPractice GLP:GoodLaboratoryPractice

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GLOSARIODEACRNIMOS GMP: GoodManufacturingPractice hERG: HumanEthergogoRelatedRene HMPC: Comit de Medicamentos a Base de Plantas (EMA) HTS: HighthroughputScreening ICH: InternationalConferenceofHarmonisation IMPD: InvestigationalMedicinalProductDossier - Dossier de Medicamento en Investigacin IND: InvestigationalNewDrug - nuevo medicamento en investigacin ITF: InnovationTaskForce grupo de trabajo en innovacin MABEL: Dosis Mnima con Efecto Biolgico MDL: Mnima Dosis Letal MDT: Mxima Dosis Tolerada MHLW: MinistryofHealth,LabourandWelfare MTD: MaximumToleratedDose NCE: NewChemicalEntity - Nueva Entidad Qumica NDA: NewDrugApplication solicitud de nuevo medicamento NOAEL: NonobservedAdverseEffectsLevel Dosis Mxima sin Efectos Adversos OCDE: Organizacin para la Cooperacin y el Desarrollo Econmico OMS: Organizacin Mundial de la Salud PD: Pharmacodynamics Farmacodinamia PDCO: Comit Peditrico (EMA) PK: Pharmacokinetics Farmacocintica SAR: StructureActivityRelationships Relacin entre Estructura y Funcin

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GLOSARIODEACRNIMOS SAWP: ScientificAdviceWorkingParty (EMA) SIDA: Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida UE: Unin Europea VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana

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