ACTUALIZACIN

Anemias hemolticas adquiridas

E. Rodrigo lvareza, M. Morado Ariasa, A. Viejo Llorentea y F. Hernndez Navarroa,b
a

PUNTOS CLAVE Autoanticuerpos frente a aloanticuerpos. Dependiendo del origen del antgeno, los anticuerpos pueden ser autoanticuerpos, es decir, se forman como respuesta a un antgeno propio, o aloanticuerpos, que se forman como respuesta a la exposicin de hemates que poseen el antgeno, fundamentalmente a travs de embarazos y transfusiones. Tratamiento de la anemia hemoltica autoinmune. Los corticoides son el tratamiento de eleccin en la anemia hemoltica autoinmune (prednisona 1-2 mg/kg al da hasta hemoglobina >10 g/dl). En casos refractarios est indicada la esplenectoma y otros tratamientos inmunosupresores. Anti-CD 20 ha demostrado en artculos recientes ser eficaz en pacientes con anemia hemoltica autoinmune que no responden al tratamiento convencional. Transfundir slo en caso de anemia muy grave. Prpura trombtica trombocitopnica. Es un sndrome con baja incidencia de presentacin que suele afectar a adultos jvenes. Se caracteriza por la pntada de anemia hemoltica microangioptica: trombopenia, fiebre, sntomas neurolgicos e insuficiencia renal. La ausencia de una protena denominada ADAMTS 13, ya sea de origen congnito o por la presencia de anticuerpos inhibidores, es la responsable del cuadro. El tratamiento se basa en la plasmafresis. Plasmafresis. Mediante este procedimiento se extrae la sangre del paciente, y el plasma lquido y las clulas se separan por centrifugacin. El plasma se descarta y se reemplaza por plasma normal o albmina humana para evitar la prdida de protenas y fluido. La sangre reconstituida se reinfunde de nuevo al paciente. Rituximab. Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico murino/humano, obtenido por ingeniera gentica con especificidad anti-CD20. Hemoglobinuria paroxstica nocturna. Es una enfermedad clonal, adquirida de la clula madre pluripotencial, que cursa con hemlisis intravascular por una susceptibilidad aumentada a la lisis por complemento. Los leucocitos y las plaquetas tambin estn afectados. La clnica es de una anemia hemoltica crnica con ocasionales crisis de hemlisis intravascular, hemoglobinuria y, en ocasiones, trombosis habitualmente venosas.

Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid. bUniversidad Autnoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.

Introduccin
Las anemias hemolticas adquiridas son consecuencia de agresiones sobre los eritrocitos circulantes normales que provocan su destruccin prematura1. El mecanismo de la hemlisis es por tanto extracorpuscular, y las causas de naturaleza muy variada, aunque en la prctica clnica la ms frecuente es la aparicin de anticuerpos contra antgenos de la membrana eritrocitaria. La excepcin a esta regla es la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), trastorno de la clula madre hematopoytica, en el que la hemlisis es consecuencia de un defecto intrnseco y adquirido de la membrana de todas las clulas sanguneas. As, para su estudio, clasificaremos las anemias hemolticas adquiridas en dos grandes grupos de acuerdo con su origen inmune o no inmune. Y a su vez las anemias hemolticas de origen inmune se pueden subdividir en aloinmunes o autoinmunes dependiendo del origen del antgeno.

Anemia hemoltica adquirida de origen inmune

Se debe a la destruccin de los eritrocitos por accin de componentes plasmticos relacionados con el sistema inmune: inmunoglobulinas, complemento o frmacos inmungenos. Pueden clasificarse en cinco grupos2: 1. Anemia hemoltica autoinmune (AHAI). 2. Reaccin hemoltica postransfusional. 3. Enfermedad hemoltica del recin nacido. 4. Anemia hemoltica inmunomedicamentosa. 5. HPN.

Anemia hemoltica autoinmune

En la AHAI la hemlisis se produce por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra los antgenos de la membrana eritrocitaria de los propios hemates. Aunque repre1334
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ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

TABLA 1

Tipos de anemia hemoltica autoinmune

AHAI por AC Isotipo de anticuerpo Test de antiglobulina directa Especificidad antignica Tipo de hemlisis Enfermedades asociadas IgG, raramente IgA, IgM IgG, raramente C3 AHAI por AF IgM C3 IgG C3 P HPF

Mltiple, principalmente i/I Rh Extravascular Procesos linfoproliferativos y autoinmunes Virus Neoplasias

Extravascular Intravascular Virus Sfilis

AC: anticuerpos calientes; AF: anticuerpos fros; AHAI: anemia hemoltica autoinmune; HPF: hemoglobinuria paroxstica a frigore; Ig: inmunoglobulina. Modificada de Melody J, et al2.

senta la causa ms frecuente de anemia hemoltica adquirida, en la prctica clnica3 se conoce poco sobre los mecanismos de produccin de estos autoanticuerpos. Probablemente, en el organismo siempre hay clonas de linfocitos B capaces de producir autoanticuerpos, pero su actividad est frenada por la accin reguladora de los linfocitos T. Cuando se pierde este mecanismo autorregulador se producen autoanticuerpos en cantidades suficientes como para desencadenar la destruccin de los hemates4. Dichos autoanticuerpos pueden aparecer en el contexto de enfermedades autoinmunes o procesos linfoproliferativos, pero hasta en el 50% de los casos aparecen espontneamente sin causa aparente (AHAI idioptica). La clnica es variable y dependiente del tipo de autoanticuerpo, de su ttulo en plasma y de su capacidad o no para activar el complemento. La mayora de los autoanticuerpos son de naturaleza IgG, seguidos por autoanticuerpos IgM, siendo excepcionales los de tipo IgA o IgD. Otra caracterstica de los autoanticuerpos es la temperatura a la que son activos (tabla 1). Anemia hemoltica por autoanticuerpos calientes Es la forma ms frecuente (75% de los casos), con una incidencia de 0,2-1 casos por 100.000 habitantes y ao. Se presentan a cualquier edad (aunque son ms frecuentes en adultos) y predominan en el sexo femenino. Puede ser idioptica o secundaria (tabla 2). El embarazo, aunque con mucha menor frecuencia, tambin puede favorecer la aparicin de AHAI5. Es importante recordar que la deteccin de autoanticuerpos no significa necesariamente la aparicin de AHAI. Fisiopatologa6,7. Los autoanticuerpos suelen ser inmunoglobulinas de naturaleza IgG que pueden unirse a los antgenos de la membrana eritrocitaria (opsonizacin) facilitando la posterior eliminacin de los hemates por el sistema mononuclear fagoctico (SMF). No todos los anticuerpos pueden actuar como opsoninas, slo IgG1 e IgG3 y las fracciones C3b e iC3b del complemento tienen capacidad de opsonizacin. Adems, las inmunoglobulinas son capaces de fijar y activar el complemento. De los cinco subtipos de IgG de nuevo IgG1 e IgG3 y todas las IgM tienen capacidad de activar el complemento. El eritrocito opsonizado (por IgG, C3b o ambas) se unir al macrfago (inmunoadhesin) por medio de receptores

especficos para la regin Fc de las inmunoglobulinas y el complemento. Esta unin produce la activacin del macrfago, que fagocita un fragmento o la totalidad del eritrocito. La fagocitosis parcial con posterior resellado de la membrana eritrocitaria es frecuente, y supone finalmente la formacin de hemates ms pequeos (esferocitos) de gran valor diagnstico. Los macrfagos esplnicos son los implicados en la destruccin de hemates opsonizados por IgG, mientras que el hgado lleva a cabo fundamentalmente la hemlisis de eritrocitos opsonizados por el complemento. Adems de los macrfagos, otras clulas del sistema inmune son capaces de reconocer clulas opsonizadas, como son los linfocitos T citotxicos y las clulas natural killer (NK). Estas clulas no tienen capacidad fagoctica, sino que actan mediante la liberacin de dos sustancias citotxicas: la perforina y las granzimas. Primero la perforina es capaz de crear en la membrana de la clula diana una lesin similar a la que provoca el complejo de ataque de membrana del complemento, por la que penetran en el interior celular las granzimas, que finalmente desencadenan la apoptosis. No se conoce exactamente el papel que esta inmunidad celular juega en la hemlisis en este tipo de anemias.

TABLA 2

Enfermedades que pueden asociarse a anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes
Sndromes linfoproliferativos Leucemia linftica crnica (LLC) Mieloma mltiple Macroglobulinemia de Waldenstrom Enfermedad de Hodgking Micosis fungoide Linfoma T Enfermedades autoinmunes y conectivopatas Lupus eritematoso sistmico (LES) Artritis reumatoide (AR) Esclerodermia Panarteritis nodosa Sndrome de Sjgren Miastenia gravis Dermatomiositis Colitis ulcerosa Enfermedad celaca Tiroiditis de Hashimoto Anemia perniciosa Neoplasias no linfoides Carcinoma de ovario Timoma Carcinoma de colon Hipernefroma Carcinoma gstrico Carcinoma broncopulmonar Infecciones Otras enfermedades Mielofibrosis idioptica Quistes de ovario Mioma uterino Sndrome de Guillain-Barr Cirrosis biliar primaria

Pacientes politransfundidos Manifestaciones clnicas. Varan Inmunodeficiencias congnitas dependiendo del grado de hemSida lisis, la capacidad de respuesta Modificada de Vives Corrons JL1 medular y del procesamiento de y Melody J, et al2. los productos de degradacin. En la mayora de los casos, la hemlisis tiene un inicio insidioso, es de carcter crnico y la anemia se instaura lentamente. En los casos ms graves la hemlisis es intensa y la anemia se instaura con rapidez, acompaada de disnea, ansiedad e ictericia. En los casos secundarios, se pueden asociar sntomas derivados de la propia enfermedad primaria. Su diagnstico exige la presencia de alteraciones sugestivas de hemlisis, junto a la presencia de esferocitos, hiperplasia de mdula sea y demostracin del origen inmune mediante la prueba de antiglobulina directa (PAD) o test de Coombs directo. Utilizando tcnicas especiales (calor, disolventes orgnicos) es posible la separacin (elucin) del anticuerpo de los
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determinantes antignicos del hemate. En el suero del paciente se detecta tambin mediante la prueba de la antiglobulina indirecta (PAI) un anticuerpo que, por regla general, reacciona con todos los hemates del panel eritrocitario. Es importante realizar la elucin del anticuerpo y determinar su especificidad tanto en el eluido como en el suero, ya que ello permite la diferenciacin entre un aloanticuerpo y un autoanticuerpo. Algunos casos de AHAI se acompaan de trombocitopenia, tambin de origen inmune, en cuyo caso constituye el sndrome de Evans. Tratamiento. Debido a la variabilidad de la presentacin clnica desde indolente a urgencia vital, el tratamiento vara desde la transfusin inmediata al tratamiento inmunomodulador. En las AHAI secundarias, es preciso tener en cuenta el tratamiento de la enfermedad de base, aunque una vez iniciada la crisis hemoltica, su evolucin clnica sigue un curso propio e independiente al de la misma. Adems del tratamiento de soporte (oxigenoterapia, sueroterapia, transfusiones), el objetivo es controlar la poblacin de clulas B productoras de los anticuerpos2. Transfusin. La indicacin tiene que estar basada en criterios clnicos. El nivel de hemoglobina (Hb) en el que aparecen sntomas graves vara en funcin de la velocidad del descenso de Hb y el grado de compensacin cardaca. Es fundamental la comunicacin entre el clnico responsable y el banco de sangre, ya que el clnico determinar la urgencia de la transfusin y aportar datos de antecedentes del paciente (transfusiones o embarazos). Una vez iniciada la transfusin debe realizarse con una adecuada monitorizacin. Es importante recordar que el paciente siempre va a recibir sangre incompatible, pero por eso la transfusin no debe rechazarse ni demorarse8. El mayor problema es la presencia de aloanticuerpos frente a diferentes sistemas antignicos que pueden estar siendo enmascarados por los autoanticuerpos, por lo que es muy importante realizar tcnicas de adsorcin en pacientes con antecedentes de transfusin o embarazo. La presencia de aloanticuerpos se da en un 32% de los casos. La mejora de la sintomatologa se produce con transfusiones de escaso volumen (1 unidad o media). Corticoides. Son el tratamiento de eleccin en la AHAI. Consigue remisiones hasta en el 80% de los casos idiopticos y el 50% de los secundarios. El efecto principal de los corticoides es interferir en la capacidad de los macrfagos de fagocitar los hemates recubiertos por IgG, C3b e iC3b. Tambin interfieren en la expresin y funcin de los receptores Fc de los macrfagos. Adems disminuyen la sntesis de anticuerpos, aunque este efecto aparece ms tardamente, tras semanas de tratamiento. Las dosis iniciales de prednisona son de 1-2 mg/kg al da hasta que la Hb alcanza un valor superior a 10 g/dl. Si no se aprecia este aumento de Hb, la dosis inicial de prednisona debe administrarse durante un mnimo de tres semanas antes de considerarla ineficaz. Despus, la dosis de corticoides se reduce progresivamente (5-10 mg por semana) dependiendo de la gravedad del cuadro al diagnstico hasta alcanzar la m1336
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nima dosis necesaria para mantener el estado de remisin, y si es posible retirarlos. Si la dosis de mantenimiento es superior a 15 mg al da, deben considerarse otros tratamientos. Esplenectoma. Las indicaciones son la dependencia de dosis de prednisona superiores a 20 mg al da o la aparicin de efectos adversos a los corticoides intratables. Consigue remisiones completas en aproximadamente el 50% de las AHAI idiopticas y el 30% de las secundarias. En caso de recada debe descartar la existencia de un bazo accesorio. Debido al riesgo se sobreinfeccin por grmenes encapsulados debe realizarse una vacunacin en las dos semanas previas frente a neumococo y meningococo y tratamiento urgente con antibioterapia ante cualquier episodio febril. Inmunosupresores. Son la alternativa en los casos refractarios a corticoterapia y esplenectoma. Los ms utilizados son azatioprina (1,5 mg/kg al da) y ciclofosfamida (2 mg/kg al da) por va oral o en pautas de choque de 1.000-1.500 mg/m2 cada 3 semanas. El tratamiento debe mantenerse un mnimo de tres meses para conseguir la mxima disminucin de sntesis de anticuerpos, antes de ser considerado como fracaso teraputico. El rituximab es un anticuerpo quimrico monoclonal anti-CD20 que ha demostrado en artculos recientes un beneficio en pacientes con AHAI que no responden al tratamiento convencional. En algunos pacientes resistentes a otras terapias o con prpura trombocitopnica asociada a la AHAI, se ha ensayado la administracin de gammaglobulina endovenosa (400 mg/kg al da durante un mnimo de 5 das), aunque los resultados no son tan espectaculares como los obtenidos en la prpura trombocitopnica idioptica (PTI). Medicamentos que en principio parecan prometedores, como el danazol o los andrgenos atenuados sintticos, han quedado en mera ancdota. La continuada produccin de IgG y su distribucin limitan la eficacia de la plasmafresis como tratamiento de la AHAI. El trasplante de progenitores hematopoyticos es el nico tratamiento curativo, pero slo se emplea en los casos ms extremos. La eritropoyetina puede ser empleada en algunos casos para intentar reducir los requerimientos transfusionales (recordando que a mayor masa eritroide mayor hemlisis). Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos fros Bajo esta denominacin se agrupan diversas enfermedades producidas por autoanticuerpos IgM que se unen a los hemates a bajas temperaturas y que producen hemlisis extravascular. La existencia de anticuerpos fros circulantes o crioaglutininas es un hecho comn e inespecfico que puede observarse en personas sanas a ttulo bajo, sin que se demuestre hemlisis. Los anticuerpos IgM pueden ser policlonales, generalmente asociados a una enfermedad vrica, o monoclonales, derivados de expansiones B clonales. Existen dos formas clnicas: aguda transitoria o crnica. Esta ltima es la ms frecuente y suele aparecer en gente mayor de 70 aos. La enfermedad de las crioaglutininas puede aparecer sin enfermedad de base asociada (idioptica), o ser secundaria a neoplasias linfoides, carcinomas o infecciones.

ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

Fisiopatologa6,7. Los autoanticuerpos IgM activan eficientemente la va clsica del complemento. Dichos anticuerpos son inactivos a la temperatura visceral de 37 C, pero en la circulacin perifrica (manos y pies), donde la temperatura es menor, se activan, unindose a la membrana eritrocitaria y activando el complemento hasta la fraccin C3b e iC3b. Posteriormente, los macrfagos hepticos reconocen dichos hemates opsonizados mediante receptores especficos para la fraccin del complemento C3b, desencadenndose hemlisis extravascular heptica por fagocitosis. Raramente la activacin del complemento llega hasta la formacin del complejo de ataque con hemlisis intravascular. Manifestaciones clnicas. Existen dos tipos de presentacin. La forma aguda es propia de nios y adultos jvenes. Suele estar desencadenada por infecciones por Mycoplasma pneumoniae y virus de Epstein-Barr. La IgM es policlonal. Clnicamente se caracteriza por un sndrome hemoltico agudo autolimitado y se resuelve de forma espontnea, aunque puede requerir transfusin. La forma crnica o enfermedad por crioaglutininas se caracteriza por una anemia moderada, con ictericia y esplenomegalia (sndrome hemoltico), que se mantiene ms o menos estable por largos perodos de tiempo. Cuando estos pacientes se exponen a temperaturas fras pueden sufrir crisis de hemlisis agudas limitadas con hemoglobinuria, cianosis acral y dolor distal por la oclusin de los pequeos vasos por las crioaglutininas. Es un fenmeno limitado y reversible con el calor, aunque si persiste la exposicin al fro puede producir necrosis cutnea. Pueden ser idiopticas o ms frecuentemente (hasta el 76% de los casos) secundarias a sndromes linfoproliferativos. Los signos tpicos de anemia hemoltica no suelen ser muy marcados. La autoaglutinacin de los hemates provoca errores de recuento por los contadores hematolgicos, dando niveles falsamente bajos en el recuento de eritrocitos y aumento del volumen corpuscular medio (VCM). La PAD es siempre positiva con el suero antiglobulina humana poliespecfico debido a la unin del C3d del complemento. La especificidad del anticuerpo es frente a los antgenos I/i y en el estudio se debe determinar su ttulo y la temperatura de reaccin (amplitud trmica), ya que cuando son activos a 25 C tienen significacin clnica. Tratamiento. La anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos fros no responde a corticoterapia ni esplenectoma debido a que la hemlisis se produce en el hgado. Muchos enfermos padecen slo una forma de anemia crnica leve. En el caso de la forma crnica, el mejor tratamiento es el preventivo, evitando el fro. En los raros casos en los que existe una importante relevancia clnica pueden emplearse inmunosupresores, sin olvidar descartar la presencia de neoplasias de clulas B. Los anlogos de las purinas y los alquilantes son los ms empleados: clorambucil 2-4 mg al da, incrementando 2 mg cada dos meses hasta obtener respuesta; ciclofosfamida 250 mg al da; prednisona 100 mg al da durante 4 das cada dos o tres semanas parece eficaz en los casos de crioaglutininas IgG/IgM y en los casos de crioaglutininas con actividad a 37 C. El tratamiento con rituximab ha demostrado ser ms eficaz que los alquilantes, corticoides y

anlogos de la purinas. Se ha utilizado como monoterapia y en combinacin con ciclofosfamida. Cuando es preciso realizar tratamiento transfusional, existen grandes dificultades tcnicas para la determinacin del grupo ABO y la realizacin de pruebas cruzadas. Todas las determinaciones serolgicas deben hacerse a 37 C. Para minimizar riesgos se recomienda una transfusin muy lenta de pequeas cantidades de sangre y transfundir sangre calentada a 37 C. En el caso de las formas agudas, el carcter autolimitado desaconseja tratamiento alguno. Pero en formas excepcionales, especialmente graves, con ttulos muy elevados de crioaglutininas y anemia intensa puede ensayarse la plasmafresis. Hemoglobinuria paroxstica a frigore Constituye un sndrome hemoltico agudo y grave desencadenado por una hemolisina bifsica. Descrita inicialmente asociada a sfilis terciaria, en la actualidad se presenta en nios despus de una infeccin vrica del tracto respiratorio superior, o menos frecuentemente despus de una infeccin bacteriana. El anticuerpo IgG responsable de la hemoglobinuria paroxstica a frigore (HPF) se une al antgeno de grupo sanguneo P y fija los dos primeros componentes del complemento a bajas temperaturas, completando la cascada al alcanzar los 37 C, producindose una hemlisis intravascular no mediada por el SMF. El cuadro suele ser muy agudo y autolimitado tras una exposicin al fro, aparecen sntomas constitucionales como fiebre, dolor abdominal, dolor lumbar, cefalea o calambres musculares, debido a la hemlisis intravascular, con hemoglobinuria. La PAD generalmente es negativa, aunque puede ser positiva dbil por complemento. Ante la sospecha clnica el diagnstico de certeza se realiza identificando el anticuerpo de Donath-Landsteiner. La corticoterapia no es til en estos pacientes. Normalmente slo es necesario un tratamiento transfusional de soporte y evitar la exposicin al fro. En los casos ms graves puede emplearse plasmafresis. Para prevenir crisis posteriores el paciente debe permanecer en ambientes clidos. Los casos secundarios a sfilis terciaria desaparecen con la curacin de la misma.

Reaccin hemoltica transfusional

Toda transfusin entraa riesgo. Las reacciones hemolticas postransfusionales9 estn producidas por anticuerpos del receptor dirigidos contra antgenos de la membrana eritrocitaria de un donante no compatible. Hemlisis postransfusional inmediata Es la complicacin ms grave que puede ocurrir en una transfusin sangunea. Se produce por anticuerpos preformados, y por tanto prcticamente exclusiva de la incompatibilidad ABO. Cursa con hemlisis intravascular masiva, shock, insuficiencia renal y coagulacin intravenosa diseminada (CID). El cuadro clnico es florido, con aparicin brusca de fiebre, dolor abdominal, dolor lumbar y opresin precordial, pero en los pacientes anestesiados los primeros sntomas pueden ser la hipotensin y la hemorragia masiva.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

El tratamiento consiste en la correccin del shock, la insuficiencia renal y la coagulopata. Se debe parar la transfusin de forma inmediata, e iniciar fluidoterapia para mantener un flujo urinario de 100 ml/hora con una infusin continua de manitol o furosemida. En caso de coagulopata, reponer los factores de la coagulacin con plasma fresco congelado (PFC) (o complejo protrombnico si se precisa) y plaquetas. La incompatibilidad por anticuerpos contra otros grupos sanguneos es rara, provoca hemlisis de predominio extravascular, sin hemoglobinuria, y la gravedad del cuadro es menor. Hemlisis postransfusional retardada Se produce en individuos inmunizados por una transfusin o embarazo previos al recibir una nueva transfusin. El ttulo de anticuerpos es muy bajo y no se detecta en las pruebas pretransfusionales. En la mayora de los casos la hemlisis es lenta y pasa inadvertida, o se sospecha ante el escaso rendimiento de la transfusin. En otras ocasiones, en los 4 a 10 das postransfusin el paciente presenta fiebre, ictericia y datos analticos de hemlisis.

producir una intensa hemlisis. Frmacos tpicos son el paracetamol, el cido acetilsaliclico, la quinina, la quinidina o la rifampicina. Mecanismo autoinmune El frmaco o alguno de sus derivados acta directamente sobre el sistema inmune, provocando la sntesis de anticuerpos dirigidos contra la membrana eritrocitaria, como sucede en la AHAI. El mecanismo ntimo por el que el frmaco y el sistema inmune interactan se desconoce. El frmaco tipo es la alfa-metil dopa.

Hemoglobinuria paroxstica nocturna

La HPN es un trastorno clonal no maligno, adquirido de la clula madre pluripotente de la hematopoyesis. Origina una clona de clulas que adquieren una mutacin somtica en el gen PIG-A que condiciona la carencia total o parcial de la expresin de protenas ancladas a la membrana a travs del GPI (glucosil-fosfatidil-inositol). Recientemente se ha descrito una forma rara de HNP congnita, heredada de forma autosmica recesiva12,13. Es una enfermedad poco frecuente, con una prevalencia de 7,8-15,9 casos por milln de habitantes al ao. Afecta igualmente a hombres y mujeres (1/1,2) predominando en la edad adulta, aunque estn descritos casos en adolescentes y nios (10% de los pacientes son menores de 21 aos)14. Fisiopatologa La HPN obedece a mutaciones adquiridas en el gen que codifica una protena intermediaria en la biosntesis de GPI, el gen PIG-A (gen fosfatidil inositol glicano de clase A), situado en el cromosoma X (Xp22.1)15. El GPI es un fosfolpido que fija importantes protenas a la bicapa lipdica de la membrana plasmtica. Entre estas protenas encontramos los antgenos CD55, CD59, CD58, CD48, CD16, CD87, CD14, CD24, la acetilcolinesterasa y el receptor del cido flico, cuyas funciones van desde mediadoras en el reconocimiento inmune, receptores de endotoxinas hasta protenas reguladores del complemento. Los pacientes con mutacin en el gen PIG-A presentan una deficiencia total (HPN tipo III) o parcial de estas protenas (HPN tipo II)12,13. La deficiencia de las protenas reguladoras del complemento CD55 o DAF y, sobre todo, CD59 o MIRL, son las responsables de la clnica hemoltica de los pacientes. El CD55 es un inhibidor de las C3 y C5 convertasas, y su deficiencia permite un incremento de C3b sobre los hemates. El CD59 inhibe la va final del complemento evitando la incorporacin de C9 al complejo C5-8 y la formacin del complejo de ataque de membrana. La deficiencia de CD59 condiciona la lisis de los hemates mediada por complemento12. Clasificacin Actualmente se reconocen tres tipos de HPN14: 1. HPN clsica: HPN con evidencia clnica de hemlisis sin otra patologa en mdula sea. 2. HPN asociada a otra patologa medular. Clnica de hemlisis pero con historia previa o actual de patologa medu-

Enfermedad hemoltica del recin nacido

La enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN)10 est producida por anticuerpos maternos de naturaleza IgG dirigidos contra antgenos presentes en la membrana eritrocitaria fetal de origen paterno. Para que la madre desarrolle dichos anticuerpos debe haber sido previamente inmunizada (excepto en la incompatibilidad ABO) por transfusiones previas o durante embarazos anteriores. Los anticuerpos anti-D han sido los implicados ms frecuentemente en la EHRN, pero no son los nicos: anti-C, anti-E y anti-K tambin pueden provocar EHRN.

Anemia hemoltica inmunomedicamentosa11

Es una causa poco frecuente de anemia hemoltica, y se ha asociado a frmacos empleados comnmente como la penicilina o la alfa-metil dopa11. Frecuentemente es confundida con la AHAI, ya que la PAD es positiva. Un frmaco puede producir una reaccin hemoltica por medio de tres mecanismos: Mecanismo hapteno El frmaco o alguno de sus derivados se unen a antgenos de la membrana eritrocitaria. Posteriormente, a l se une el anticuerpo. El frmaco tipo es la penicilina, cuando se administra en dosis muy altas o por largos perodos de tiempo. Los anticuerpos antipenicilina son de naturaleza IgG. Mecanismo del neoantgeno El frmaco o alguno de sus derivados se unen a un antgeno de la membrana eritrocitaria, formando un antgeno nuevo contra el cual se generan autoanticuerpos. Estos, ya sean de naturaleza IgG o IgM, actan mediante la activacin del complemento, por lo que dosis mnimas del frmaco pueden
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ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

lar. Las patologas ms frecuentes son la anemia aplsica (AA) (la HPN se desarrolla en un 28-45% de las aplasias tratadas con inmunosupresin), los sndromes mielodisplsicos (SMD) (ms de un 15% de los SMD pueden presentar poblaciones HPN) o mielofibrosis16. 3. HPN subclnica. Se detectan clulas HPN pero sin evidencia clnica no analtica de hemlisis. Manifestaciones clnicas La clnica de HPN se basa en anemia hemoltica intravascular asociada a trombosis12,13. Se produce un sndrome hemoltico crnico que puede permanecer estable largos perodos de tiempo o bien presentar crisis de agudizacin paroxstica. Las crisis pueden aparecer durante la noche o tras situaciones desencadenantes como ingesta alcohlica, esfuerzos fsicos, infecciones, intervenciones quirrgicas, vacunaciones, menstruacin o ingesta de frmacos. Estas crisis suponen un notable empeoramiento de la anemia habitual, con malestar general, fiebre, dolor abdominal y/o lumbar y orinas oscuras (hemoglobinuria). La hemoglobinuria es un fenmeno constante en la HPN; evidente durante las crisis pero tambin presente en las formas crnicas, puede demostrarse a travs de la presencia de hemosiderinuria en las clulas de descamacin epitelial del sedimento urinario. Esta prdida crnica de Hb por orina produce tpicamente ferropenia. El depsito de hierro en el parnquima renal acaba produciendo insuficiencia renal crnica. La intensidad de la hemlisis depende del tamao de la clona HPN en los hemates: la expresin parcial de CD59 (clulas HPN tipo II) es suficiente para evitar la hemlisis espontnea, aunque se producir hemlisis franca en las situaciones desencadenantes ya descritas14. Los pacientes con ms de un 60% de hemates HPN tipo III presentan hemoglobinuria a diario. La trombosis venosa es una complicacin grave que ocurre hasta en el 50% de los pacientes con HPN y causa la muerte en un tercio de los casos, siendo la principal causa de morbimortalidad. El mecanismo exacto se desconoce, pero puede estar mediada por la activacin plaquetaria por la Hb libre o por el complemento. El sndrome de Budd-Chiari es una trombosis difusa del sistema venoso intraheptico (secundario y terciario), se caracteriza por la aparicin brusca de dolor abdominal, hepatomegalia blanda, ascitis y alteracin de las pruebas hepticas, tiene tendencia a recurrir y acaba produciendo cirrosis heptica15. El riesgo de trombosis es mayor en pacientes con alta proporcin (ms del 50%) de neutrfilos HPN tipo III, sin embargo las trombosis aparecen con clonas menores de un 10%. La evolucin es heterognea, estando descritas remisiones espontneas hasta en el 15% de los casos. Los pacientes con HPN presentan pancitopenia de forma progresiva y hasta un 15% de ellos desarrollan una AA durante la evolucin. La incidencia de leucemia aguda y SMD es de un 5 y 9% respectivamente. Diagnstico Las pruebas de laboratorio demuestran anemia hemoltica regenerativa (salvo insuficiencia medular asociada) con PAD negativa. Las fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG) y la acetil-colinesterasa estn muy disminuidas (por ser protenas

asociadas a GPI). Es frecuente la existencia de ferropenia y se puede demostrar la prdida de Hb por la orina mediante la tincin de Perls en el sedimento urinario. El aspirado de mdula sea presenta hiperplasia de serie eritroide, salvo asociacin con otra patologa (AA o SMD) o evolucin a insuficiencia medular. Tradicionalmente, el diagnstico se realizaba mediante una prueba de hemlisis en medio cido o prueba de Ham y la prueba de la sacarosa. Actualmente estas tcnicas estn en desuso por su complejidad y escasa sensibilidad. El diagnstico de certeza se realiza mediante citometra de flujo17. Mediante esta tcnica se puede demostrar la deficiencia total o parcial de las protenas asociadas a GPI en las distintas poblaciones celulares (fig. 1). Se debe demostrar la prdida de, al menos, dos protenas asociadas a GPI (CD55, CD59, CD14, CD87, CD16, CD66, CD24, CD52), analizando como mnimo los hemates y los granulocitos, porque hasta el 5% de los pacientes tienen slo la clona patolgica en granulocitos y porque en hemlisis graves la frecuencia de hemates deficientes puede ser casi indetectable13. Cada poblacin celular tiene una o ms protenas especialmente sensibles para el anlisis (por ejemplo: CD14/CD55 en monocitos, CD16/CD24/ CD66/CD55 en granulocitos, CD59 en hemates)18. Por citometra de flujo, adems, se pueden clasificar las clulas en tipo II o tipo III, as como cuantificar el tamao de la clona en hemates (implicado en el riesgo de hemlisis y el efecto del tratamiento) y en granulocitos (riesgo de trombosis). La tcnica de FLAER (fluorescently labeled aerolysin) se basa en la unin de la protena bacteriana aerolisina con las protenas GPI y permite estudiar los leucocitos, especialmente el tamao de la clona, pero no los hemates. Tratamiento La mayor parte de los pacientes con HPN pueden ser tratados de forma conservadora, con transfusin de concentrados de hemates lavados cuando la cifra de Hb desciende por debajo de 9 g/dl o existen episodios agudos de hemoglobinuria. Pueden usarse andrgenos en dosis elevadas (oximetolona 10-15 mg al da o fluoximesterona 20-30 mg al da) o corticoides en dosis de 1 mg/kg al da. En cuanto al tratamiento de la ferropenia, hay que advertir que la administracin de hierro debe hacerse con precaucin, ya que el aumento de eritrocitos circulantes puede incrementar la hemlisis. La eritropoyetina es raramente beneficiosa, pero s se recomienda el tratamiento con cido flico. Deben evitarse aquellas situaciones favorecedoras del riesgo trombtico, como la ingesta de anticonceptivos orales o el embarazo. En el caso de la trombosis venosa ya instaurada, el tratamiento se basa en anticoagulantes, los cuales deben mantenerse a largo plazo. El trasplante alognico, nico tratamiento curativo, debe ser considerado en aquellos casos con donante HLA compatible y fallo medular. Recientemente se ha aprobado el tratamiento de la HPN con eculizumab, anticuerpo IgG humanizado contra la fraccin C5 del complemento18. Dicho frmaco, administrado quincenalmente de forma intravenosa, ha demostrado tener utilidad disminuyendo la hemlisis, los requerimientos transfusionales y los episodios trombticos, mejorando la calidad de vida
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Hemates Normal HPN Normal

Monocitos PHN HPN

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CD 59 FITC -> 753221.007

CD59 FITC -> 062972.007 Linfocitos

CD14 PE -> 753221.001

CD14 PE -> 062972.001 Granulocitos

Normal

HPN

Normal

HPN

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CD59 FITC -> 753221.004

CD59 FITC -> 062972.004 Granulocitos

CD59 FITC -> 753221.004

CD59 FITC -> 062972.004 Granulocitos

Normal

HPN

Normal

HPN

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CD66 FITC -> 753221.005

CD66 FITC -> 062972.005

CD55 PE -> 753221.003

CD55 PE -> 062972.003

Fig. 1. Estudio mediante citometra de flujo de clulas de hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN). Mediante esta tcnica se puede demostrar la deficiencia total o parcial de las protenas asociadas a glucosil-fosfatidil-inositol (GPI) en las distintas poblaciones celulares. Se aprecia una deficiencia de CD59 en la membrana eritrocitaria en el primero de los casos, dficit de CD14 en la membrana de los monocitos en el segundo, dficit de CD59 en linfocitos y granulocitos en el tercer y cuarto casos, o dficit de CD66 y CD55 en granulocitos en los ejemplos quinto y sexto. Se debe demostrar la prdida de, al menos, dos protenas asociadas a GPI, analizando como mnimo los hemates y los granulocitos.

TABLA 3

Hemlisis txica de origen exgeno

Mecanismo oxidante Frmacos Sulfonamidas Nitrofurantona Sulfasalacina Salicilatos No farmacolgicos Nitritos Nitratos Paraquat O2 a altas dosis Perxido de hidrgeno H2O parenteral (choque osmtico) Mecanismo no oxidante Plomo Arsnico Veneno de serpientes
Modificada de Stanley L, et al21 y Pintado Cros T, et al28.

de los pacientes con HPN19,20. Otros tratamientos realizados en ensayos se basan en la administracin de CD5912.

TABLA 4

Anemia hemoltica por agentes infecciosos

Agente Bacterias Mecanismo fisiopatolgico Toxina shiga (enterotoxina) Lecitinasa Adhesin a la superficie eritrocitaria Parasitacin directa con lisis de la membrana eritrocitaria por estallido del hemate Parasitacin directa Hiperactividad del SMF Protozoos Plasmodium

E. coli 0157

Anemia hemoltica adquirida de origen no inmune

Se distingue de la anemia hemoltica de origen inmune principalmente por la negatividad de la PAD. Se produce como consecuencia de una agresin extrnseca de los eritrocitos. Puede clasificarse en: 1. Hemlisis mecnica. 2. Hemlisis txica (tabla 3). 3. Hemlisis por agentes infecciosos (tabla 4). 4. Hiperesplenismo.

Clostridium wellchii Bartonella bacilliformis (fiebre Oroya)

Babesiosis Leishmania

SMF: sistema mononuclear fagoctico. Modificada de Stanley L, et al21 y Pintado Cros T, et al28.

Desde el punto de vista prctico, nos centraremos en las anemias mecnicas por su trascendencia clnica. A pesar de la gran capacidad de deformabilidad de los hemates durante su recorrido por el sistema vascular se ven sometidos a diversas presiones y fuerzas de cizallamiento; y en determinadas situaciones, anomalas en dicho sistema vascular pueden llegar

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ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

a alterar de tal modo la dinmica vascular como para producir la fragmentacin eritrocitaria o la hemlisis mecnica. Las causas de Sndrome hemoltico urmico hemlisis mecnica son muy di(SHU) versas, aunque pueden clasificarse Congnito en dos grandes grupos: Adquirido Epidmico, infantil, E. coli 1. Lesiones del corazn y Espordico grandes vasos. Las alteraciones Prpura trombocitopnica cardacas que con mayor frecuentromboptica (PTT) cia producen hemlisis mecnica Familiar son las prtesis valvulares, y espeIdioptica, secundaria cialmente las prtesis articas meInfecciones tlicas. Otras causas: valvuloplasVIH tias, reparaciones cardacas como Carcinomas cierres de formenes intercameraGstrico les con parches de tefln, estenoMamario sis artica, fstulas arteriovenosas, Broncopulmonar la tetraloga de Fallot, la circulaFrmacos cin extracorprea y la hemodiCiclosporina A lisis. Se produce una hemlisis de Cisplatino Mitomicina C carcter crnico, y para el diagTiclopidina nstico, adems de los tpicos daEmbarazo y puerperio (HELLP) tos analticos de anemia hemoltiHipertensin arterial maligna ca, es caracterstico observar en el Coagulacin intravascular frotis de sangre perifrica hemadiseminada (CID) tes fragmentados o esquistocitos. Enfermedades autoinmunes La ecocardiografa transesofgica Lupus eritematoso sistmico (LES) y el eco-doppler pueden emplearGlomerulonefritis aguda se para identificar el lugar preciso Panarteritis nodosa de la hemlisis. Enfermedad injerto contra 2. Lesiones de pequeos vasos husped (EICH) y la microcirculacin: anemias VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. microangiopticas (tabla 5)21. Son Modificada de Vives Corrons JL1. debidas a la fragmentacin de hemates a su paso por los pequeos vasos en los que se han producido microtrombos por agregacin plaquetaria, depsitos de fibrina, presencia de clulas tumorales o alteraciones en la pared del vaso. Son enfermedades de baja incidencia (3-5 casos por milln de habitantes y ao) pero graves. Las dos principales entidades dentro de las anemias hemolticas microangiopticas son: la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y el sndrome hemoltico urmico (SHU) (tabla 6).
Enfermedades que cursan con microangiopatas trombticas

TABLA 5

TABLA 6

Diagnstico diferencial de la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) frente al sndrome hemoltico urmico (SHU)
SHU Edad Frecuencia Clnica Edad infantil Muy baja incidencia (2 millones al ao) Trada: Anemia hemoltica microangioptica Trombocitopenia Insuficiencia renal aguda PTT Adultos jvenes Baja incidencia (3,7 millones al ao) Pntada: Anemia hemoltica microangioptica Trombocitopenia Insuficiencia renal Fiebre Clnica neurolgica Presentacin Fisiopatologa Espordica/epidmica Familiar o / Idioptica o congnita / espordica ADAMTS 13 Mutacin del gen Anticuerpos inhibidores Tratamiento Hidratacin Control del equilibrio cido-base Control de la tensin arterial Dilisis precoz Plasmafresis Corticoterapia Rituximab

E. coli 0157:H7

Prpura trombtica trombocitopnica

Es un sndrome con una baja incidencia de presentacin (3,7 millones al ao) que suele afectar a adultos jvenes y predomina en el sexo femenino. Existen dos formas de presentacin: familiar o congnita e idioptica o espordica. Fisiopatologa La PTT es una microangiopata trombtica generalizada que afecta al endotelio de arteriolas y capilares de numerosos rganos vitales, produciendo una suboclusin de las mismas por agregacin de las plaquetas debido al exceso de multmeros de alto peso molecular de factor von Willebrand

(FVW). La interaccin de los eritrocitos con estas lesiones provoca su fragmentacin y la aparicin de hemlisis intravascular intensa con esquistocitos. El consumo de plaquetas secundario a la formacin de microtrombos es la causa de la trombopenia. La forma familiar o congnita, que es muy infrecuente, ha servido para explicar el mecanismo fisiopatolgico de este proceso clnico. Moake describi la existencia de multmeros de alto peso molecular del FVW que no aparecen habitualmente en la circulacin plasmtica, sino almacenados en las plaquetas y en las clulas endoteliales en estos pacientes. Los multmeros de alto peso molecular tienen intensa accin agregante plaquetaria. Normalmente son transformados en multmeros de bajo peso molecular por una proteasa plasmtica, y estos polmeros de bajo peso molecular poseen una escasa accin agregante plaquetar. La ausencia de una metaloproteasa plasmtica, cuya funcin sera la de escindir los multmeros de alto peso molecular, es la causante del cuadro. Esta metaloproteasa pertenece a la familia de las ADAMTS (A Desintegrin-like And Metalloprotease with Thrombospodin type 1) y se denominada ADAMTS 1322,23. En los pacientes con PTT familiar o congnita la actividad de la ADAMTS 13 es inferior al 5%, debido a las mutaciones en el gen de la ADAMTS 13 situado en el cromosoma 9q23. En las formas adquiridas idiopticas la deficiencia de ADAMTS 13 es muy variable, y se ha asociado a la presencia de anticuerpos inhibidores tipo IgG o IgM. Manifestaciones clnicas La PTT se caracteriza por la pntada de anemia hemoltica microangioptica: trombopenia, fiebre, sntomas neurolgicos fluctuantes e insuficiencia renal24. En el momento actual, debido al diagnstico precoz, los signos clnicos ms frecuentes al diagnstico son la anemia hemoltica microangioptica, la trombopenia y la afectacin neurolgica. Si no se instaura un tratamiento de forma precoz el curso es fatal.
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Diagnstico de laboratorio Se observan datos comunes de anemia hemoltica intravascular, trombopenia marcada y en el examen del frotis de sangre perifrica es caracterstico encontrar abundantes esquistocitos. La PAD es negativa. Los estudios de coagulacin de rutina suelen ser normales, excepto aumento de dmero D y productos de degradacin del fibringeno (PDF). Tratamiento El tratamiento con plasmafresis ha disminuido la mortalidad del proceso (desde el 90 al 10-30%)25. Debe iniciarse preferentemente en las primeras 24 horas del diagnstico, con un volumen de recambio plasmtico de 1-1,5 volemias de plasma al da, hasta que se aprecie una recuperacin del recuento de plaquetas superior a 150 x 109/l durante 3 das y la disminucin de los datos clnicos de hemlisis, momento en el que empiezan a espaciarse. Como fluido de recambio se utiliza plasma fresco procedente de donantes sanos. El recambio plasmtico tiene una doble finalidad, el aporte de metaloproteasa y la eliminacin de los posibles anticuerpos inhibidores en el paciente. Junto a la plasmafresis, algunos autores recomiendan administrar corticoides en altas dosis (600-1.500 mg al da) para inhibir la produccin de anticuerpos frente al ADAMTS 13. Cuando se observa refractariedad a la plasmafresis (ausencia de respuesta tras tres semanas de tratamiento) puede ensayarse el incremento de nmero de sesiones diarias, la esplenectoma (que era el tratamiento de primera lnea antes de la introduccin de la plasmafresis) y en la actualidad el tratamiento con rituximab ha demostrado ser eficaz en un estudio prospectivo multicntrico que incluy 11 pacientes con PTT idioptica refractaria en pacientes con alto ttulo de inhibidor26. El uso de antiagregantes plaquetarios no ha demostrado una mayor tasa de respuestas, y por el contrario s que aumenta el riesgo de sangrado, ya de por s elevado por la trombopenia. El uso de inmunoglobulinas tampoco ha demostrado ser eficaz27. Se han descrito respuestas anecdticas a vincristina, azatioprima, ciclofosfamida o ciclosporina.

por polisacridos bacterianos liberados durante la infeccin precedente. Esta lesin altera la regulacin local de la hemostasia, produciendo sustancias que favorecen la agregacin plaquetaria, como son los multmeros de alto peso molecular del FVW, junto con una menor liberacin del endotelio lesionado de prostaciclina (PGI2) (antiagregante) y un aumento local del tromboxano A2 (potente agregante plaquetario liberado por las plaquetas activadas). Todo ello produce como consecuencia la formacin de microtrombos que obstruyen la luz de capilares y arteriolas renales23. Manifestaciones clnicas El sndrome cursa tpicamente en cuatro fases: prdromos, intervalo libre, fase aguda y fase crnica o secuelas. La manifestacin prodrmica es en un 90% gastrointestinal; puede ser respiratoria, aunque es raro, y casi siempre se da en nios mayores. Las vas de contagio son las propias del E. coli, aunque hay que sealar la relativa frecuencia de la ingestin de carne en mal estado. El intervalo libre oscila entre uno y quince das. En la fase aguda aparece bruscamente anemia hemoltica, trombopenia, dolor abdominal intenso, vmitos y orinas oscuras (hemoglobinuria) que rpidamente evolucionan hacia la anuria con fracaso renal agudo. La duracin es variable, de das a meses. La anemia cursa en brotes. La intensidad de la anemia no se correlaciona con la gravedad y pronstico de la enfermedad. La ditesis hemorrgica suele ser rara y se produce por tombocitopenia. La trombopenia suele durar unos siete das, indicando la normalizacin de la cifra de plaquetas el inicio de la recuperacin. Las formas con diuresis conservada se dan en nios mayores, con prdromo respiratorio. En adultos, el SHU puede aparecer tras una infeccin enterohemorrgica por E. coli, o asociada a carcinomas diseminados, ingesta de citostticos, anticonceptivos orales, enfermedades autoinmunes, sida o embarazo. Tambin se ha descrito SHU adquirido en el 10% de los pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyticos o renal. Tambin puede ser una complicacin grave de la ingesta de cocana. Diagnstico de laboratorio Se basa en la demostracin de hemlisis intravascular, trombopenia y signos de afectacin renal. En el frotis de sangre perifrica encontraremos un nmero variable de esquistocitos. Los estudios de coagulacin generalmente son normales. Puede existir una disminucin de las fracciones del complemento C3 y/o C4. Tratamiento El SHU es una entidad grave, por lo que precisa un tratamiento urgente y a ser posible en una Unidad de Cuidados Intensivos, con hidratacin, control del equilibrio cido base y de la tensin arterial. La transfusin de concentrado de hemates se realizar en funcin de la clnica del paciente. La transfusin de plaquetas debe ser evitada, ya que podra agravar el cuadro. La dilisis se debe establecer de forma precoz, siendo de eleccin en estos pacientes la dilisis peritoneal. El aporte de plasma fresco o la realizacin de plasmafresis no estn justificados. Existen dos estudios prospectivos en los que no se demostr una mejora en los pacientes peditricos,

Sndrome hemoltico urmico

Es una enfermedad grave, propia de la edad infantil. Se trata de la causa ms frecuente en pediatra de insuficiencia renal aguda en el medio extrahospitalario. Se caracteriza por la trada de anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Afecta con ms frecuencia a nios menores de 5 aos y a sujetos de raza blanca. No existe diferencia de presentacin segn el sexo. En ms del 75% de los casos aparece despus de una infeccin, casi siempre por Escherichia coli, serotipo O157:H7. En Espaa, la presentacin es espordica, con una incidencia aproximada de 2 casos por milln y medio de habitantes. Fisiopatologa La anemia hemoltica microangioptica, localizada preferentemente en el rin, parece deberse a la lesin de las clulas del endotelio capilar glomerular y vasos por enterotoxinas y
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mientras que en adultos, aunque tampoco existe evidencia probada, algunos expertos lo recomiendan debido a la posible confusin con la PTT. La mortalidad oscila entre el 2 y el 5%. Un 5% de los pacientes desarrollan insuficiencia renal crnica terminal y el 30-50% de los pacientes tienen hipertensin, proteinuria o insuficiencia renal crnica leve-moderada.

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